糖尿病血脂异常

糖尿病血脂异常第1页/共80页内容

流行病学资料糖尿病与动脉粥样硬化性疾病糖尿病血脂代谢异常糖尿病人血脂代谢异常的处理糖尿病血脂异常ADA指南要点(2004年)第2页/共80页流行病学资料（一）糖尿病（DM）是最常见的代谢性疾病,其中90%以上为T2DM

据WHO数据，1998年全球糖尿病患病人数为1.35亿，2000年为1.6亿。到2004年这一数字将达到2.4亿，并以每年10%的速度增长。

中国是糖尿病大国，患病总人数达0.4亿。并且每年以超过10%的速率增长，即每年新增150万糖尿病人群。ChinaPharmaceuticalCommerceAssociation,March2002第3页/共80页环境因素的作用日显重要不良的生活方式对发展中国家影响巨大；

可口可乐化：高热量，低消耗，能量堆积

瑙鲁：成年人50%发病率节约基因学说：为何较工业化国家更高？第4页/共80页

(%)

年龄

人数

糖尿病 IGTNationalDiabetesCoop 30-70 104 173 1.60 –StudyGroup(1981)大庆 30-64 90 187 0.86 0.62(1989)Xiangetal 30-64 38 216 2.45 3.64(1994)首钢 30-64 29 859 3.63 4.19(301医院,1994)

2002 40-29558 5.895.90中国糖尿病患病率第5页/共80页301医院各年代糖尿病住院人次年全年总住院人次糖尿病人次平均人次/年1955-1961-1971-1981-19915065712771811230915021616819208032419278273832193827舒子正，陆菊明实用糖尿病杂志1994，2（3）：38第6页/共80页不同年龄老年人糖尿病患病率（2000年）年龄(岁)n

IGT（n）%DM(n)(%)

60-6970-79≥80

总

xP5231099436205867(12.8)184(16.8)55(12.7)306(14.8)6.550.0492(17.6)332(30.2)165(37.8)589(28.7)50.660.0001301医院第7页/共80页流行病学资料（二）大血管疾病并发症是糖尿病人的主要死因

糖尿病对健康的危害主要是心血管疾病糖尿病是冠心病的独立致病因素FaganTC,SowersJ.ArcInternMed1999：159:1033-1034.第8页/共80页内容

流行病学资料糖尿病与动脉粥样硬化性疾病糖尿病血脂代谢异常糖尿病人血脂代谢异常的处理糖尿病血脂异常ADA指南要点(2004年)第9页/共80页

发病率非-DMDM数据出处

NonQdeathMI11.57Circulation2000;102:1014CHD12-4J

ClincEpidemiol1992;54:869

1stMIordeath(7-yrfollow-up)3.5%20%

NEJM.1998;339229-234RecurrentMI(ordeath)18.8%45%JAMA2002;287;2570-2581

糖尿病与动脉粥样硬化性疾病密切相关第10页/共80页FraminghamStudy:DMandCHDMortality:20-YearFollow-UpKannelWB,McGeeDLJAMA1979;241:2035-2036.WomenMen17.48.53.617.0AnnualCHDdeathper

1000personsDiabetesNodiabetes8.53.617.017.4181614121086420第11页/共80页2型糖尿病患者与冠心病：

7年期间致死性/

非致死性心梗发生率(EastWestStudy)*这些患者并无心梗病史051015202530354045507年期间发生心梗

事件数无心梗病史*心梗无心梗病史心梗

非糖尿病患者 糖尿病患者

n=1373

n=1059

P<0.001

P<0.0014%19%20%45%HaffnerSM,etal.NEnglJMed.1998;339:229–234.第12页/共80页2型糖尿病患者心血管疾病死亡率

(伴有或不伴有心梗病史)HaffnerSMetal.NEJM1998;339:229-234

无糖尿病，无心梗(n=1304)

2型糖尿病,无心梗(n=890)

无糖尿病,有心梗(n=69)2型糖尿病,有心梗(n=169)年存活率(%)第13页/共80页心血管病(CVD)死亡率

StamlerJetal.DiabetesCare1993;16:434-444血清总胆固醇非糖尿病糖尿病死亡数/10,000人年第14页/共80页按照WHO糖尿病诊断标准老年人群

因所有原因死亡的累积生存率

301医院第15页/共80页按照WHO糖尿病诊断标准老年人群

心血管疾病死亡的累积生存率

301医院第16页/共80页目前证据提示减少糖尿病心血管疾病的发病率和死亡率不能仅靠降糖治疗，而要综合地进行抗动脉粥样硬化治疗第17页/共80页良好中等差血糖（mmol/L）空腹非空腹HbA1c(%)血压（mmHg）BMI(kg/m2)男女4.4-6.14.4-8.0<6.5<130/80<25<24<7<106.5-7.5<140/90<27<26>7.0>10>7.5>140/90≥27≥26

2型糖尿病的控制标准(2002)第18页/共80页良好中等差CH(mmol/L)TG(mmol/L)HDL-CH(mmol/L)LDL-CH(mmol/L)<4.5<1.5>1.1<2.5

≥4.5<2.21.1-0.92.5-4.4

≥6.0≥2.2<0.9>4.5

2型糖尿病的控制标准(2002)

1.血浆葡萄糖

2．根据各国各地区人群的正常范围来定

3．老年糖尿病病人应控制在：空腹血糖＜7.8mmol／L，餐后2小时血糖＜11.1mmol/L4．妊娠糖尿病餐后2小时血糖应控制在6.7mmol／L以下第19页/共80页糖尿病合并血脂代谢异常是冠状动脉疾病的主要危险因素OrderofPrioritiesforCHDRiskReduction1、LDLcholesterol2、SystolicBP3、Smoking4、HDLcholesterol5、HbA1CTurnerRCetal.BMJ1998;316:823-828第20页/共80页胰岛素抵抗肝脏葡萄糖胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖

IGT

ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000Overdiabetes微血管并发症大血管并发症

2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变糖尿病发生NGT第21页/共80页

ImpactofMajorCHDRiskFactorsinDMSystolicBP10mmHgincrease15%HbA1C1%increase11%LDL-C1mmol/lincrease57%HDL-C0.1mmol/ldecrease15%TurnerRC,etal.BMJ1998;316:823-828第22页/共80页内容

流行病学资料糖尿病与动脉粥样硬化性疾病糖尿病血脂代谢异常糖尿病人血脂代谢异常的处理糖尿病血脂异常ADA指南要点(2004年)第23页/共80页糖尿病患者合并血脂异常比非糖尿病人明显Prevalenceof

DyslipidemiaT2DM(n=359)Non-diabeticSubjects(n=1064)P-valueTG>2.3mmol/l(>200mg/dl)29.2%13.1%<0.001HDL<0.9mmol/l(<35mg/dl)24.8%11.7%<0.001LDL>3.4mmol/l(>130mg/dl)72.8%84.4%<0.001MykkänenLetal.Atherosclerosis1991;88:153-161第24页/共80页

IGT人群

Stop-NIDDM研究中IGT人群合并高血压：43.8%(未知者占50%左右）合并脂代谢异常：71.3%(未知者占85%左右)

合并高胰岛素血症：70%J.LChiasson1998DiabetesCare第25页/共80页

IGT与正常人UAE比较

IGT

正常人PN772787年龄(岁)46.8±8.042.6±8.1BMI(Kg/M2)26.3±3.0824.1±3.96<0.01Ch(mmol/L)5.54±1.015.03±0.93<0.01Tg(mmol/L)1.96±1.281.42±1.00<0.01HDL-ch(mmol/L)

1.28±0.311.33±0.34<0.01微量白蛋白尿(n)(%)

81(10.5)34(4.32)<0.01

陆菊明,等.中国糖尿病杂志1995第26页/共80页2型糖尿病血脂异常的特点

TG30～40％，其中10％>4.5mmol/L(400mg/dl)HDLVLDL(TC)/磷脂比率显著增高

LDL－或，但微密小颗粒LDL第27页/共80页2型糖尿病的脂质异常血症包括：甘油三酯水平增高；餐后高脂血症和过多的残粒堆积；低密度脂蛋白胆固醇水平增高；高密度脂蛋白胆固醇水平降低；以上这些异常都有致动脉粥样硬化的作用，并共同构成一组相关的危险因素。TaskinenM-R.Drugs1999;58(Suppl1):47-51第28页/共80页Lasko等对313例2型糖尿病患者进行7年随访研究，结果发现：胆固醇（HDL-C）、低水平HDL2-C、高水平的极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）、甘油三酯（TG）是2型糖尿病患者发生冠心病的独立危险因素。

LaksoM,etal.Circulation1993;88:14421-1430.

糖尿病血脂异常致动脉粥样硬化性疾病发生的危险增加第29页/共80页

2型糖尿病中的LDL致

动脉粥样硬化性总体LDL胆固醇浓度与非糖尿病患者对照组可能相似,但是LDL在性质方面常常有变化,即小而致密的组分增多:LDL载脂蛋白B糖基化，使肝细胞不能识别LDL，LDL只能在巨噬细胞内降解，胆固醇沉积，形成泡沫细胞；LDL趋向于体积更小，分布更密集(LDLIII，B型)；LDL的易被氧化，导致氧化LDL水平增高，这可引起血管内皮和平滑肌细胞的损伤；第30页/共80页高水平小而密LDL颗粒

增加心肌梗死的危险性LDL颗粒大小 心梗的危险性*小而致密的LDL 3.18大而较轻的LDL 1.00KraussRMetal.Circulation.1994;90(4,part2):1-460.*根据总胆固醇/HDL-C比率；apoB；BMI；糖尿病；高血压；心绞痛；

运动调整

N=624。第31页/共80页来适可ALERT研究结果表明：June14,2003issueofThe

Lancet.冠心病风险P值总胆固醇水平增加1mmol/L增加31%0.0011LDL-C水平增加1mmol/L增加41%0.0002甘油三酯水平增加1个单位增加11%0.0041HDL-C水平增加1mmol/L降低45%0.0169第32页/共80页内容

流行病学资料糖尿病与动脉粥样硬化性疾病糖尿病血脂代谢异常糖尿病人血脂代谢异常的处理糖尿病血脂异常ADA指南要点(2004年)第33页/共80页治疗的必要性第34页/共80页血糖控制对糖尿病大血管

并发症的作用药物

DM例数结果UGDP 1027不确定DCCT(T1DM) 1569可能有益UKPDS (T2DM)3867不确定第35页/共80页胆固醇与冠心病*胆固醇(mmol/L)冠心病发病率/1000*男性冠心病10年发病率(年龄校正)，美国汇总数据库第36页/共80页中国人胆固醇与冠心病的关系

8-13年冠心病死亡的危险度（年龄和性别校正）

上海1972~1986

总胆固醇(mmol/L)N=9021;冠心病死亡=43;Chi2fortrend=8.35,p<0.01ChenZetalBMJ1991;303:276-82第37页/共80页纠正血脂异常DM尤其伴肾病者血脂异常多见,一组荟萃分析（13项研究，253例DM）显示他汀类能降低尿蛋白、保护GFR，其机制不能完全用胆固醇改变来解释。KidneyInt2001;59:260第38页/共80页研究显示：糖尿病的常规治疗对HDL-C和TG水平有较好的改善，但是，限制脂类摄入和减轻体重对LDL-C浓度无直接作用。所以，糖尿病治疗早期就应采用药物降低LDL-C水平至目标值，以减少心血管并发症DiabetesCare25:9-15,2002第39页/共80页4S包括202例DMCARE包括586DM（总体14%）LIPS

包括210例DM,降低其心血管主要事件危险性达47%一系列试验证明：应用他汀类药物能够降低糖尿病血脂异患者心血管事件的危险性第40页/共80页MACE,主要不良心血管事件.SerruysPW,etal.JAMA.2002;287(24):3215-22.无MACE的受试者（%）07080901000.00.51.52.53.5随机化后年数安慰剂氟伐他汀2.03.04.01.0P=0.0127来适可降低主要不良心血管事件危险性22%第41页/共80页10095908580757065600 1 2 3 4 非糖尿病，安慰剂(n=741)非糖尿病，氟伐他汀(n=715)糖尿病，安慰剂(n=82)糖尿病，氟伐他汀(n=120)糖尿病病人服用氟伐他汀后其无事件发生率优于服用安慰剂的非糖尿病病人时间（年）病人无事件发生率（%）SerruysPW.

第四届国际心血管研讨会.2003LIPS：生存时间第42页/共80页来适可降低累积心源性死亡或确诊非致死性心肌梗死发生率(ITT)MI,心肌梗死;ITT,意向性分析在基线水平按国家及冠心病分层分析。随机化后（年）1.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.0151050安慰剂氟伐他汀0.50.0P=0.00535%发生事件患者比例(%)HoldaasH,etal.Lancet.2003;361(9374):2024-31第43页/共80页

美国胆固醇教育计划ATP-III

开始治疗与治疗目标LDL-C水平≥190

(160–189:药物可考虑)≥160＜1600–1种危险因素10年危险性10–20%:≥130

10年危险性<10%:≥160

≥130＜1302种以上危险因素

(10年危险性≤20%)≥130

(100–129:药物可考虑)≥100＜100冠心病或其危险性相当疾病

(10-yearrisk＞20%)开始药物治疗LDL-C水平

(mg/dL)开始治疗性生活式改变LDL-C水平(mg/dL)

LDL目标值

(mg/dL)

危险性分层

冠心病危险性相当疾病：动脉粥样硬化疾病，糖尿病，多危险因素10年危险性>20%第44页/共80页他汀类药物在糖尿病血脂异常治疗中的重要性第45页/共80页他汀类药物治疗益处的作用机制1、改善内皮功能他汀类药物通过降低胆固醇，增加NO显著改善内皮功能，此外还可通过一种直接的、非LDL介导的效应来改善内皮功能2、影响动脉粥样硬化斑块细胞成份3、影响血栓形成和炎症的发生DavidJ,etal.Circulation.2000;101:207.第46页/共80页来适可治疗糖尿病血脂异常安全有效第47页/共80页88.7他汀类药物安全性比较（FDA不良事件报告数据）（1997.10－2000.12）8.07.55.82.716.446.3肌痛0.61.31.00.23.911.5肌炎0.51.61.20.64.26.5肌病1.23.61.40.61.2横纹肌溶解阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀洛伐他汀西立伐他汀他汀类

Aderseeventsreportedper1millionUSprescriptionsforeachstatin(FDAAERsdatabase;PublicCitizen).第48页/共80页地高辛

– – + +烟酸

– – – –红霉素

– – + +环孢素

– – + +贝特类

– + + +他汀类药物

相互作用谱的对比+,文献中报道的相互作用：–,文献中没有报道相互作用。氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀CorsiniAetal.PharmacolTher.1999;84:413-428.第49页/共80页CYP1A2

CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP2E1CYP3A4对乙酰氨基酚氟伐他汀安定阿米替林氯胺阿托伐他汀咖啡因二氯芬酸布洛芬可待因乙醇西立伐他汀氯氮平N-去甲安定苯巴比妥丙咪嗪氟烷红霉素非那西丁华法令奥美拉唑美托洛尔非洛地平苯妥英去甲替林利多卡因奋乃静洛伐他汀鹰爪豆碱辛伐他汀普奈洛尔奎尼丁硫利达嗪维拉帕米华法令环孢素硝苯吡啶Emst,M.E&Kelly,M.W(1998).Pharmacotherapy18,463-48Hoffman,H.S.(1992).Conn.Med56,107;ModifiedfromBrouweretal.(1994)来适可由于独特的代谢途径，药物相互作用是所有他汀类药物中最少的第50页/共80页

来适可改善糖尿病患者所有脂蛋白比例来适可20mg来适可40mg-19.9-24.3KnoppRH,etal.AmJMed,1994;96(Suppl6A):69S-14.2-16.8+3.5-8.4+4.5-15.3血脂变化百分率%总胆固醇LDL-CHDL-C甘油三酯第51页/共80页内容

流行病学资料糖尿病与动脉粥样硬化性疾病糖尿病血脂代谢异常糖尿病人血脂代谢异常的处理糖尿病血脂异常ADA指南要点(2004年)第52页/共80页

糖尿病血脂异常的处理

(DyslipdemiaManagementinAdultswithDiabetes)

-----------ADA指南要点(2004年)DiabetesCare,2004,27(Suppl1):S68第53页/共80页1.T2DM患者CVD的发生率增加2-4倍2.T2DM血脂异常的患病率

最常见的是TG升高和HDL-ch降低平均LDL-ch水平与非DM者无明显差别第54页/共80页DM病人LDL-ch的组成异常:小的和致密的LDL-ch颗粒增高这些脂类易起氧化作用,增加心血管事件而在临床上尚无足够的资料推荐测定这些LDL-ch颗粒除血糖外,其他因素也引起血脂异常如:家族性血脂异常、肾病、甲减、酗酒、雌激素第55页/共80页3.脂蛋白与CVD的危险因素

队列前瞻性研究显示血脂异常者伴有CVD事件增加许多研究证明LDL、HDL和TG是CVD的独立预测因子（independentpredictors）第56页/共80页4.降低血脂的临床试验HPS是迄今为止最大的临床试验

DM:5963,年龄>40岁,

TC>135mg/dL结果:主要CVD事件发生率降低22%降低LDL的效果相类似其它他汀类试验的结果在降低CVD事件方面类似第57页/共80页有二项贝特类药物的临床试验VA-HIT(Veterans

AffairsHigh-DensityLipoproteinCholesteralInterventionTrial)（吉非罗齐）:

既往有CVD、HDL降低（<40mg/dL))和中度TG升高者心血管事件降低24%第58页/共80页5.饮食与体力活动(1)缺乏不同饮食干预试验对CVD事件发生的影响观察性研究(Observational

study)提示:

健康饮食和增加体力活动使CVD事件减少ADA建议:饮食治疗和体力活动降体重和增加体力活动：TG降低HDL升高中度降低LDL第59页/共80页5.饮食与体力活动(2)ADA建议:增加碳水化合物或单不饱和脂肪酸,降低饱和脂肪酸有些研究认为高单不饱和脂肪酸对改善代谢的效果优于高碳水化合物饮食AHA建议有CVD者作饮食治疗:

最多能降低LDL15-25mg/dL

如无效3-6个月后加药物治疗第60页/共80页6.降血糖对血脂的影响降低血糖通常能中度降低TG,

但对HDL的作用有限胰岛素增敏剂可增加HDL和LDL,

其长期效应尚不清楚第61页/共80页7.降血脂治疗的目标尚无临床试验确定血脂的治疗目标,包括LDL对复合性血脂异常多药治疗比单药治疗是否更有效未定论由于DM患者的血糖常有变化,且会影响血脂,因此建议:低危血脂水平者(LDL<100mg/dL,TG<150mg/dL,HDL>50mg/dL者),每2年复查一次第62页/共80页防止CVD事件的血脂目标LDL:<100mg/dL(2.6mmol/L)

<2.5HDL:>40mg/dL(1.02mmol/L)>1.1（女性>50mg/dL）TG:<150mg/dL(1.7mmol/L)<1.5亚太地区第63页/共80页8.治疗方法一般先作生活方式干预但临床上有CVD者和LDL>100mg/dL者同时启动药物治疗如无CVD,但有下述情况加药物

LDL≥130mg/dL(3.35mmoI/L)

目标定在LDL<100mg/dL第64页/共80页TG升高可能是DM人CVD的危险因素(1)生活方式治疗方法:

降低体重增加体力活动限制饱和脂肪酸摄入增加单不饱和脂肪酸减少饮酒有严重TG升高(>1000mg/dL,11.3mmol/L)

要严格控制脂肪摄入(<10%热卡量)

加药物治疗:降低胰腺炎的可能第65页/共80页TG升高可能是DM人CVD的危险因素(2)降低血糖对降TG非常有效胰岛素(单用或与胰岛素增敏剂联用)对降TG特别有效达到血糖控制目标后,可考虑加用贝特类和或烟酸TG在200-400mg/dL可加药TG>400mg/dL,尽快加药(防胰腺炎)第66页/共80页HDL：是CVD预测因子大多要用药来升高HDL药物：

1.小剂量烟酸类（<2.0g/日)，一般不引起糖代谢恶化。如血糖升高，加降糖药物即可

2.贝特类第67页/共80页他汀类，主要降LDL大剂量他汀类也能降TG，并可避免联合用药注意点：他汀类可使LDL降到≤50mg/dL，是不安全的数值,大剂量他汀类限用于LDL和TG均升高者第68页/共80页9.T1DM与血脂如血糖控制良好，血脂一般正常肥胖者，血脂异常同T2DM与CVD关系不清楚，目前无临床试验资料LDL应控制在<100mg/dL降血糖对减少CVD是更重要的因素第69页/共80页ADA在糖尿病医疗指南中所采用的

证据分级系统(2002开始)A