糖尿病及其药物治疗

糖尿病及其药物治疗第1页/共52页糖尿病是由多种病因引起以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，由于胰岛素分泌或作用的缺陷，或两者同时存在，引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱。久病可引起多系统损害，病情严重或应激时可发生急性代谢紊乱。糖尿病已成为发达国家继心血管疾病和肿瘤之后第三大非传染病，是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。第2页/共52页糖尿病基本症状三多一少：多食

多尿多饮消瘦第3页/共52页糖尿病病因学分类1型糖尿病2型糖尿病妊娠期糖尿病其他特殊类型的糖尿病在糖尿病患者中，2型糖尿病所占的比例约为95%。第4页/共52页1型糖尿病

1型糖尿病，又称胰岛素依赖型糖尿病，是一种自体免疫疾病自体免疫疾病，是由于身体的免疫系统对自身作出攻击而成的。糖尿病患者的免疫系统对自身分泌胰岛素的胰脏贝它细胞(pancreaticbetacells)作出攻击并杀死他们。1型糖尿病多发生于青少年，因胰岛素分泌缺乏，依赖外源性胰岛素补充以维持生命。第5页/共52页2型糖尿病2型糖尿病，又称非胰岛素依赖型糖尿病，2型糖尿病发病原因是胰岛素抵抗（主要表现为高胰岛素血症，葡萄糖利用率降低）和胰岛素分泌不足的合并存在。胰岛素是人体胰腺B细胞分泌的身体内唯一的降血糖激素。胰岛素抵抗是指体内周围组织对胰岛素的敏感性降低，外周组织如肌肉、脂肪对胰岛素促进葡萄糖的吸收、转化、利用发生了抵抗。第6页/共52页

1型糖尿病

2型糖尿病

遗传易感HLA有关联

强

环境

病毒感染

危险因素自身免疫ICA、IAA、GAD65

未发现

机制

胰岛素绝对不足

胰岛素抵抗、分泌缺陷胰腺病理

残存10%B细胞

残存30%B细胞以上

胰岛素

低

释放延迟；高；低

年龄

青少年

成年人

症状

三多一少明显

不明显

体型

少肥胖

肥胖/脂分布异常

酮症

易发生

不易发生

治疗

胰岛素

口服药；胰岛素第7页/共52页妊娠期糖尿病妊娠糖尿病是指妇女在怀孕期间患上的糖尿病。临床数据显示大约有2~3%的女性在怀孕期间会发生糖尿病，患者在妊娠之后糖尿病自动消失。妊娠糖尿病更容易发生在肥胖和高龄产妇。有将近30%的妊娠糖尿病妇女以后可能发展为2型糖尿病。第8页/共52页糖尿病并发症急性并发症糖尿病酮症酸中毒高渗性非酮症糖尿病昏迷感染慢性并发症大血管病变微血管病变神经病变眼的其他病变糖尿病足

第9页/共52页糖尿病慢性并发症脑血管病白内障、眼底改变口腔念珠菌病结核冠心病皮肤黄色瘤肝脏脂肪沉积体位性高/低血压慢性肾脏疾病腹泻阳痿、阴道炎等胰岛素性脂肪萎缩或肥大夏科关节脂肪渐进性坏死神经性溃疡腱反射消失骨病第10页/共52页大血管病变主动脉冠状动脉脑动脉肾动脉肢体外周动脉第11页/共52页微血管病变微血管是指微小动脉和微小静脉之间管脉直径在100um以下的毛细血管及微血管网典型改变：微循环障碍、微血管瘤形成、微血管基底膜增厚。主要累及：视网膜、肾、神经、心肌组织第12页/共52页神经病变机制主要由微血管病变及山梨醇旁路代谢增强以致山梨醇增多所致。病变部位中枢神经周围神经感觉异常运动神经受累自主神经第13页/共52页1期：血流动力学改变2期：结构改变3期：早期肾病（微量白蛋白尿）尿白蛋白排泄率(UAER)20-199ug/min4期：临床肾病UAER＞200ug/min；尿白蛋白＞300mg/24h；尿蛋白＞0.5g/24h;可有肾功能减退5期：尿毒症微血管病变——糖尿病肾病第14页/共52页眼部病变—糖尿病性视网膜病变背景性视网膜病变1期：微血管瘤出血2期：微血管瘤出血并硬性渗出3期：出现棉絮状软性渗出增殖性视网膜病变4期：新生血管形成，玻璃体出血5期：机化物增生6期：继发性视网膜脱离、失明第15页/共52页正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱.反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌3002001000020406080时间(分钟)血浆胰岛素第一时相第二时相葡萄糖=7.9mmolpmmol/L第16页/共52页时间0600100014001800220002000600800600400200胰岛素分泌

(pmol/min)正常2型糖尿病胰岛素分泌模式PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:7770第17页/共52页各种状态下胰岛素的分泌情况正常T1DMT2DM胰岛素分泌量时间第18页/共52页

糖尿病诊断标准：

1.糖化血红蛋白A1c≥6.5%。

2.空腹血糖FPG≥7.0mmol/l。空腹定义为至少8h内无热量摄入。

3.口服糖耐量试验时2h血糖≥11.1mmol/l

4.在伴有典型的高血糖或高血糖危象症状的患者，随机血糖≥11.1mmol/l。

在无明确高血糖时，应通过重复检测来证实标准1~3。

第19页/共52页糖尿病的治疗药物治疗1、口服降糖药2、胰岛素第20页/共52页降糖药分类：1、促胰岛素分泌药

①磺酰脲类：格列喹酮、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪

②餐后血糖调节剂：瑞格列奈、那格列奈2、非促胰岛素分泌药

①双胍类：二甲双胍

②葡萄糖酶抑制剂：阿卡波糖、伏格列波糖

③胰岛素增敏剂：罗格列酮、吡格列酮第21页/共52页磺酰脲类磺酰脲类药物作用于胰岛β细胞膜上磺酰脲受体而促进胰岛素释放。

第一代甲苯磺丁脲，氯磺丙脲，醋磺己脲，妥拉磺酰脲。其作用弱，维持时间短。

第二代格列本脲(优降糖)，格列吡嗪(美吡达)，格列齐特(达美康）。其作用较第一代强，降糖作用维持时间达24h。但这种长时间的降糖作用极有可能导致低血糖。第22页/共52页第三代格列美脲克服了前两代的缺点，其作用强，起效快，发生低血糖的可能性减小。格列美脲（1995年在瑞典首先上市）的降糖作用比甲苯磺丁脲强400倍，较格列本脲强2倍，且无抗利尿作用，每日服用1次即可控制24小时血糖，与此同时可降低空腹胰岛素水平，且低血糖的发生率很低。格列美脲还有胰外作用，通过脂肪和骨骼肌细胞的葡萄糖运载体4的转位作用，提高外周组织对胰岛的敏感性。

第23页/共52页药理作用降低正常人血糖和糖尿病患者的血糖胰腺至少保留30％正常功能严重的糖尿病患者和完全切除胰腺的糖尿病人，或胰岛素分泌能力严重衰竭的糖尿病人无效第24页/共52页临床应用⑴经饮食和运动治疗，血糖控制仍不好的患者。

⑵有一定胰岛素分泌的2型糖尿病患者。因为对于已经没有胰岛素分泌能力的1型糖尿病患者来说，磺脲类药几乎没什么作用。

⑶体重正常或者偏轻的患者。第25页/共52页不良反应⑴低血糖症。这是磺脲类降糖药最重要，也是最危险的一种副作用。任何一种磺脲类降糖药都有可能引起低血糖症，作用越强引起低血糖的可能性就越大。从降糖的角度来说作用强者是好药，但从引起低血糖的角度来看，它又不那么好了。

⑵体重增加。磺脲类降糖药使用后，胰岛素分泌量增加，糖分就能得到比较充分的利用，在血糖下降的同时，如不注意饮食调节和适当的运动，可能使患者的体重增加。

⑶其他问题。如消化道反应、皮肤过敏反应、血细胞减少、头晕、视力模糊、身体平衡功能发生障碍等神经系统反应，但均不常见。

第26页/共52页药物相互作用磺酰脲类药物有较高的血浆蛋白结合率，因此与保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素等会发生血浆蛋白竞争结合，使游离药物浓度上升而引起低血糖反应。此外，糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药和氯丙嗪可降低磺酰脲类药物的降血糖作用。第27页/共52页注意事项适用于II型糖尿病，不胖的患者一般，用磺脲类的药只用其中的一种，不可能用两种同样的磺脲类的药用在一个人身上，而且开始用药都是用小量的开始，因为磺脲类的药能够刺激胰岛分泌胰岛素，胰岛素分泌多了以后，假如血糖本身不太高，它可以引起低血糖，所以开始小量，然后监测血糖，控制要是不理想，慢慢加量，所以这是磺脲类的用药是这样一个用药原则，磺脲类用药一般是在饭前半小时用药，适合于不胖的人用。第28页/共52页不适合于以下情况：

1．1型糖尿病。

2．妊娠及哺乳期。

3．严重肝、肾功能不全。轻度肾功能不全只能使用糖适平、诺和龙，不能使用其他磺脲类降糖药。

4．糖尿病病人发生严重感染、急性心肌梗死、严重创伤及手术期间。

第29页/共52页5．糖尿病发生急性代谢紊乱，如酮症酸中毒或高渗性昏迷期间。

6．已出现严重的糖尿病性视网膜病变、神经病变及肾脏病变，或糖尿病性视网膜病变、神经病变及肾脏病变进展迅速时应采用胰岛素治疗，严格控制血糖。

肥胖的2型糖尿病病人服用磺脲类降糖药物，可能使体重进一步增加，一般首选双胍类降糖药或糖苷酶抑制剂。第30页/共52页格列奈类药物的种类及应用目前的格列奈类瑞格列奈（诺和龙）那格列奈（唐力）KAD-1229:那格列奈类似物，临床试验阶段格列奈类的应用单用适用于轻中度患者重度患者采用联合用药方式，与二甲双胍及噻唑烷二酮类药物优势互补第31页/共52页

瑞格列奈促进细胞分泌胰岛素的作用机理基本同磺脲类。与二甲双胍联合应用可取得良好降糖效果，明显优于二药单用。单独应用时，低血糖发生较少，且多轻微，与二甲双胍合用时则需注意避免较重低血糖。此药特点为能快速使胰岛素释放，恢复胰岛素早相分泌,有利于控制餐后高血糖，便于病人就餐时服用。

第32页/共52页双胍类适用于II型、肥胖的患者

双胍类药主要不刺激胰岛素分泌，它的作用主要是让身体里面的胰岛素在细胞水平的利用上能够提高，所以双胍类药不会引起低血糖。双胍类的用药由于它对胃肠道有点刺激，所以刚开始用药的时候，一般主张一顿饭吃第一口，把药送进去，这样做减少对胃的刺激，或者吃饭了以后立马把药吃进去。第33页/共52页

4种情况可放心用

⑴经饮食控制和体育锻炼，血糖仍未降到满意水平者。

⑵肥胖的高血糖患者。因为这类患者服用这类药物不会使体重进一步增加，而且还有点减低体重的功效，有人甚至认为双胍类降糖药可用于糖耐量损害者及肥胖的治疗。

⑶可以与磺脲类降糖药、葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑二酮类和胰岛素合用，加强降糖力度。同时可以加用双胍类降糖药以减少胰岛素的用量。

⑷年龄不太大、肝肾功能问题不大，而且没有发生酮症危险的患者。第34页/共52页4大副作用

⑴乳酸性酸中毒。双胍类降糖药，尤其是降糖灵的最严重的副作用就是乳酸性酸中毒。当降糖灵的剂量大于每日150毫克时，就会使体内乳酸的生成量有所增加。老年人，或者年龄虽然不太大，但心血管、肺、肝、肾有问题的糖尿病患者，由于体内缺氧，乳酸的生成增多，而其代谢、清除发生障碍，容易发生乳酸性酸中毒，这类患者如服用较大量的降糖灵，发生乳酸性酸中毒的危险性就明显增大。

⑵消化道反应。表现为食欲下降、恶心、呕吐、口干、口苦、腹胀、腹泻等，降糖灵引起胃肠道症状的可能性比二甲双胍大，其程度也比二甲双胍严重。第35页/共52页⑶肝、肾损害。对于肝功能不正常，转氨酶升高的糖尿病患者，或是肾功能不好，尿蛋白持续阳性，甚至血中肌酐和尿素氮等堆积、升高的患者，双胍类降糖药有使肝、肾功能进一步变坏的危险，最好不用。

⑷加重酮症酸中毒。降糖灵能促进酮体的生成，所以有酮症酸中毒或酮症酸中毒倾向的糖尿病患者不宜用之。第36页/共52页

有以下情况者，应禁用双胍类降糖药：

（１）伴有肝肾功能损害、慢性胃肠病、消瘦及有黄疸病的人（２）孕期及产后的女性糖尿病患者（３）服用双胍类药物后，有严重恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道症状者（４）有严重并发症（如酮症酸中毒、高渗昏迷等）的糖尿病患者（５）嗜酒及长期服用西米替丁的患者。第37页/共52页α-葡萄糖苷酶抑制剂作用机制可逆性地抑制小肠粘膜的α-葡萄糖苷酶活性，降低消化复杂多糖和蔗糖速度，延缓葡萄糖吸收，可降低餐后血糖升高；第38页/共52页应用

可单用或与其他降血糖药合用治疗糖尿病（Ⅰ型单用无效）尤适用于肥胖型糖尿病患者尚有伏格列波糖（倍欣）不良反应体内几乎不吸收耐受性好、安全性高胃肠胀气，偶有腹痛、腹泻，低血糖发生率低第39页/共52页胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类：如罗格列酮，吡格列酮。药理作用

增加脂肪及肌肉组织对葡萄糖的摄取和氧化；增加糖原和脂质合成；减少肝糖原输出及糖原分解；增强对肝组织、脂肪组织和肌肉组织对胰岛素的敏感性；保护β细胞及改善胰岛素应答的作用，改善胰岛素抵抗状态；纠正糖、脂代谢紊乱降低糖化血红蛋白(HbAIc)水平第40页/共52页不刺激胰岛素分泌，但作用依赖于胰岛素，若胰岛素严重缺乏则不能奏效。最突出的特点是能改善β细胞功能和胰岛素抵抗。降低血糖但不引起低血糖。可使餐后胰岛素、C肽和胰岛素原下降。机制：直接与过氧化物酶—增殖体受体结合并激活而产生作用。PPARγ存在于肝脏、脂肪组织和骨骼肌中，该药能增加末梢组织对糖的摄取和处理作用，并抑制肝糖异生从而降低血糖。第41页/共52页1.罗格列酮（文迪雅）

作用特点是：提高机体组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素β细胞的功能。还可降低病人体内总胆固醇和甘油三酯的浓度，起到防治糖尿病并发症的作用。老年人和伴有肾功能不全的糖尿病患者也可选用此药。

第42页/共52页2.吡格列酮（曲格列酮）（艾汀）

是作用最强的胰岛素增敏剂。它可以使人体内的胰岛素得以充分的利用。它还能显著降低病人血浆中游离脂肪酸的浓度。而游离脂肪酸对胰岛β细胞具有脂毒性。故有保护胰岛β细胞的作用。临床研究证明，曲格列酮可以明显改善肥胖患者及糖耐量减低患者机体组织对胰岛素的敏感性，从而延缓或防止其向２型糖尿病转变。第43页/共52页适用于２型糖尿病患者，但下列病人禁用：

（１）伴有水肿的糖尿病患者；（２）伴有严重肝脏病变的糖尿病患者；（３）１型糖尿病患者；（４）伴有糖尿病酮症酸中毒的患者；（５）孕期及哺乳期的女性糖尿病患者；（６）１８岁以下的糖尿病患者第44页/共52页胰岛素

适应症1、适用于Ⅰ型糖尿病2、Ⅱ型糖尿病患者药物降糖效果不佳者3、糖尿病伴酮症酸中毒、大手术前后、妊娠期糖尿病、糖尿病伴严重肝病、继发性糖尿病等。4、合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标者、口服降糖药治疗继发失效者、难以分型的消瘦糖尿病患者，均可使用胰岛素治疗第45页/共52页分类a、超短(速效)效胰岛素：有优泌乐（赖脯胰岛素）和诺和锐（门冬胰岛素）等。控制餐后高血糖，起效快，达峰快，作用持续时间也短。b.短效：即最常用的一种普通胰岛素，有猪和人胰岛素两种。诺和灵R、优泌林R和甘舒霖R。c.中效(低鱼精蛋白锌胰岛素)：有诺和灵N，优泌林N和甘舒霖N。中效胰岛素每日注射一次或两次，应根据病情决定。皮下或