精准时代结直肠癌肝转移的综合治疗

精准时代结直肠癌肝转移的综合治疗第1页/共56页精准时代结直肠癌肝转移的综合治疗第2页/共56页

概要结直肠癌肝转移的外科治疗1精准治疗在CRLM转化治疗中的应用2不可切mCRC患者的精准治疗3 2016ASCO左右半结直肠癌最新数据4寡转移概念及综合治疗5第3页/共56页

概要结直肠癌肝转移的外科治疗1精准治疗在CRLM转化治疗中的应用2不可切mCRC患者的精准治疗3 2016ASCO左右半结直肠癌最新数据4寡转移概念及综合治疗5第4页/共56页流行病学癌症正在成为新世纪人类的第一杀手！WHO2007年数据：全球新发恶性肿瘤患者超过1200万人，其中发达国家约540万，发展中国家约670万。估计当年死于这一疾病的人数为760万预期到2050年全球每年新发生的癌症病例将达2700万，死亡1750万。在发展中国家癌症总数将增加73％，发达国家增加29％GlobalCancerFacts&Figures2007,ACS第5页/共56页

全国癌症发病率最高的是肺癌，其次为胃癌、结直肠癌、肝癌和食管癌。

排名前十病种的发病率占比76.39%。

全国癌症死亡率最高的也是肺癌，其次为肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌。

排名前十病种的死亡率占比84.27%.我国排名前十肿瘤病种的发病率与死亡率总体情况Datasource：《中国肿瘤登记年报》(2012)第6页/共56页治愈初始可切快速缩小肿瘤/疾病控制疾病恶化伴有症状组2疾病控制/低毒无症状组3患者目标组0、组1患者以手术切除根治为治疗目标最大程度缩小肿瘤潜在可切组1治疗强度三药/双药+靶向治疗双药+靶向治疗持续治疗/诱导+维持手术低毒双药/单药+靶向治疗组

02014ESMO指南：目标导向的治疗策略VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):1111-1119.FOLFOX围术期化疗组

1组

2组

3第7页/共56页2016

最新ESMO指南VanCutsemE,etal.AnnOncol2016;27:1386-1422.第8页/共56页A.从1990年到2006年，17年期间共2,470例结直肠癌转移患者（856例来自梅约诊所，1,614例来自安德森癌症中心）在这两家机构接受治疗；B.从1998年1月1日至2004年6月30日，共114,155例结直肠癌转移患者在英国国家卫生服务中心接受手术治疗，其中，3116例患者接受了≥1次肝切除术。Landmark分析比较了手术切除患者和未手术的生存率总生存率（%）A

B

手术完整切除是结直肠癌肝转移患者

获得潜在治愈的唯一机会1.KopetzS,etal.JClinOncol.2009;27(22):3677-83.2.MorrisEJ,etal.BrJSurg.2010;97(7):1110-8.总生存率时间（月）时间（年）P<0.001P<0.001第9页/共56页近几十年来随着手术切除病例的增多

结直肠癌肝转移患者的生存明显改善年年年手术切除患者比例（%）中位生存期（月）KopetzS,etal.JClinOncol.2009;27(22):3677-83.第10页/共56页只有少部分肝转移患者初始可切除75%-80%20%-25%1.LeonardGD,etal.JClinOncol.2005;23:2038-2048.2.EricVanCutsem,etal.EJC2006;42:2212-2221.初始不可切除初始可切除原因包括：转移灶太大侵犯多个结节全身一般状况差，不能耐受手术……第11页/共56页mCRC一线治疗选择中最重要的问题患者临床上是否适合接受标准治疗？

Fit/Unfit患者的治疗目标是什么？所有涉及临床适合患者的治疗决策，必须由MDT根据相应的分子分析制定第12页/共56页初始可切除mCRC：围手术期治疗策略可切除新辅助化疗手术/局部治疗辅助化疗手术/局部治疗辅助化疗关键是确定治疗顺序：新辅助化疗vs直接手术?围手术期治疗的方案选择:控制毒性第13页/共56页初始可切除mCRC:ESMO2016DArnold,etal.WCGIC2015预后信息差好极好FOLFOX围手术期化疗（或最好的全身治疗方案）FOLFOX围手术期化疗不做术期化疗（或潜在的辅助化疗）容易困难技术标准转化治疗用最好的全身治疗方案注：术前新辅助尚无标准指证术后辅助有共识不推荐靶向药物第14页/共56页可切除mCRC的预后信息参考因素多个转移灶最大径≥5cm原发灶切除距离转移瘤出现的时间（同时性转移为0）原发瘤淋巴结阳性肿瘤标记物（CEA）升高2012ESMO结直肠癌处理专家共识指南Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516第15页/共56页同时性结直肠癌肝转移的预后www.LiverMetS第16页/共56页结直肠癌同时性肝转移者预后不佳结直肠癌同时性肝转移应定义为“同时发现的肝转移”原发灶诊断或切除后12个月以内出现的肝转移称为早期异时性肝转移原发灶诊断或切除后12个月以上出现的肝转移成为晚期异时性肝转移同时性可切除结直肠癌肝转移的外科治疗-------同期还是分期？第17页/共56页同期切除考量因素近期安全性围手术期死亡率和术后并发症手术时间和术中出血量住院天数第18页/共56页安全性2007年Duke大学Reddy：610例同时性肝转移（135例同切vs.475例分切）选择性的病人中同期手术不增加手术死亡率和术后并发症Reddyetal.AnnSurgOncol,2007,14(12):3481-3491.第19页/共56页2007年意大利Capussotti：较大范围肝切除的同时性肝转移患者施行同步切除或分阶段切除的回顾性分析显示，两组患者的围手术期死亡率无显著差异，而同切并发症低于分切（32.6%vs56.3%，p=0.0369）CapussottiL,etal.AnnSurgOncol,2007,14(1):195-201.安全性第20页/共56页MSKCCSilberhumer等：直肠癌一期同步切除手术时间更短（5.9±1.6vs9.2±2.2h）术中失血量更少（630±530vs1,200±760ml）术后平均住院天数更短（10±5vs18±7d，p<0.01）不增加术后并发症发生率和围手术期死亡率安全性第21页/共56页第22页/共56页同期切除的优点费用低住院时间短不增加并发症和死亡率第23页/共56页切原发灶——化疗——切转移灶优点：减轻单次手术创伤，患者易耐受；及时发现原发灶切除后新出现的不可切除转移灶，避免不必要的肝切除术；辅助化疗提高总体疗效；弊端：两次手术打击，麻醉和手术并发症机会增加；延长住院时间；增加住院费用；患者心理负担重。分期切除第24页/共56页分期切除与同期切除的比较德国的Thelen等：40例接受了一期同步切除，另外179例患者采用了分期切除的手术，结果显示两组患者的术后1年、5年和10年生存率无明显差别ThelenA,etal.IntJColorectalDis,2007,22(10):1269-1276.第25页/共56页分期切除与同期切除的比较-并发症共13篇文献：

并发症上，10个研究结果两组无明显差异，3个有差异者均为分期切除并发症发生率更高。第26页/共56页分期切除与同期切除的比较-5年OS共10篇文献：5年OS无差异。NatRevClin

Oncol.2014,11(8):446-59.第27页/共56页第28页/共56页1.同期切除并不适用于所有患者2.同期切除需要严格筛选患者3.同期切除风险更高

1.建议术前化疗2.直肠患者，不建议同期切除3.结肠癌患者，复杂肝切除不建议同期切除第29页/共56页

概要结直肠癌肝转移的外科治疗1精准治疗在CRLM转化治疗中的应用2不可切mCRC患者的精准治疗3 2016ASCO左右半结直肠癌最新数据4寡转移概念及综合治疗5第30页/共56页2016

最新ESMO指南VanCutsemE,etal.AnnOncol2016;27:1386-1422.第31页/共56页转化治疗目标：提高R0切除率延长生存追求治愈临床风险评分化疗的效果肿瘤生物学基因状态年龄体力状态合并症预期社会经济因素生活质量如何筛选转化病人？患者特征PatientCharacteristics治疗

目标肿瘤特征TumorCharacteristics患者偏好PatientPreference第32页/共56页初始强力转化治疗方案的评估指标ORR肿瘤缓解的患者比例ETSDpR肿瘤缓解的时间肿瘤缓解的程度第33页/共56页与单独化疗相比，化疗联合西妥昔单抗显著提高

mCRC患者ORR有效率RCT研究P值：<0.0001<0.01<0.05

<0.0001

<0.01

化疗方案：FOLFIRIFOLFOX

FOLFOX/XELOX

FOLFIRIFOLFOX1.VanCutsemE,etal.JClinOncol.2011;29(15):2011-2019.

2.BokemeyerC,etal.AnnOncol.2011;22(7):1535-1546.3.MaughanTS,etal.Lancet.2011;377(9783):2103–2114.

4.VanCutsemE,et_al.WCGC2014.Abstractno.O-0020.oralpresentation.5.BokemeyerC,etal.WCGC2014.Abstractno.O-0021.oralpresentation.KRAS野生型1KRAS野生型2KRAS野生型3RAS野生型4RAS野生型5第34页/共56页头对头研究显示：化疗联合西妥昔单抗的ORR

显著高于化疗联合贝伐珠单抗*为独立影像学评估人群#贝伐珠单抗组还包括KRAS突变型患者1.StintzingS,etal._ESMO2014(Abstractno.LBA11).2.LenzHJ,etal.ESMO2014(Abstractno.501O)3.YangYH,etal.JCancerResClinOncol.2014;140(11):1927-1936.KRASwt*RASwt*KRASwtRASwtP值：0.0160.0030.02<0.01有效率0.037KRASwt#头对头研究：第35页/共56页西妥昔单抗联合化疗亦可显著提高(K)RAS野生型LLD患者ORR有效率KRAS野生型1KRAS野生型2KRAS野生型3KRAS野生型4RAS野生型5研究中所用化疗方案为：FOLFIRI或FOLFOXLLD：仅肝转移的mCRC1.YeLC,etal.JClinOncol.2013;31(16):1931-8.

2.ZhuF,etal.ChinJClinicians(ElectronicEdition).2013;7(19):8593-6.3.BokemeyerC,etal.AnnOncol.2011;22(7):1535-1546.4.KöhneCH,etal.ESMO2014(Abstractno.5692)5.VanCutsemE,etal.JClinOncol29:2011(suppl4;abstr472).P<0.01P=0.016P<0.05P<0.05HR=8.99目前尚无有关贝伐珠单抗（或帕尼单抗）+化疗vs单独化疗治疗LLD患者的RCT研究第36页/共56页与单独化疗相比，化疗联合西妥昔单抗

能使更多患者达到早期肿瘤缩小（ETS）RCT研究：P值：未统计未统计

<0.01

化疗方案：FOLFIRIFOLFOX

FOLFOX/FOLFIRIKRAS野生型mCRC1KRAS野生型mCRC1KRAS野生型LLD2ETS患者比例目前在贝伐珠单抗联合化疗对比单独化疗的RCT研究中尚无ETS数据。1.PiessevauxH,etal.JClinOncol.2013;31(30):3764-3775.2.YeLC,etal.JGastroenterolHepatol.2015;30(4):674-679.第37页/共56页与单独化疗相比，化疗联合西妥昔单抗

可使患者达到更深的肿瘤退缩程度（DpR）中位DpR（%）RCT研究：P<0.001化疗方案：FOLFOX

FOLFIRIKRAS野生型mCRCKRAS野生型mCRCP<0.0001MansmannUR,etal.ASCOGI2013(AbstractNo.427)目前在贝伐珠单抗联合化疗对比单独化疗的RCT研究中尚无DpR数据。第38页/共56页西妥昔单抗手术相关的安全性较好，

贝伐珠单抗增加胃肠道穿孔、手术和伤口愈合并发症及出血风险1.PintoC,etal.Oncologist.

2011;16(2):228-238.2.YeLC,etal.JClinOncol.

2013;31(16):1931-19383.NastiG,etal.Cancer

ChemotherPharmacol.

2010;66(2):209-218.4.PessauxP,etal.WorldJSurg.2010;34(11):2765-2772.

5.HurwitzH,etal.NEnglJMed.

2004;350(23):2335-2342.6.RanpuraV,etal.JAMA.2011;305(5):487-494.7.HapaniS,

ChuD,

WuS.LancetOncol.

2009;10(6):559-568.8.HangXF,etal.EurJClinPharmacol.

2011;67(6):613-623.9.EvenoC,etal.AnnSurgOncol.2014;21(6):1792-800.10.贝伐珠单抗注射液说明书.核准日期：2010年02月26日.修改日期:2015年11月25日.最常见的毒性反应是皮肤反应，见于60%-80%的患者，程度通常是轻至中度（≥80%）1,2，且皮疹与疗效呈正相关2目前没有发现西妥昔单抗影响创面愈合、肝脏再生或增加肝脏毒性的证据2,3西妥昔单抗不增加术后并发症发生率4显著增加3/4级不良事件发生率及致死性不良事件发生风险5,6显著增加胃肠道穿孔风险，显著增加≥3级出血风险7,8显著增加术后并发症发生率，且明显延迟伤口愈合9贝伐珠单抗说明书中就“胃肠道穿孔、手术和伤口愈合并发症、出血”增加了黑框警示10贝伐珠单抗西妥昔单抗第39页/共56页

概要结直肠癌肝转移的外科治疗1精准治疗在CRLM转化治疗中的应用2不可切mCRC患者的精准治疗3 2016ASCO左右半结直肠癌最新数据4寡转移概念及综合治疗5第40页/共56页2016

最新ESMO指南VanCutsemE,etal.AnnOncol2016;27:1386-1422.OS疾病控制安全性可靠，减少毒副作用生活质量延长OS第41页/共56页随机研究中>5,000患者的荟萃分析1RASMT

50%RASWT

50%ITT100%KRASMT

40%KRASWT

60%在预测抗EGFR单抗对RAS野生型患者更有效方面，‘扩展RAS’分析（包括KRAS基因外显子2-4和NRAS基因外显子2-4的突变状态检测）优于KRAS（外显子2）分析。因此，mCRC在（抗EGFR单抗）治疗前必须进行扩展RAS状态检测2。所有mCRC患者都应接受RAS突变(KRAS与NRAS)检测3,4。1.SorichMJ,etal.AnnOncol.2015Jan;26(1):13-21.2.VanCutsemE,etal.AnnOncol.2014Sep;25Suppl3:iii1-9.3.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.ColoncancerV2.2016.4.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.RectalcancerV2.2016从KRAS到RAS——目前临床确认的mCRC分子标志物检测位点第42页/共56页头对头临床试验比较一线靶向药物1.HeinemannV,etal.LancetOncol2014;15:1065–1075;

2.StintzingS,etal.ESMO2014(AbstractNo.LBA11),updatedinformationpresentedatmeeting:/library/esmo/browse/search/3PY#9faw02SG(accessedSept242015);

3.VenookAP,etal.ASCO2014(AbstractNo.LBA3),updatedinformationpresentedatmeeting:/content/94399?media=sl(accessedSept242015);

4.LenzH-J,etal.ESMO2014(AbstractNo.501O);updatedinformationpresentedatmeeting:/library/esmo/browse/search/3PY#9faw02SG(accessedSept242015);

5.SchwartzbergLS,etal.JClinOncol2014;32:2240–2247;6.ErbituxSmPCJune/2014FIRE-31,2未经治疗的KRAS(外显子2)野生型mCRCN=592R西妥昔单抗+FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFIRIORR1º终点N=400CALGB/SWOG804053,4未经治疗的KRAS(外显子2)野生型mCRCN=1137

(经过试验改良后)西妥昔单抗

+FOLFOX/FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFOX/FOLFIRIROSN=526RAS野生型西妥昔单抗获准用于RAS野生型mCRC患者的治疗6；西妥昔单抗不允许用于携带RAS突变或RAS情况未知mCRC患者的治疗6FIRE-3研究未达到其主要终点，即在KRAS（外显子2）野生型患者中，显著提高基于研究者评估的总缓解率(ORR)1CALGB/SWOG80405研究未达到其主要终点，即在KRAS（外显子2）野生型mCRC患者中，与贝伐珠单抗+FOLFOX/FOLFIRI组相比，西妥昔单抗+FOLFOX/FOLFIRI能显著延长患者OS3III期PEAK5R帕尼单抗

+mFOLFOX6贝伐珠单抗+mFOLFOX6未经治疗的KRAS(外显子2)野生型mCRCN=285PFSN=1701º终点RAS野生型II期第43页/共56页Median,months95%CI―

Cet+FOLFIRI33.124.5–39.4―

Bev+FOLFIRI25.023.0–28.1Δ=8.1monthsHR0.697(0.54–0.90)

p=0.0059StintzingS,etal.2014ESMOAbstractLBA11.2.LenzHJ,etal.2014ESMOAbstract501O.31.RiveraF,etal.ECC2015(AbstractNo.2014)对于RAS野生型患者，CALGB研究的结果似乎与FIRE-3与PEAK研究不一致，如何看待这样的差异？是否具有不同的临床价值？RAS野生型OS抗EGFR单抗贝伐单抗∆FIRE333.1m25.0m8.1mCALGB8040532.0m31.2m0.8mPEAK36.9m28.9m8.0mOS比较：头对头研究之间结果不一致第44页/共56页与

抗-VEGF方案比较，抗-EGFR一线治疗

RAS野生型mCRCOS显著获益KhattakMA,etal.ClinColorectalCancer2015;14:81–90RAS野生型分析*:接受抗-EGFR治疗的患者中,475例患者接受了西妥昔单抗(43%)治疗

，88例患者(8%)接受了帕尼单抗的治疗*回顾性分析3项随机研究的RAS野生型*患者的荟萃分析:1103例患者0.7511.50.5支持抗-EGFR支持抗-VEGF0.77(0.63–0.95)0.90(0.70–1.10)0.63(0.39–1.02)0.70(0.53–0.92)100.0047.1215.8737.01OSOverallp=0.016CALGB/SWOG80405PEAKFIRE-3研究HR(95%CI)%权重FIRE-3: 25.6vs33.1个月PEAK: 28.9vs41.3个月CALGB/SWOG80405:31.2vs32.0个月ESMO大会主席D.Arnold教授：FIRE-3/PEAK/80405连续三个头对头研究，OS的HR值均小于1，倾向于EGFR单抗，这其中一定存在故事，只是我们在不同的研究中看到的OS差异不同。也许，FIRE-3将这种差异放大，而80405则对这种差异呈现不足，真实差异应该两者之间。第45页/共56页

概要结直肠癌肝转移的外科治疗1精准治疗在CRLM转化治疗中的应用2不可切mCRC患者的精准治疗3 2016ASCO左右半结直肠癌最新数据4寡转移概念及综合治疗5第46页/共56页右半结肠癌

左半结直肠癌胚胎起源中原肠后原肠血供肠系膜上动脉肠系膜下动脉组织学类型低分化较多见低分化较少见血管受侵较常见较少见生物学特性BRAF突变较多见，MSI，锯齿状通路BRAF突变较少见，染色体不稳定，EGFR或HER2扩增，更频繁地表达表皮调节素（EREG，EGFR配体）分子通路信号传导通路突变频率较高信号传导通路突变频率较低左右半结直肠癌是同一疾病的不同表现还是不同的两种疾病？1.LeeGH,etal.EurJSurgOncol.2015;41(3):300-308.2.PriceTJ,etal.Cancer.2015;121(6):830-8353.SnaebjornssonP,etal.IntJCancer.2010;127(11):2645-2653.4.MissiagliaE,etal.AnnOncol.2014;25(10):1995-2001.MSI：微卫星不稳定第47页/共56页部位是表象，分子分型的区别才是内因AVenookMD,ProfessorofmedicineatuniversityofCalifonia2016ASCO,May18Presscast_Abstract3504_Venook第48页/共56页80405&FIRE-3：左半mCRC,RAS状态是西妥昔单抗的预测因子80405KRAS野生型N=1025右1°N=293中位OS（月）左1°N=732中位OS（月）LogRankp（校正*）西妥昔单抗16.736P<0.001贝伐珠单抗24.231.4P=0.017KRAS突变型N=252右1°中位OS（月）左1°中位OS（月）LogRankp（校正*）西妥昔单抗23.327.9p=0.22贝伐珠单抗2331.1p=0.27FIRE-3RAS野生型N=333右1°N=88中位OS（月）左1°N=306中位OS（月）LogRankp（校正*）西妥昔单抗18.338.3

P<0.001贝伐珠单抗2328.0P=0.034*已对生物制剂、化疗方案、既往辅助治疗、既往放疗、年龄、性别进行校正4.6mP=0.04*10.3mP=0.002*1.FIRE-3Internaldata,usedinternalonly..2.CALGB80405Presentedat2016ASCOmeeting.第49页/共56页在左半(K)RAS野生型mCRC患者中，

与贝伐珠单抗联合化疗相比，西妥昔单抗联合化疗能显著延长OS1.FIRE-3Presentedat2016ASCOmeeting.2.CALGB80405Present