类风湿关节炎西城区医学会科教平台

类风湿关节炎西城区医学会科教平台第1页/共42页

类风湿关节炎

治疗新进展

第2页/共42页病因一、遗传因素RA与HLA-DR4表型密切相关同卵双生共同患病率15%-30%,异卵双生仅为5%。二、感染因素第3页/共42页发病机制一、细胞免疫反应：滑膜炎二、体液免疫反应：血管炎第4页/共42页病理：

一、滑膜炎：滑膜肥厚血管翳形成侵蚀和破坏软骨和骨组织

二、血管炎：关节外表现类风湿结节第5页/共42页临床表现一、关节表现：晨僵痛与压痛关节肿关节畸形关节功能障碍第6页/共42页Symmetricalsynovitis:Wrist,MCP,PIP,Knee,Ankle早期RA改变第7页/共42页不断进展加重第8页/共42页梭形肿胀天鹅颈样畸形尺侧偏斜峰谷畸形第9页/共42页距下关节内翻爪形趾、腓侧偏斜大halluxvalgusorbuniondeformityofthegreattoe第10页/共42页

二、关节外表现：

类风湿结节类风湿血管炎肺：肺间质病变结节样改变胸膜炎

心包炎肾神经系统血液系统干燥综合征第11页/共42页关节外表现

类风湿结节第12页/共42页第13页/共42页1.类风湿结节(rheumatoidnodules)

多位于关节隆突及受压部位的皮下，提示RA病情活动2.类风湿血管炎可出现在任何系统3.肺损害

•肺间质病变

•肺结节样改变

•胸膜炎关节外表现类风湿皮下结节第14页/共42页第15页/共42页血管炎第16页/共42页眼部病变第17页/共42页实验室检查

血液学改变:贫血，血小板增多急性时相反应物:ESR,CRP

类风湿因子其他诊断指标:APF,AKA,抗Sa抗体

X线检查磁共振第18页/共42页类风湿因子（RF）是一种抗人IgGFc段的自身抗体。RF也出现在SLE,pSS,SSc,结核病，肝炎，甚至在5%的正常人也可出现低滴度的RF。RF分为IgM,IgG,IgA型RF，临床工作中测得的为IgM型RF，占70%，仍有30%RF阴性。高滴度的IgM-RF提示有更严重的关节病变。RF阳性不能确诊RA,RF阴性也不能排除RA。第19页/共42页血清学早期诊断：自身抗体1956年RF1964年APF（核周因子）

1979年AKA（角蛋白）1989年抗RA33抗体1993年APF和AKA1994年抗Sa抗体1998年AFA2000年抗CCP（抗环瓜氨酸肽抗体）第20页/共42页诊断1晨僵持续1h（6周）2有3个或3个以关节肿胀（6周）3腕，掌指，近端指间关节肿（6周）4对称性（6周）5皮下结节6x线改变7RF阳性第21页/共42页鉴别诊断强直性脊柱炎系统性红斑狼疮骨性关节炎风湿热第22页/共42页强直性脊柱炎第23页/共42页治疗原则控制关节炎症，减轻病人痛苦控制疾病发展，阻止关节破坏促进关节俢复，改善关节功能。第24页/共42页(一)非甾体抗炎药

1.水杨酸类：阿司匹林

2.萘普生：

3.吲哚美辛：消炎痛栓

4.双氯芬酸：扶他林

5.萘丁美酮

6.西乐葆药物治疗

第25页/共42页1.氨甲蝶呤（MTX)2.抗疟药3.硫氮磺胺吡啶4.金制剂（瑞得）5.青霉胺6.来氟米特7.环磷酰胺（CTX)8.硫唑嘌呤慢作用抗风湿药第26页/共42页糖皮质激素小剂量，桥梁作用其它第27页/共42页联合用药进入90年代逐步认识到RA患者多在起病2年出现关节骨质破坏两种或两种以上慢作用药物联合治疗方案和药物剂量要个体化，减少副作用发生，控制病情发展。第28页/共42页

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(生物治疗)进入本世纪以来，逐渐认识到各种炎性细胞及炎性细胞分泌的细胞因子在RA发病机制中的重要作用，越来越多针对各种炎性细胞和细胞因子的生物制剂也走到前台，从而宣告RA“生物治疗”时代的到来第29页/共42页治疗新进展

(生物治疗)

以细胞为靶位的治疗：RA发病机理的T细胞假说认为RA的慢性炎症是由抗原诱导T细胞活化、T细胞向滑膜浸润引起炎症反应并进一步导致血管和滑膜细胞增生及软骨、骨的吸收。因此针对T细胞的生物治疗方法集中于T细胞抗原如CD4、CD7、CD5、CD52及表达于T细胞上的IL-2R（CD25）、TCR等。第30页/共42页治疗新进展

(生物治疗)细胞为靶位的治疗：1.CM-T412：是一种抗CD4的单克隆抗体（mAb），在难治性RA中应用证实有效2.重组TCR肽：对于活化的滑膜T细胞分析表明具有Vβ14、Vβ17TCR治疗RA证明有效3.DR4/DR1肽：由APC活化特定T细胞的过程可被阻断APC识别结构的因子所中止，HLA-DR1、DR4是与RA有关的MHC-Ⅱ类抗原，可阻断T细胞的活化，已被作为RA治疗的新途径而进行了Ⅰ期实验，取得了较为肯定的疗效。

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(生物治疗)以细胞因子为靶位的治疗：RA滑膜组织及滑液中会有大量的细胞因子如TNF-α、IL-1，针对这些细胞因子的生物治疗有较好的前景：IL-1抑制剂TNF-α抑制剂IL-6抑制剂第32页/共42页

治疗新进展

(生物治疗)IL-1抑制剂:目前已明确有两种天然产生的IL-1R抑制剂：IL-1R拮抗剂（IL-1Ra）和可溶性IL-1R（sIL-1R）。IL-1Ra的作用在于阻断IL-1与其表面受体的结合，重组的人IL-1Ra（rhuIL-1Ra）已在RA患者进行了Ⅰ、Ⅱ期临床实验，疗效显著（4），目前正在进行长期及安全性观察。第33页/共42页

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(生物治疗)

TNF-α抑制剂:

a.Infiximab（Remicade）：为一重组的单克隆抗体，可有效结合可溶性的及细胞膜上的TNF-α，从而阻断由TNF-α介导的炎症反应。用法为3mg/kg/次，8周1次，30周后有效或20mg/kg/次，每周1次，6周为一疗程。实验证明，治疗后关节肿痛缓解，CRP下降，IL-6水平也显著下降。第34页/共42页

治疗新进展

(生物治疗)

TNF-α抑制剂:

b.Etanercept（Enbrel）：为一可溶性TNF-α受体，可中和TNF-α的体内活性，用它进行Ⅰ、Ⅱ期临床实验已获成功。用法为25mg皮下注射，每周2次，多数患者应用1-2周后症状即可缓解，少数需用至3个月才有效第35页/共42页治疗新进展

(生物治疗)IL-6抑制剂:是抗IL-6受体的重组人源化IgGl亚组单克隆抗体，通过抑制IL-6与跨膜和可溶性IL-6受体的结合，阻断IL-6介导的信号转导，从而有效改善RA炎症和关节破坏。第36页/共42页治疗新进展

(生物治疗)以粘附分子为靶位的治疗:粘附分子似乎决定白细胞的趋化位置及到达炎性部位后的特性，因此人们应用AM拮抗剂进行干预治疗RA。32名接受不同剂量的鼠的抗细胞间粘附分子-1单抗（ICAM-1mAb）的RA患者有50%疗效显著。尚需进一步验证非鼠型抗AM治疗RA的有效性。第37页/共42页治疗新进展

(基因治疗)基因治疗是通过转基因的方法将治疗基因转移给患者，使患者的细胞内源性地合成基因产物。围绕这一方法的问题是选用哪些基因，怎样转基因及转向何处。第38页/共42页治疗新进展

(基因治疗)治疗RA的入选基因是编码免疫调节性的抗炎或抗侵蚀产物的基因。将基因导入细胞内称为体内基因治疗；从患者体内取出细胞进行体外修饰后再导入病人体内称为体外治疗。第39页/共42页治疗新进展

(基因治疗)用裸RNA