TKI治疗中的若干问题

TKI使用后CML首选治疗地位如何被挑战？allo-HSCT是唯一有望根治CML的方法；allo-HSCT受限于供者有无、患者年龄、移植相关死亡；伊马替尼已使CML10年生存率达85～90%；因此，目前伊马替尼逐步替代干细胞移植，已成为首选的一线方案；成人慢性期，Ph染色体阳性，BCR-ABL阳性CML首选伊马替尼400mg，每日1次，已成标准方案。现在是1页\一共有47页\编辑于星期一伊马替尼治疗后如何观察治疗反应？应定期检测血液学、细胞与分子遗传学反应；中国CML诊断与治疗2013版治疗反应的评估；时间最佳反应次佳反应治疗失败3个月达到CHR基础上至少达到mCyR（Ph+细胞≤65%）或BCR-ABLIS≤10%，达到CHR，但未达到mCyR（Ph+细胞66%～95%）或BCR-ABLIS≥10%，无任何CyR（Ph+细胞>95%）6个月至少达到达到PCyR（Ph+细胞≤35%）或BCR-ABLIS≤10%，达到mCyR，但未达到PCyR（Ph+细胞36%～65%）或BCR-ABLIS＞10%，

未达到mCyR（Ph+细胞>65%）12个月达到CCyR或BCR-ABLIS≤1%，BCR-ABLIS＞1%未达到CCyR（Ph+细胞>0%）任何时间稳定或达到MMR丧失MMR，无伊马替尼耐药性突变BCR-ABL激酶区突变丧失CHR或CCyR出现伊马替尼或其他TKI耐药性突变，出现Ph染色体基础上其他克隆性染色体异常注：CHR：完全血液学缓解；mCyR：次要细胞遗传学反应；PCyR：部分细胞遗传学反应；CCyR：完全细胞遗传学反应；MMR：主要分子学反应；IS：国际标准化；TKI：酪氨酸激酶抑制剂。（重点看三个月时的反应）伊马替尼治疗CML慢性期治疗反应评价现在是2页\一共有47页\编辑于星期一伊马替尼使用后如何调整治疗方案？最佳治疗反应

继续伊马替尼次佳治疗反应

继续伊马替尼或二代TKI（根据依从性和BCR-

ABL激酶突变分析）治疗失败Ⅱ代TKI或SCT（根据依从性和BCR-ABL激酶突变分析）不耐受Ⅱ代TKI、SCT或新药试验现在是3页\一共有47页\编辑于星期一观察治疗反应中如何把握几个时间节点和频率？血液学反应：每周；分子学反应：每3周；细胞遗传学：每3～6个月；激酶突变分析：失败时、反应欠佳时、丧失已获得的治疗反应时；3个月的评价至关重要，早期分子生物学反应（BCR-ABL）水平是治疗调整的依据；12个月的评价也相当重要，以治疗12个月内获得cCyR作为CML治疗目标，目前已获得普遍认可，并在此基础上争取尽早获得更深层的分子学反应。现在是4页\一共有47页\编辑于星期一加速期的治疗如何选择主要根据BCR-ABL激酶突变情况，结合治疗史及基础疾病；TKI

TKICML-APCML-CP

allo-HSCT(本人倾向于后者）存在三类突变者应尽早allo-HSCT；国内有学者主张allo-HSCT前不用TKI作“桥接”。现在是5页\一共有47页\编辑于星期一急变期的治疗如何选择？主要依据BCR-ABL突变，结合治疗史和基础疾病；TKI或TKI联合化疗；缓解后尽早allo-HSCT。现在是6页\一共有47页\编辑于星期一TKI治疗中，分子学反应检测有何意义？要争取尽早获得更深层次的分子学反应，如主要分子学反应（MMR）甚至完全分子学反应(CMR)；前者BCR-ABLIS≤0.1%，后者测不到；获得更深层次的分子学反应可以预示长期稳定地控制疾病；用药3个月时的BCR-ABLmRNA水平可以有效预测远期无病生存和总生存率；有作者根据3个月时的BCR-ABLmRNA水平是否小于10%将患者分为低危组和高危组，低危组和高危组8年无疾病进展生存率分别为92.8%和57.0%，8年总生存率分别为93.3%和56.9%（Marin等，JClinOncol）。现在是7页\一共有47页\编辑于星期一深层分子学反应的有关问题（1）TKI治疗后CML-CP中的80%以上可获得CCyR--长期生存的替代标志；MMR和持久稳定的CCyR相关，而且是获得CMR的前提；CMR是TKI治疗CML“停药治愈”或“免治疗缓解（TFR）”的根本环节；因此，获得比MMR更深的分子学反应，即“深层分子学反应”尤为重要。现在是8页\一共有47页\编辑于星期一深层分子学反应的有关问题（2）根据欧洲白血病网（ELN）；深层分子学反应指BCR-ABL水平较标准基线下降≥4log，包括M4、M4.5、M5；M4是指ABL＞10000时，BCR-ABL<0.01%，cDNA中测不到白血病；M4.5是指ABL＞32000时，BCR-ABL<0.0032%，cDNA中测不到白血病；M5是指ABL＞100000时，BCR-ABL<0.001%，cDNA中测不到白血病；现在是9页\一共有47页\编辑于星期一深层分子学反应的有关问题（3）获得深层分子学反应的影响因素；深层分子学反应随TKI治疗时间延长而增加；高剂量优于标准剂量；IM+IFN优于单用IM；Ⅱ代TKI（尼罗、达沙、博苏）优于IM；疾病危险度、依从性等亦有影响。现在是10页\一共有47页\编辑于星期一TKI时代CML治疗中如何选择allo-HSCT？中国人CML发病年龄偏轻（中位年龄45:65）；allo-HSCT治愈的希望更大；风险+生存获益+患者意愿。现在是11页\一共有47页\编辑于星期一下列情况，应考虑allo-HSCT(1)新诊断的儿童和青年CML(2)慢性期如Sokal评分高危，而EBMT移植风险积分≤2，且有HLA相合供者，可选allo-HSCT作为一线治疗；(个人理解：Sokal评分与EBMT移植风险积分有部分重叠，如原始细胞、年龄，因此EBMT移植风险积分≤2即可考虑移植。)现在是12页\一共有47页\编辑于星期一EBMT移植风险积分移植前因素标准积分受者年龄（岁）>40岁220-40岁1<40岁0疾病分期CMLAP/BC2CMLCP2(CP1除外)1CMLCP10供者无关1同胞0疾病诊断至移植时间>12个月1<12个月0供/受者性别女/男1其他0注：AP：加速期；BC：急变期；CP：慢性期现在是13页\一共有47页\编辑于星期一(3)对于标准伊马替尼治疗失败的慢性期CML，可根据患者的年龄和意愿考虑allo-HSCT（即“失败”者，可将allo-HSCT在二代TKI之前考虑）；(4)伊马替尼治疗中，任何时候出现T315I突变，首选allo-HSCT；(5)对二代TKI治疗次佳反应、失败、不耐受的所有患者；(6)加速期或急变期患者：TKI治疗至CHR，移植前停药至少2周不能接受TKI者，亦可用HU等至CHR现在是14页\一共有47页\编辑于星期一TKI在allo-HSCT治疗CML中有何意义？（1）慢性期使用TKI对移植效果的影响allo-HSCT治疗CML疗效改善，除移植手术改进外，更得益于围移植期TKI药物应用；CML慢性期应用TKI对移植无负面影响；Khowry的研究显示移植前使用IM对OS、PFS、复发和GVHD无影响；Oehler等，移植前使用IM不增加血液学早期不良反应；移植前使用TKI能改善预后移植使用IM与否死亡风险比例0.63:1IM治疗失败的慢性期患者移植疗效不差于早慢性期患者（CP1）现在是15页\一共有47页\编辑于星期一TKI在allo-HSCT治疗CML中有何意义？（2）CML进展期应用TKI能为移植创造更好的时机加速期患者移植前是否应用TKI，预后差异不大；急变期患者移植前使用TKI或结合化疗使疾病达完全缓解或CP2，可以改善移植预后。现在是16页\一共有47页\编辑于星期一TKI在allo-HSCT治疗CML中有何意义？（3）移植后TKI治疗分子学白血病复发移植后应用TKI的疗效与应用TKI的时机有关（细胞遗传学、血液学复发）；预防性使用：NCCN对于进展期患者，建议移植后TKI应用1年（Ph+ALL）；抢先干预性使用CML细胞遗传学、血液学复发之前NCCN：3个月一次PCR，BCR-ABL阳性（持续阳性，阴转阳）复发后治疗CML细胞遗传学或血液学复发之后TKI、TKI+化疗、化疗+DLI、IM+DLI（10/11CMR）现在是17页\一共有47页\编辑于星期一二代TKI能否作为慢性期CML的一线治疗？①IM治疗中存在耐药、不耐受、疾病进展等难题二代TKI可克服大部分致IM耐药的ABL激变区突变；NCCN、ELN权威指南的一线治疗中二代TKI与IM并列其中。现在是18页\一共有47页\编辑于星期一②支持TKI作为一线治疗的证据ENESTnd试验：尼洛替尼1年和2年CCyR率、1年和3年MMR率、3年MR4.5率均明显优于IM；Dasision试验：达沙替尼1年CCyR率、1年和3年MMR率、3年MR4.5率均优于IM；二代TKI可更快更高比例获得CCyR、MMR和更深层分子学反应。现在是19页\一共有47页\编辑于星期一③不支持二代TKI作为一线治疗的证据尽管二代TKI可获得更深、更快的分子学反应，但二代TKI的PFS率仅略优于伊马替尼，而总体OS率差异无统计学意义；三年内，各组（IM、尼洛、达沙）均有近30%患者更换了治疗方法，因此对疗效评定有一定影响；另外，各类临床试验由相关公司发起，可能影响公正性。现在是20页\一共有47页\编辑于星期一三种TKI的优劣IM其优势在于：确定了更长的OS数据；费用相对较低；长期不良反应明确，少有较严重的长期脏器毒性；

——对于合并症较多的老年患者、儿童及育龄妇女可能是更好的选择。（主要副作用：骨髓抑制、骨痛、肌痛、关节疼、水钠储留、消化道反应）现在是21页\一共有47页\编辑于星期一三种TKI的优劣二代TKI二代TKI能够实现更高的EMR、MR4.5以及PFS率和更低的KDM率（ABL激酶区突变）；预示了更高比例的患者可能实现日后停药；因此，对于年轻患者NIL和DAS可能是更好的选择。现在是22页\一共有47页\编辑于星期一影响二代TKI选择的因素（1）危险度分级对于中高危患者，初始治疗时即选择二代TKI也许会达到更高的缓解率、更快的缓解时间、更低的疾病进展可能；但于低危患者，选择IM作为一线治疗可能更合适。现在是23页\一共有47页\编辑于星期一影响二代TKI选择的因素（2）疾病分期加速期与急变期大多对IM耐药，选择二代TKI获益更多；尼洛替尼急变期效果不佳，急变期建议DAS。现在是24页\一共有47页\编辑于星期一影响二代TKI选择的因素（3）根据ABL激酶区突变类型现在是25页\一共有47页\编辑于星期一影响二代TKI选择的因素T315I：普纳替尼、高三尖杉酯碱、HSCT及临床试验；V299L：普纳替尼、尼罗替尼及高三尖杉酯碱；T315A：普纳替尼、尼罗替尼、博舒替尼、伊马替尼及高三尖杉酯碱；F317L/V/I/C：普纳替尼、尼罗替尼、博舒替尼及高三尖杉酯碱；Y253H,E255K/V,或F359V/C/I：普纳替尼、达沙替尼、博舒替尼及高三尖杉酯碱；任何其他类型突变：普纳替尼、达沙替尼、尼罗替尼、博舒替尼、大剂量伊马替尼及高三尖杉酯碱；现在是26页\一共有47页\编辑于星期一影响二代TKI选择的因素（4）根据既往病史和药物因素应根据年龄（幻灯片23～24）、耐受性、既往病史、毒副作用；NIL主要副作用：肝功胰腺异常、血糖血脂升高、外周动脉阻塞；DAS主要副作用：胸腔心包积液、出血风险、高血压、肺A高压、肺部疾患。现在是27页\一共有47页\编辑于星期一Jabbour等建议的IM耐药后选择二代TKI的流程图现在是28页\一共有47页\编辑于星期一TKI在Ph+ALL中的应用（1）Ph+ALL的TKI使用中，化疗方案强弱如何选择？IM联合各种化疗方案，CR率>90%，降低了并发症和死亡率，功效显著高于以往单用化疗；Chalandon等报道IM+VD和IM+HyperCVAD在成人Ph+ALL的结果，前者CR率100%，后者为96%；因此，有人认为在保守治疗中应考虑IM联合毒性小的化疗方案，使患者更快、更安全的获得CHR，有更多机会接受allo-HSCT或后续巩固治疗。现在是29页\一共有47页\编辑于星期一TKI在Ph+ALL中的应用（2）Ph+ALL的诱导治疗中如何选择？Ph+ALL的发生同时依赖于Src激酶和BCR-ABL激酶的双活化，而CML主要依赖于BCR-ABL激酶；DAS同时抑制BCR-ABL和Src，并能透过血脑屏障，理论上DAS在Ph+ALL比IM更能获益；DAS的出血和胸腔积液重，作为一线是否更合适，尚需更多试验。现在是30页\一共有47页\编辑于星期一TKI在Ph+ALL中的应用（3）传统的allo-HSCT是否受到挑战？TKI应用前，所有Ph+ALLCR后尽可能实施allo-HSCT，也证实了它的益处；目前认为CR1期全匹配的亲缘或无关供者的allo-HSCT是治疗Ph+ALL的金标准，是治愈成人Ph+ALL主要方法；但也有人认为对成人CR1期，HLA配型相合供者以外的allo-HSCT应持慎重的态度（但CR1之外，移植成功的机会也更少）；但对儿童Ph+ALL应采用TKI联合化疗，allo-HSCT的患儿DFS并不占优势。现在是31页\一共有47页\编辑于星期一TKI时代CML的根治问题（1）TKI停药，医患共同的梦想与传统化疗相比，TKI使CML患者更快出现CHR和CCyR，极大程度提高了CML疗效；但不良反应、TKI耐药、经济负担，使停药成为梦想；目前的研究结果显示，长期服用TKI即使部分患者能够达到2年以上CMR，停药后仍有50%～60%患者出现分子学水平复发。现在是32页\一共有47页\编辑于星期一TKI时代CML的根治问题?（2）TKI停药，不能获得认可Mahon等观察了100例至少持续2年获得CMR的CML患者停药情况，69例追踪至少12个月，其中40例在停药后半年内出现分子学复发；12个月持续CMR者仅为41%（LancetOncol，2010，11：1029-1035）；目前国内外均不建议CML患者停用TKI，即使二代TKI获得了稳定而持久的CMR；目前TKI治疗达不到“根治”，仅“临床治愈”----超敏PCR测不到BCR-ABL转录。现在是33页\一共有47页\编辑于星期一TKI时代CML的根治问题（3）TKI不能根治的原因CML干细胞功能和免疫表型与正常造血干细胞极为相似；CML干细胞可以不完全依赖BCR-ABL而存活，致使TKI对该类细胞无效，成为CML复发的根源。现在是34页\一共有47页\编辑于星期一CML干细胞相关信号通路的靶向治疗JAK-STAT信号通路；PBK-AKT-mTOR信号通路；Hedgehog（Hh）信号通路。现在是35页\一共有47页\编辑于星期一CML干细胞的其他靶向治疗研究IFN联合IM清除CML干细胞；抑制自噬作用；CML干细胞巢的靶向治疗；三氧化二砷的作用。现在是36页\一共有47页\编辑于星期一结语TKI是CML治疗史上革命性变化；治疗选择上不要刻板，统筹兼顾，不一定从一而终；随着对CML干细胞研究的进展，将来不需allo-HSCT根治是完全可能的。现在是37页\一共有47页\编辑于星期一谢谢现在是38页\一共有47页\编辑于星期一TKI剂量与疗效关系※伊马替尼400mg/日与800mg/日相比，高剂量患者12个月时可获得更高的MMR，但是，EFS和OS无明显差别；对sokal积分为高危的患者，400mg/日与800mg/日相比无明显差别。※尼罗替尼300mg2次/日与400mg2次/日相比，MMR、CCyR无明显差别。现在是39页\一共有47页\编辑于星期一SOKAL积分与治疗反应无论何种SOKAL分层，3个月时BCR-ABLIS≤10%发生率尼洛替尼组明显更高。现在是40页\一共有47页\编辑于星期一StableMR4.5by3monthBCR-ABL1value3个月BCR-ABL水平显著影响稳定深度分子学反应MR4.5的获得100806040200012345678YearsaftercommencingimatinibCumulativeIncidence%n=423MMR，78%>0.1-1.0%，53%>1-10%，26%>10%，9%TKI早期反应与药物更换的问题现在是41页\一共有47页\编辑于星期一早期分子学反应与最佳患者结局相关※早期分子学反应（3个月时，BCR-ABLIS≤10%）与以下方面相关：未来获得MMR未来获得更深层分子学反应（≤MR4.5），这是可能入选无治疗缓解试验的关键标准EFS，PFS和OS率获得改善※与伊马替尼一线治疗相比，更多接受二代TKI一线治疗的患者在3个月时达到BCR-ABLIS≤10%；※早期缺乏分子学反应可能会帮助识别治疗过程中早期无反应的患者，以便进行早期临床干预。现在是42页\一共有47页\编辑于星期一

缺乏前瞻性临床研究来