喹诺酮类药物的药物代谢动力学专家讲座

喹诺酮类药品药代动力学韩素恒喹诺酮类药物的药物代谢动力学第1页主要内容诊疗

治疗问题机理

药品代谢动力学概述喹诺酮类药品药代动力学概述惯用药品例子举例喹诺酮类药物的药物代谢动力学第2页药动学定义药动学是研究药品在体内改变规律一门学科主要内容药品在体内吸收、分布、代谢、排泄规律及影响原因

药动学参数研究目标为临床合理用药、制订最正确给药方案、降低不良反应发生提供依据喹诺酮类药物的药物代谢动力学第3页吸收—由给药部位进入血液循环过程--不一样路径吸收快慢依次为：吸入>舌下>肌肉>皮下注射>口服>直肠>皮肤分布—药品吸收后随血液循环到各组织器官过程--影响原因：血浆蛋白结合率、体内屏障（血脑和胎盘屏障）、体液PH转化—外源性活性物质在体内发生化学结构改变--使药品转化器官：主要是肝脏，其次是肠、肾、肺等组织--意义：灭活（绝大多数药品）、活化（极少数药品）--药品转化酶系统：专一性酶（如AchE），非专一性酶即肝药酶（细胞色素P450，细胞色素b5和辅酶Ⅱ）--肝药酶诱导剂和抑制剂：诱导剂如苯妥英钠等，抑制剂如异烟肼和氯霉素等排泄—药品及其代谢物被排出体外过程--方式：肾排泄(主要排泄路径)胆汁：部分随粪便排出，部分结合型药品经肝肠循环被冲吸收其它路径：唾液、乳汁、汗液、泪液等喹诺酮类药物的药物代谢动力学第4页药动学基本参数及概念

1、时量关系和时量曲线(C—T)2、生物利用度(F)3、药品消除类型4、半衰期(t1/2)和连续屡次用药药-时曲线5、表观分布容积(Vd)6、房室模型喹诺酮类药物的药物代谢动力学第5页时量关系和时量曲线(C—T)

血浆药品浓度随时间改变过程称时量关系。以浓度或对数浓度为纵坐标和以时间为横坐标作图为时量曲线血药浓度-时间曲线下面积(AUC)指由坐标横轴和曲线围成面积表示在服用某一剂量后一定时间内吸收入血药品相对量

AUC=（Cn+Cn+1)*(tn+1-tn)/2可用于计算生物利用度喹诺酮类药物的药物代谢动力学第6页

生物利用度(F)

又称生物有效度，指血管外给药时，药品制剂被机体吸收利用程度和速度

A(进入体循环药品量）

F=

×100％

D（给药剂量）

绝对F=AUC（血管外给药）/AUC（血管内给药）100%相对F=AUC（供试品）/AUC（标准品）100%注意：相对生物利用度是评价厂家产品质量指标之一。厂家不一样，工艺不一样，机体个体差异对生物利用度都有影响，临床用药尤其注意药典：F差距不能超出标准品正负10%安全性小药品换其它厂家制剂时，调整剂量喹诺酮类药物的药物代谢动力学第7页

药品消除类型

去除率

每单位时间内能将多少升血中某药全部消除(L/min或h)

消除速率常数(K)

某单位时间内药品被消除百分速率数消除类型恒比消除(一级动力学)：单位时间内消除恒定百分比药量，消除速率与血药浓度成正比，是大多数药品消除类型恒量消除(零级动力学)：单位时间内消除恒定数量药品。其消除量与血药浓度无关

喹诺酮类药物的药物代谢动力学第8页半衰期(t1/2)

--血浆药品浓度下降二分之一所需时间，t1/2=0.693/K。t1/2是决定给药间隔时间主要依据稳态血药浓度Css（坪值)--属一级动力学消除药品每隔一个t1/2等量给药一次，经5-7个t1/2血药浓度可到达一个稳定状态（此时给药量与消除量达相正确平衡）。称稳态浓度，或称“坪值”表观分布容积(Vd)--药品在体内到达平衡时，按血药浓度(C)推算体内药品总量(A)在理论上应占有体液容积

Vd(L)=A(mg)/C(mg/L)

喹诺酮类药物的药物代谢动力学第9页房室模型一室模型：假定机体由一个房室组成，给药后药品马上均匀地分别于整个房室，并以一定速率从该室消除。单次静注给药时，时量(对数浓度)曲线呈单指数消除二室模型：假定机体由两个房室组成，即中央室(血流丰富器官如心、肝、肾)和周围室(血流量少器官如骨、脂肪)。给药后，药品马上分布到中央室，然后再迟缓分布到周围室。单次静注给药时，时量(对数浓度)曲线呈双指数衰减即分为分布相和消除相喹诺酮类药物的药物代谢动力学第10页喹诺酮类药品分类第一代萘啶酸、吡哌酸对G-杆菌作用强，仅适合用于尿路、肠道感染第二代诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星对G-杆菌作用强，体内较稳定，毒性降低，可用于各系统感染第三代左旋氧氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、司帕沙星、格帕沙星在第二代基础上增加了对G+球菌、衣原体、支原体、军团菌和结核杆菌作用，安全性高，半衰期长第四代克林沙星、加替沙星、莫西沙星在第三代基础上增加了反抗G+球菌活性，增加了对厌氧菌抗菌活性喹诺酮类药物的药物代谢动力学第11页氟喹诺酮类药品体内过程

多数品种口服吸快速完全，1-2小时达血药浓度高峰，可与钙、镁、锌等二、三价阳离子螯合，不与含这类离子食品或药品同用血半减期较长，多在3－7h血浆蛋白结合率低，大多为14%－30%体内分布广泛，组织和体内浓度常高于或等于血药浓度，可达有效治疗水平。培氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星可经过血脑屏障大多数品种主要以原形经肾排出，氧氟沙星和环丙沙星胆汁中浓度远高于血药浓度喹诺酮类药物的药物代谢动力学第12页惯用喹诺酮类品种药代动力学参数

药品PO量（mg）Cmax(mg/ml)T1/2(h)绝对生物利用度（%）Vd(L)总去除率（L/h）尿中排除原型药占给药量百分数（%）AUC(mg·h/L)诺氟沙星4001.583~435~45(10051.625~305.7培氟沙星4003.87.5~1190~10013991163依诺沙星4003.703.3~5.880~98175215233氧氟沙星4005.65~785~951201370~9035环丙沙星5002.563.3~4.949~7030739.1229~4412左氧氟沙星2003.065.1~7.11001198.5180~8619.9洛美沙星4003.476.8~8.590~9814015.5470~8627.4氟罗沙星4006.509.1~13100805.0850~7770喹诺酮类药物的药物代谢动力学第13页喹诺酮类药物的药物代谢动力学第14页第三代喹诺酮类药动学比较血药浓度：氧氟沙星>培氟沙星>依诺沙星>环丙沙星>诺氟沙星半衰期：培氟沙星>氧氟沙星>依诺沙星>环丙沙星>诺氟沙星生物利用度：氧氟沙星、培氟沙星>依诺沙星>环丙沙星>诺氟沙星代谢：氧氟沙星、依诺沙星主要肾排泄；环丙沙星、培氟沙星、诺氟沙星部分体内生物转化，部分自粪便中排出，胆汁浓度均较高分布：体内分布广泛，情况相仿喹诺酮类药物的药物代谢动力学第15页新喹诺酮优势

药代动力学显著改进--生物利用度高，半衰期长，组织浓度高主要特点：与环丙沙星相比，新喹诺酮半衰期延长、AUC增大、不良药品相互作用降低喹诺酮类药物的药物代谢动力学第16页环丙沙星有口服和静脉用制剂口服制剂吸收较氧氟沙星差，略优于诺氟沙星本品口服吸收良好，有首过效应，生物利用度为52%，健康人口服本品0.2g或0.5g后，其血药峰浓度（Cmax）分别为1.21μg/ml和2.5μg/ml，达峰时间（Tmax）为1～2小时在60分钟内静脉滴注本品200mg和400mg后，约1小时达血药浓度峰值，分别为2.1mg/L和4.6mg/L人体内表观分布容积大于100L

广泛分布至各组织、体液（包含脑脊液），组织中浓度常超出血药浓度，蛋白结合率约为20～40%

可在肝脏部分代谢，代谢物仍具较弱活性静脉给药后，50%～70%药品以原形从尿排出，以代谢物形式排出约15%，24小时内排出给药量90%以上。消除半衰期为5～6小时，肾功效减退可使之延长口服给药后24小时以原形经肾排出给药量40%～50%。以代谢物形式排出约15%。同时亦有一部分药品经胆汁和粪便排泄，血消除半衰期（T1/2β）为4小时经胆汁及粪便于5日内排出给药量20%～35%,虽经胆汁排出者仅为少许,但胆汁中浓度仍可到达血药浓度10倍以上血清半衰期为3.5-5小时宜空腹服用，食物虽可延迟其吸收，但其总吸收量（生物利用度）未见降低，故也可于餐后服用，以降低胃肠道反应；服用时宜同时饮水250ml喹诺酮类药物的药物代谢动力学第17页左氧氟沙星有口服和静脉用制剂

口服吸收快速而完全，单剂量空腹口服0.1g和0.2g后，血药峰浓度（Cmax）分别达1.36mg/L和3.06mg/L，达峰时间（Tmax）约为1小时，蛋白结合率约为30%～40%，消除半衰期为6小时国内健康人恒速静脉滴注乳酸左氧氟沙星注射液0.2g，滴注时间为l小时，血药峰浓度（Cmax）为3.40（2.8～4.0）ug/ml，12小时后血药浓度为0.55（0.3～0.7）ug/ml，消除相半衰期（t1/2β）约为5.2小时，去除率（CL）约11.2L/h绝对生物利用度≥99%，相对生物利用度靠近100%

左氧氟沙星排泄呈线性、二室开放模型,一级速率消除在体内分布广泛分布至各组织、体液，在扁桃体、前列腺组织、痰液、泪液、妇女生殖道组织、皮肤和唾液等组织和体液中浓度与血药浓度之比约在1.1～2.1之间半衰期为5-7小时本品主要以原形自肾排泄，在体内代谢甚少主要以原形药由尿中排出，口服给药后48小时内，尿中原形药排出量约占给药量87%；72小时内粪便中排出药量少于给药量4%；约5%药品以无活性代谢形式由尿中排出

喹诺酮类药物的药物代谢动力学第18页含铝或镁制酸药可降低口服吸收，提议防止适用。不能防止时应在服本品前2小时，或服药后6小时服用去羟肌苷（DDI）可降低本品口服吸收，因其制剂所含铝及镁，可与本品螯合，故不宜适用大剂量应用或尿pH值在7以上时可发生结晶尿。为防止结晶尿发生，宜多饮水，保持24小时排尿量在1200ml以上丙磺舒可降低自肾小管分泌约50%，适用时可因本品血浓度增高而产生毒性本品干扰咖啡因代谢，从而造成咖啡因消除降低，血消除半衰期（T1/2β）延长，并可能产生中枢神经系统毒性喹诺酮类药物的药物代谢动力学第19页莫西沙星注射液吸收和生物利用度

莫西沙星口服后能够很快且几乎被动完全吸收，绝对生物利用度总计约91%。在50～1200mg单次剂量和每日0.6g连服10天药代动力学呈线性。3天内达稳态。口服0.4g后0.5～4小时到达峰值3.1mg/l。每日一次0.4g口服后到达稳态时其峰浓度和谷浓度分别为3.2mg/l和0.6mg/l。莫西沙星与食物同服能稍延长达峰时间约2小时并降低峰浓度约16%。吸收程度保持不变分布药时曲线下面积（AUC）高（6kg*h/l），稳态时表现分布容积Vss靠近21kg。唾液中药品浓度比血浆浓度高，血浆蛋白结合率约为45%在以下组织中到达高浓度：如肺（上皮液、肺泡巨噬细胞、支气爱组织），窦（筛窦、上颌窦、鼻息肉）和炎症损伤（疱疹液），其药品浓度超出血药浓度。组织间液有很高游离药品浓度（唾液、肌肉皮、皮下）排泄莫西沙星经过第二阶段生物转化后经肾脏和胆汁，粪便以原形和硫化物（M1）和葡萄糖酸盐（M2）形式排出，在体外试验及期临床试验中，未出现莫西沙星与其它有细胞色素P450酶参加进行一圈生物转化药品有相互作用。

莫西沙星从血浆中被排出平均半衰期约为12小时。口服0.4g药品后平均总体表观去除率为179～246ml/min。可经肾小管部分重吸收，肾去除率为24～53ml/min。

莫西沙星原形和第二阶段代身产物在到达平衡后几乎能完全回收，回收率为96-98%，且与给药路径无关，没有发生氧化代谢迹象

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喹诺酮类药物的药物代谢动力学第21页药品相互作用:临