临床研究和心力衰竭的治疗策略专家讲座

临床研究和心力衰竭治疗策略南京医科大学第一附院心内科江苏省心血管病临床医学中心李新立教授临床研究和心力衰竭的治疗策略第1页临床治疗策略演变1900’s~~个人经验权威性教学无对照病例汇报病例对照研究临床试验以科学为本病因学1970’s~~临床终点研究+临床经验以证据为本临床用药1995~~临床研究和心力衰竭的治疗策略第2页1989年一项震惊整个医学界研究

Of226maneuversinobstetrics&childbirth

(在产科使用226种方法中,临床试验或系统综述证实):20%werebeneficial

(有效:疗效大于副作用)30%wereharmfulorofdoubtfulvalue(有害或疗效可疑)50%hadnoRCTevidenceavailable

(缺乏随机试验证据)

IainChalmersetal. EffectiveCareinPregnancyandChildbirth. Oxford:OxfordUniversityPress,1989临床研究和心力衰竭的治疗策略第3页

重要启示经验是不可靠.

医学干预,不论新旧,都应接收严格科学评定.应停顿使用无效干预办法,预防新无效办法引入医学实践.全部医学干预都应基于严格研究证据之上.临床研究和心力衰竭的治疗策略第4页过去临床药理试验表明，恩卡尼(Encainide)和氟卡尼(F1ecainide)能降低AMI（AcuteMyocardialInfarction）病人室性心律失常发生率。1987~1988年，欧美多中心合作进行了著名“心律失常抑制试验(CardiacArrhythmiaSuppressionTrial,CAST)”，从选择2315例研究对象结果发觉，服药组病死率显著高于抚慰剂对照组(分别为4.5％和1.2％)，从而否定了这一疗法，美国随即禁止恩卡尼生产，并限制了氟卡尼应用。临床证据---心肌梗死后心律失常是否应常规应用I类抗心律失常药？临床研究和心力衰竭的治疗策略第5页

慎重、准确和明智地应用当前所能取得最正确研究依据，同时结合临床医生个人专业技能和多年临床经验、考虑患者权利、价值和期望，将三者完美地结合以制订出患者治疗办法。循证医学(EvidenceBasedMedicine,EBM)临床研究和心力衰竭的治疗策略第6页循证医学发展概况1987年，Cochrane依据产科RCT结果，揭示了循证医学实质。1992年，英国成立了英国Cochrane中心；并提出了Evidence-BasedMedicine。1993年，成立了国际Cochrane协作网1996年，国际著名内科学家DavidL.Sackett明确提出了循证医学定义，并于第二年主编和出版了第一部循证医学专著。

1999年，我国在华西医科大学成立了中国循证医学/Cochrane中心，出版了中国第一部循证医学专著。

临床研究和心力衰竭的治疗策略第7页循证医学意义

1经验医学：临床实践基础为个体，小样本，经验，动物试验或教授推论；以一些临床指标(短期，软，无预后指标)来评价疗效。

2循证医学：临床实践基础为群体试验(随机，盲法)，观察长久预后及其结果。看重结果，关注预后(死，事件，价值)

3临床指标预后指标

如钙拮抗剂与AMI治疗 CAST试验，B-阻滞剂,米力农等治疗心衰

4指导新药研制：医药结合

5指导医生医疗实践：各种当代治疗(溶栓，调脂)

6科学治疗：效益/价格，效益/风险临床研究和心力衰竭的治疗策略第8页

传统医学循证医学1证据起源动物试验、体外试验等试验室研究零碎临床研究、过时教科书临床研究2搜集证据不系统不全方面系统全方面3评价证据不重视重视4判效指标试验室指标改变仪器或影像学结果（中间指标)病人最终止局（终点指标）5治疗依据基础研究/动物试验推论个人临床经验当前可得到最正确临床研究证据6医疗模式疾病/医生为中心病人为中心传统医学与循证医学实践模式差异临床研究和心力衰竭的治疗策略第9页临床实践指南教授讨论：临床疾病及用药指导标准；针对每一疾病、病原菌或某一特定药品等；按照证据起源等级，对每一个意见提出强烈推荐、推荐、可采取、不用等；证据起源于系统综述、研究原著(RCT试验)、汇报、教授意见等。临床研究和心力衰竭的治疗策略第10页推荐类别和证据水平分级推荐类别：Ⅰ类：已证实和(或)一致认为某诊疗办法有益、有用和有效。Ⅱ类：关于某诊疗办法有用性和有效性证据尚不一致或存在不一样观点。Ⅱa类指相关证据和(或)观点倾向于有用和(或)有效；Ⅱb类指相关证据和(或)观点尚不能充分说明有用和有效。Ⅲ类：已证实或一致认为某诊疗办法无用和无效，在有些病例中可能有害，不推荐使用。证据水平分级：A级为证据来自多项随机对照临床试验或多项荟萃分析；B级为证据来自单项随机对照临床试验或非随机研究；C级为教授共识和(或)证据来自小型研究。临床研究和心力衰竭的治疗策略第11页ClassI

Benefit>>>Risk

Procedure/TreatmentSHOULDbeperformed/administeredClassIIa

Benefit>>Risk

AdditionalstudieswithfocusedobjectivesneededITISREASONABLEtoperformprocedure/administertreatmentClassIIb

Benefit≥Risk

Additionalstudieswithbroadobjectivesneeded;Additionalregistrydatawouldbehelpful

Procedure/TreatmentMAYBECONSIDEREDClassIII

Risk≥Benefit

NoadditionalstudiesneededProcedure/TreatmentshouldNOTbeperformed/administeredSINCEITISNOTHELPFULANDMAYBEHARMFULshouldisrecommendedisindicatedisuseful/effective/beneficialisreasonablecanbeuseful/effective/beneficialisprobablyrecommendedorindicatedmay/mightbeconsideredmay/mightbereasonableusefulness/effectivenessisunknown/unclear/uncertainornotwellestablishedisnotrecommendedisnotindicatedshouldnotisnotuseful/effective/beneficialmaybeharmfulApplyingClassificationofRecommendationsandLevelofEvidence

临床研究和心力衰竭的治疗策略第12页慢性心力衰竭治疗模式历史沿革40-60年代—心肾模式强心、利尿60-70年代—血流动力学强心、利尿、扩血管β受体激动剂80年代以后—心室重构阻滞神经体液因子和细胞因子激活ACEIβ受体阻滞剂醛固酮受体拮抗剂现在—器械及辅助装置ICDCRT/CRTDLVAD其它……未来—基因治疗

;细胞植入/再生

;异种移植？……临床研究和心力衰竭的治疗策略第13页慢性心力衰竭治疗药品历史沿革170018001900DiagnosisMercurial

diureticsLoop

diureticsACEiARBsBBs年代临床研究和心力衰竭的治疗策略第14页

NEWNEWconception(新概念）

CSHF是不可逆终末期过程≡＞结构和功效内源性缺点-能够有真正生物学改进。NEWstrategy（新策略）

短期血液动力学/药理学办法≡＞长久、修复性策略。NEWfocus（新焦点）

传统强心、利尿、扩血管药≡＞当代阻断神经内分泌系---统，阻断心肌重塑。NEWdrugcombination（新药品联合）

利尿剂、ACEI、β－受体阻滞剂、地高辛、ALD、ARB。NEWorigintreatstart（新起始治疗点）

LVEF<45%，NYHA心功效Ⅰ级患者。临床研究和心力衰竭的治疗策略第15页心衰治疗关键：阻断神经内分泌过分激活，阻断心肌重构。心衰治疗目标：改进症状、提升生活质量，预防和延缓心肌重构发展，降低心衰死亡率、住院率。临床研究和心力衰竭的治疗策略第16页TheCONSENSUSTrialStudyGroup.NEnglJMed.1987;316:1429-1435.PackerMetal.NEnglJMed.1996;334:1349-1355.PittBetal.NEnglJMed.1999;341:709-717.MossAetal.NEnglJMed.1996;335:1933-1940.AbrahamWTetal.NEnglJMed.;346:1845-1853.TherapiesDemonstratedtoReduceMortalityinHeartFailureACEInhibitorsBetaBlockersAldosteroneAntagonistsARBICDCardiacResynchronization+ICD临床研究和心力衰竭的治疗策略第17页临床研究和心力衰竭的治疗策略第18页临床研究和心力衰竭的治疗策略第19页流行病学统计显示我国心衰患病率为0.9%，约有400万心衰患者；国外统计人群心衰患病率约1.5%～2.0%，65岁以上可达6%～10%，且在过去40年中，心衰造成死亡增加了6倍；病因谱中，冠心病为各病之首，风湿性瓣膜病百分比逐年下降，高血压病所占百分比则渐趋上升；心衰死亡原因依次为：泵衰竭（59%）、心律失常（13%）、猝死（13%）。临床研究和心力衰竭的治疗策略第20页HospitalDischargesforCHF临床研究和心力衰竭的治疗策略第21页临床研究和心力衰竭的治疗策略第22页One-YearMortalityAfterAdmissionforFirstHospitalizationforHeartFailurein1988-%MenWomenSwedberg.ACC临床研究和心力衰竭的治疗策略第23页CompensatorychangesinheartfailureActivationofSNSActivationofRASIncreasedheartrateReleaseofADHReleaseofatrialnatriureticpeptideChamberenlargementMyocardialhypertrophy临床研究和心力衰竭的治疗策略第24页PrimaryOutcomesofACEInhibitorsp=0.003

vsplacebop=0.0036

vsplacebop=0.30

vsplacebop=0.002

vsplacebop=0.019

vsplacebop=0.128

highdose

vslowdosep=0.001vsplacebo16%8%19%27%Riskreduction8%22%27%CONSENSUSSOLVD

(treatment)SOLVD

(prevention)AIRESAVEATLASTRACE010203040InHeartFailure临床研究和心力衰竭的治疗策略第25页ACE-ITrialsinSymptomaticHFMortality%Mortality%ACE-IControlRRChronicHFCONSENSUS139540.56SOLVDTreatment35400.82Post-MISAVE20250.81AIRE17230.73TRACE35420.78Avgmortality21%25%16%IA全部CHF患者必须应用ACEI，包含阶段B无症性心衰和LVEF＜40～45%者，除非有禁忌证或不能耐受，ACEI需终生应用临床研究和心力衰竭的治疗策略第26页ACEI制剂和剂量起始剂量目标剂量卡托普利6.25mg,tid50mg,tid依那普利2.5mg,bid10-20mg,bid福辛普利5-10mg/d40mg/d赖诺普利2.5-5mg/d30-35mg/d培哚普利2mg/d4-8mg/d喹那普利5mgbid20mgbid雷米普利2.5mg/d5mgbid或10mg/d西拉普利0.5mg/d1-2.5mg/d苯那普利2.5mg/d5-10mg/dIAACEI从小剂量开始,逐步递增,直至到达目标剂量ACEI与β受体阻滞剂适用有协同作用

临床研究和心力衰竭的治疗策略第27页临床研究和心力衰竭的治疗策略第28页EichhornEJ,JCF.;6(suppl1):40-46.LVEFTime(months)BiologicEffectPharmacologicEffectb-BlockerInitiatedb-BlockerDiscontinued01368b受体阻滞剂对心衰患者射血分数影响临床研究和心力衰竭的治疗策略第29页PrimaryOutcomesofBlockers

inHeartFailurep<0.0001

vsplacebop<0.001

vsplacebop=0.0062

vsplacebop=0.00013

vsplaceboCIBIS-IIInvestigatorsandCommittees.Lancet1999;353:9-13;ColucciWS.Circulation1996;94:2800-6(U.S.Carvedilol)MERITStudyGroup.Lancet1999;253:-6;PackerM.Circulation;106:2194-9(COPERNICUS)临床研究和心力衰竭的治疗策略第30页Beta-blockersinHFcarvedilolMetoprololXLbisoprololIA全部慢性收缩性心衰，NYHAⅡ、Ⅲ级病情稳定患者，以及阶段B、无症状性心衰或NYHAⅠ级患者(LVEF<40%)，均必需应用β受体阻滞剂，且需终生使用，除非有禁忌证或不能耐受。

临床研究和心力衰竭的治疗策略第31页β受体阻滞剂制剂、剂量起始剂量目标剂量酒石酸美托洛尔6.25mg,tid50mg,tid琥珀酸美托洛尔12.5-25mg/d200mg/d比索洛尔1.25mg/d10mg/d卡维地洛3.125mg,bid25mg,bid极小剂量开始，每2～4周剂量加倍。起始治疗前患者需无显著液体潴留，体重恒定，利尿剂已维持在最适当剂量。有显著液体潴留，需大量利尿者，暂时不能应用

临床研究和心力衰竭的治疗策略第32页

施仲伟.阿替洛尔无能和一些试验尴尬.中国医药导刊，,7(2):122~124BoCarlberg,OlaSamuelsson,LarsHjalmarLindholm.Atenololinhypertension:isitawisechoice?

Lancet;364:1684–89阿替洛尔心脏保护作用？临床研究和心力衰竭的治疗策略第33页ARBmortalitytrialsinheartfailure

Title n Population Treatmentregimen Dataavailable(est)Losartan ELITE 760 ACEI-naive,elderly,HF monotherapy,50mgqd 1997 ELITEII 2600 ACEI-naive,elderly,HF monotherapy,50mgqd 1999Valsartan VAL-HeFT 5200 ACEI-treatedHF combination:ACEIbid, () valsartan,160mgbid Candesartan CHARMI 1700 ACEI-intolerantEF<40%, monotherapy,4–32mgqd () NYHAIII–IV CHARMII 2300 ACEI-treatedEF<40%, combination:ACEIbid, () NYHAIII–IV candesartan,4–32mgqd CHARMIII 2500 EF>40%,notonACEI candesartan,4–32mgqd () NYHAII–IV 临床研究和心力衰竭的治疗策略第34页ARBTrialsinSymptomaticHFELITEI/IIOPTIMAALVALIANTValHeFTCHARMPatientsNYHAII-IVAMI/CHFAMI/CHFNYHAII-IVNYHAII-IVStudydesignLosartanorcaptoprilLosartanorcaptoprilValsartan,captoprilorbothValsartanandACEICandesartanandACEIBeta-blocker16%79%70%35%55%MortalityNodifferenceCaptoprilbetterNodifferenceNodifferenceNodifferenceHFhospNodifferenceCaptoprilbetterBothbetterBothbetterBothbetterOtherLosartanbettertoleratedLosartanbettertoleratedIncreasedcreatininewithbothIncreasedmortalitywithbeta-blockersDecreasedmortalitywithβ-blockers;increasedKandCrwithboth临床研究和心力衰竭的治疗策略第35页ARB制剂、剂量药品*起始剂量推荐剂量坎地沙坦4～8mg/d32mg/d缬沙坦20～40mg/d160mgbid氯沙坦25～50mg/d50～100mg/d厄贝沙坦150mg/d300mg/d替米沙坦40mg/d80mg/d奥美沙坦10～20mg/d20～40mg/d*所列药品中坎地沙坦和缬沙坦已经有一些临床试验证实，对降低CHF患者死亡率、病残率有益IA不能耐受ACEILVEF低下患者，以减低死亡率和并发症IIbB常规治疗后心衰症状连续存在，且LVEF低下者，可考虑加用ARB

临床研究和心力衰竭的治疗策略第36页PrimaryOutcomesofAldosteroneBlockerinHeartFailurep<0.0000

vsplacebop<0.0000

vsplacebop<0.0000

vsplaceboPittB.NEnglJMed1999;341:709-17[RALES,noteB];TrifonovIR.Kardiologiia;43:71-2;CAPRICORNInvestigatorsLancet;357:1385-90临床研究和心力衰竭的治疗策略第37页RALES(RandomizedAldactoneEvaluationStudy)1663patientsNYHAclassIII-IV10%beta-blockersKCldiscouragedExclusion:K>5.0orCr>2.5Spironolactone25mgdailyDrugheldforK>6.0orCr>4.0Pittetal.NEJM1999:341:709.HR0.70p<0.001IB中、重度心衰，低LVEF需严密监测肾功效及血钾临床研究和心力衰竭的治疗策略第38页EPHESUS:EplerenoneforLV

DysfunctionafterMISelectivealdosteroneblockerin6632patientsPost-MIday3-14,EF<40%,andCHFExclusion:Cr>2.5,K>5.0Medianfollow-up16monthsRateofdeathfromcardiovascularcausesorhospitalizationorcardiovasculareventsPittetal.NEJM;348:1309.IBAMI后并发心衰，LVEF＜40%临床研究和心力衰竭的治疗策略第39页Digoxin:ImprovementinsymptomsbutnotsurvivalDigitalisinvestigationgroup6800patientsEF<45%PastorcurrentsymptomsofHFOnACEIanddiureticsNEJM1997;336:525.All-causemortalityDeathorhospitalizationforworseningHFIIaB洋地黄制剂对合并有症状低LVEF心衰患者，可降低因心衰所致入院率临床研究和心力衰竭的治疗策略第40页StudycharacteristicsofincludedRCTsofCRTandICDtherapyinleftventricularimpairmentandsymptomaticHFLam,S.KHetal.BMJ;335:925临床研究和心力衰竭的治疗策略第41页Lam,S.KHetal.BMJ;335:925ResultsofBayesiannetworkmeta-analysisof12RCTsofdevicetherapiesin8307patientswithleftventriculardysfunction临床研究和心力衰竭的治疗策略第42页ProbabilityofbesttreatmentforpatientswithleftventriculardysfunctionLam,S.KHetal.BMJ;335:925CRT

IA窦性节律，QRS波群＞120ms，LVEF≤35%左心室舒张末期内径(LVEDD)≥55mm最正确药品治疗后心功效仍为NHYAⅢ级或Ⅳ级临床研究和心力衰竭的治疗策略第43页DiastolicHF-notbeenwellstudiedinclinicaltrialsCCBBBDIU*nitrates*ACEiARBCongestivesymptomsBPIschemiaHRLVHAdaptedfromChatterjeeK.AmJGeriatrCardiol;11:178-89.CCB=calcium-channelblocker;HR=

heartrate*UsewithcautionHowIsItTreated?-

Bytheoreticalandempiricalevidence临床研究和心力衰竭的治疗策略第44页GeneralPharmacologicalTreatmentStrategiesinHFAngiotensinConvertingEnzymeInhibitorSpironolactoneDigoxinNoadded

salt2gmNaHFclinics

follow-upCustomized

lifestyleprogramAsymptomaticMild/ModSevereRefractoryAngiotensinIIReceptorBlockerß-Blocker临床研究和心力衰竭的治疗策略第45页心力衰竭患者治疗流程图确定慢性收缩性心力衰竭诊疗（左室心腔扩大，LVEF≤40%）↓去除或缓解基本病因和诱因（瓣膜性心脏病对手术治疗做出评定）（冠心病心绞痛或有存活心肌对血运重建做出评定）↓判断液体潴留情况↙↘有液体潴留症状和体征无液体潴留症状和体征↓ ↓

利尿剂———————→ACE抑制剂（滴定至病情控制后长久维持，即肺部（NYHAⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级）啰音消失、水肿消退、体重恒定）↓↓地高辛

β－受体阻滞剂－→（NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ级）（主要为NYHAⅡ、Ⅲ级） ↓

醛固酮拮抗剂（NYHAⅣ级）临床研究和心力衰竭的治疗策略第46页UtilizationofEvidence-Based

TherapiesinHeartFailure*Excludespatientswithdocumentedcontraindications.2300/7883patientshospitalizedwithHF;priorknowndxofsystolicdysfunctionHF;outpatientmedicalregimen.ADHERERegistryReportQ1(4/01-3/02)of180UShospitals.PresentedbyGCFonarowattheHeartFailureSocietyofAmericaSatelliteSymposium,September23,.LVEFDocumentedand0.40*44.31040.96831.90102030405060708090100OutpatientHFMedicationACEInhibitorARB

b-BlockerDiureticDigoxinPatientsTreated(%)临床研究和心力衰竭的治疗策略第47页UtilizationofEvidence-BasedTherapiesinHeartFailureatUniversityHospitalsUniversityHospitalConsortiumHFRegistry:33centers,1239patients,Year.Ou