少见非霍奇金淋巴瘤诊疗进展

少见非霍奇金淋巴瘤诊疗进展瑞金医院血液科李军民2010年7月少见非霍奇金淋巴瘤治疗进展非霍奇金淋巴瘤的治疗取得了前所未有的进展，剂量强度/剂量密度化疗、靶向治疗、骨髓移植使得非霍奇金淋巴瘤的治疗有了巨大突破。随着诊断技术的不断更新，一些少见部位的非霍奇金淋巴瘤逐渐被认识，这些类型淋巴瘤的诊疗也在不断的完善中。少见非霍奇金淋巴瘤治疗进展

中枢神经系统淋巴瘤的诊断和治疗中枢神经系统淋巴瘤的诊断和治疗原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）1929年Bailey首先描述近几十年发病率在升高与其他脑部肿瘤不一样——PCNSL对治疗有反应，强烈的治疗方案可使PCNSL持续缓解甚至治愈强烈治疗可出现神经系统功能紊乱引起重视原发中枢神经系统淋巴瘤流行病学：PCNSL约占所有脑部肿瘤的1%,淋巴瘤的1~2%。近10年发病率逐渐上升,比20年前增加了3-17倍病理学：常为弥漫大细胞，免疫母细胞、淋巴母细胞亚型，原发性T淋巴细胞PCNSL也有报道。生物学：PCNSL生物行为似侵袭性应被认为是高度恶性。细胞遗传学：已证实有染色体1，6，7和14号克隆性异常存在，与系统NHL相似。发病机理PCNSL可来自系统性淋巴瘤—种植于多种脏器—包括脑。免疫系统可识别除脑部外淋巴瘤。脑部为免疫特许屏蔽的部位，允许恶性淋巴细胞存在、发展在炎症过程后，淋巴细胞陷留于CNS—遭受恶变—PCNSL但炎症过程总是唯一吸引T淋巴细胞，而PCNSL—B细胞为主，而PCNSL发病率并不因为CNS炎症增加而↑

临床特征典型患者多为55~70岁老人,约1/3患者为多病灶，可表现任何局灶性神经系统症状,10%患者有癫痫发作，较神经胶质瘤和转移癌发病率低年轻（<60岁）和PS佳—是最主要预后因素约15%患者就诊时有眼部症状,50%-80%孤立眼淋巴瘤—进展—脑实质淋巴瘤PCNSL患者很少合并系统性淋巴瘤AIDS相关PCNSL常累及年轻人（30~40岁），常伴癫痫发作（25%）PCNSL患者很少合并系统性淋巴瘤检查最佳PCNSL神经影象学检查为MR——大部分损伤累及胼胝体基底神经节。钙化、出血、囊肿形成少见影象学特点:75%单发,100%锝99摄取增加CSF检查—异常示预后差(初诊均应检查),LDH、β2-MG、β-葡醛酸酶明显增高提示软脑膜淋巴瘤眼部检查包括裂隙灯检查(孤立性眼淋巴瘤常易误诊为慢性玻璃体炎或葡萄膜炎)HIV血清学,BM涂片、活检常规细胞学检查不明确，免疫组化和Ig基因重组有助于诊断原发中枢淋巴瘤治疗手段

手术放疗化疗免疫治疗PCNSL：手术价值手术仅起诊断作用，而无治疗作用。单纯手术生存期:与无治疗患者相同，OS1-4月手术切除范围:不影响预后，扩大切除范围不能延长生存期，加重不可逆的神经损伤PCNSL放疗价值放疗高度敏感，有效率>90％单纯放疗复发率高，10-14月内复发率80％中位OS13-16月；5年OS3-4％全脑RT多年来是标准的治疗手段，也是必要的全脑RT最适剂量：有争议一般认为40-50Gy，额外剂量增加并不改善局部肿瘤控制或存活药物治疗皮质激素：适用于任何颅内肿块所致血管性水肿PCNSL——皮质激素有强大溶瘤作用；在40%患者可使肿瘤溶解和X线片上退缩作用快速（24-48h），肿瘤退缩症状减轻通过BBB药物：亚硝脲类；甲基苄肼；

VM-26,Teniposide；MTX/CF；Ara-C,liposomalAra-CIT；Doxil,Idarubicin；Docetaxel；

Temozolomide,化疗使用明显改善PCNSL疗效HDMTX：最佳单因子选择≥1g/m2

可使颅脑内肿瘤杀灭≥3.5g/m2可使CSF内肿瘤杀灭最佳方案：HDMTX或±其他化疗药物→RT单一化疗：复发较早

联合化疗：更易发生延迟神经毒化疗PCNSL治疗进展(1)作者例数治疗方案生存期

结果Abrey31MTX1g/m2,侧脑室MTX+HD-Ara-c+RT42m,5yOS22％CT>放疗Abrey(65岁)MTX3500mg/m2+VCR+PCB(X5)+RT60msRTOG&SWOGMTX2500mg/m2+VCR+PCB(X5)+RT30ms化+放疗>放疗作者N

方案RR%PFSOSG3-4毒性O’Brien46MTX1g/m2×2→RTCR82

PR13

33m神经13%Glass25MTX3.5g/m2×1-6→RT8833m8%认知障碍DeAngelis98MTX2.5g/m2+VCR/PCZ/IT-MTX×5→RT→HD-Ara-CCR5824m<60yr50.4m53%PR36≥60yr21.8m神经15%Brada31MACOP-B×1-12w→RTCR6732m23m21%PR225yr34%神经9.6%Bessel34MTX/Ara-C/BCNU/VCR→RT5yr33%死亡

8.8%神经47%Kluin-Nelemans52MBVP×2→RT40GyCR672yr71%血液

78%PR123yr57%Blay102MTX3g/m2+VCR/ADM/CTX/Ara-C×5→RT

CR6618m:死亡

8%PR22﹤61yr72%血液

90%61-70yr43%脑白质病变

25%

﹥70yr40%

黄慧强6VM26+Ara-C+MTXIT×6→RT100

19m＋血液

30％感染

3％，神经毒联合治疗方案方案例数RT结果其他MTVITAra-C14-100%反应中位PFS16.5m54个月68.8%存活2例患严重脑白质病BONES19+84%反应率中位RFS6个月5例伴复发系统性淋巴瘤MTX3.5~8g/m219-94%反应率MPVAra-C102+94%反应率中位存活30m+同上52+/-中位存活60m22例老年患者未行RT复发联合治疗复发危险约50%，常于完成最初治疗的二年内，但复发也可迟至5年发生有眼或软脑膜病变——更易复发复发主要在脑原发病灶或远侧,全身复发约占10%进一步治疗可导致短暂缓解：包括既往已用HDMTX、HDAra-C、HD-CTX强烈化疗+自身PBSCT——标准治疗IT（MTX，Ara-C，Dx）HDCT（MTX1500mg/m2，Ara-C2g/dx5）颅脑照射上述方法可使CNS复发率从>30%减少到<5-10%，但颅脑照射仍有争议（疗效和毒性）CNS预防（成人ALL）不同亚型CNS预防滤泡性和其他淋巴细胞性淋巴瘤

CNS累及可能性<1%，预防不必要（除非转型）Burkitt和淋巴母细胞性（T或B）淋巴瘤——SCNSL↑↑↑—预防治疗（IT、HDMTX、HDAra-C、CRT）—SCNSL明显下降

PCNSL有病变原发、限于CNS、表达CD20的特点抗CD20单抗不能透过BBB，经Ommaya囊向侧脑室注射化疗药物和抗CD20单抗，可充分发挥局部抗肿瘤作用辅以由易于透过BBB的药物为主组成的全身化疗方案，以期进一步增加疗效和清扫全身潜在病变免疫治疗原发性骨淋巴瘤骨恶性淋巴瘤(Malignantlymphoma)

——恶性淋巴样细胞累及骨骼系统形成肿瘤原发性骨淋巴瘤继发性骨淋巴瘤分类原发性骨淋巴瘤(primarybonelymphoma)①单发病变部位的骨淋巴瘤，伴或不伴有局部淋巴结的累及②多发的骨淋巴瘤，不累及内脏或淋巴结。1928年Oberlin首次发现1939年Parker和Jackson将“原发性骨网状细胞肉瘤”重新命名为原发性骨淋巴瘤定义：原发性骨淋巴瘤(primarybonelymphoma)发病率：骨恶性肿瘤3%~7%；结外淋巴瘤＜5%；成人淋巴瘤＜2%原发性骨淋巴瘤(primarybonelymphoma)诊断：临床症状——骨痛、病理性骨折实验室检查——非特异性影像学检查——X线，CT，MRI，PET病灶部位病理活检——确诊依据X线表现BernardMengiardietal，AJR，2005，184：185-192X线与CT表现一般为溶骨性骨质破坏特异性较差MRI表现BernardMengiardietal，AJR，2005，184：185-192T1W1低信号T2W1中高信号PET表现PET表现为放射性摄取增高

原发性骨淋巴瘤(primarybonelymphoma)病例类型原发性骨淋巴瘤(primarybonelymphoma)治疗：局部手术，局部放疗全身化疗化疗+局部放疗其他辅助治疗化疗方案：基于CHOP方案

+VP-16+利妥昔单抗

……原发性骨淋巴瘤(primarybonelymphoma)放化疗结合5-yearOS95%versus78%(P=0.013)5-yearFFTF90%versus67%(P=0.025)freedom-fromtreatmentfailure(FFTF)BealKetal，Cancer，2006，106（12）：2652-2656．原发性骨淋巴瘤(primarybonelymphoma)靶向治疗P=0.0025DLBCL加用R可提高PFSRamadanKM.etal，AnnOncol，2007，18：129–135原发性骨淋巴瘤(primarybonelymphoma)生存预后文献报道病例数（n）5年总生存率（%）Jawad

2010

150058Catlett

2008

3073吴晖

2008

2268.8Ramadan

2007

10262Ford2007

2274（10年）Beal2006

8288Horsman2006

3764.5原发性骨淋巴瘤(primarybonelymphoma)预后危险因素年龄小于＜60岁预后较好Ann分期I、II期预后较好单骨病变预后较好低危IPI预后较好

原发性骨淋巴瘤(primarybonelymphoma)

年龄JawadMUetal.Primarylymphomaofboneinadultpatients.Cancer.2009Dec30原发性骨淋巴瘤(primarybonelymphoma)病变部位JawadMUetal.Primarylymphomaofboneinadultpatients.Cancer.2009Dec30原发性骨淋巴瘤(primarybonelymphoma)IPI危险分层P<0.00001RamadanKM.etal，AnnOncol，2007，18：129–135原发性骨淋巴瘤(primarybonelymphoma)总结原发性骨淋巴瘤发病率低预后较好诊断依赖影像学与病理活检联合治疗效果佳发病机制等尚待进一步研究原发性肺淋巴瘤原发性肺淋巴瘤

-----仅有肺部而不伴有其他部位侵犯的淋巴瘤继发性肺淋巴瘤

-----已知有肺外病灶的淋巴瘤肺内侵犯

原发性肺淋巴瘤（primarypulmonarylymphoma）

临床少见占整个肺部肿瘤的比例<1%,占整个恶性淋巴瘤的比例<1%,占整个结外淋巴瘤的比例约为3.6%

发病年龄高峰在60~70岁，男：女接近1：1

免疫抑制是一个发病的高危因素，肺淋巴瘤在AIDS患者中的发病率>2%，是正常人群的200倍

PPL中最常见的类型为起源于支气管黏膜相关淋巴结组织(MALT)的边缘区B细胞淋巴瘤,占全部PPL的70%～90%,其次为弥漫性大B细胞淋巴瘤,占10%左右原发性肺淋巴瘤临床表现与诊断临床症状与病变部位和侵袭程度有关，可有咳嗽，胸痛，喘气，咯血，呼吸困难等表现，一般全身系统症状较少

1993年Cordier诊断标准：①影象学上显示肺、支气管受累，但未见纵隔淋巴结增大；②以前从未发生过肺外淋巴瘤；③通过临床体检，全身放射性核素、CT或淋巴管造影，骨髓检查，及PET-CT等排除了肺外淋巴瘤或淋巴细胞白血病；④发病后3个月，仍未出现肺外淋巴瘤征象。同时满足以上4点者可以诊断为原发性肺淋巴瘤。

正位胸片示双肺多发密度均匀结节影，右中叶片状密度增高影，心缘模糊。肺内较大病灶见图中黑箭所指

CT：双肺下叶浅分叶状结节影，左肺病灶靠肺外带，右中叶内侧段收缩位于纵隔旁

继发性肺淋巴瘤继发性肺淋巴瘤是全身系统性淋巴瘤的一部分最常见的是纵隔、肺门的淋巴结病变直接侵犯蔓延至肺内，形成肿块或结节其次为瘤组织浸润破坏肺泡间隔进入肺泡间隙，肺内出现渗出或实变也可为瘤细胞沿淋巴管或血管播散，侵犯肺实质，形成网状间质性病变临床上多表现为咳嗽，咳痰，咯血，胸痛，胸腔积液等相应胸部症状外，还有全身浅表淋巴结肿大等全身症状左图：CT平扫见两肺多发结节灶，薄层扫描示右上肺结节内支气管充气征右图：CT平扫见左下肺肿块样结节内充气管像

X线平片见两下肺多发结节灶伴双侧胸腔积液

左图：CT平扫见右肺中叶外侧段实变，中叶支气管显示通畅

右图：CT平扫见两中下肺多发结节灶，沿肺纹理走行分布见小片状模糊影，部分病灶融合

继发性肺淋巴瘤左图：CT平扫示右肺自肺门向外的放射状影及网状结节影，内见支气管充气像右图：同一患者相同层面薄层CT扫描，所见征象显示更佳继发性肺淋巴瘤左图：CT平扫见两肺散在分布大小不一的结节灶，伴双侧胸腔积液

右图：CT平扫见右侧胸膜多发小结节，呈散在分布，同时两肺内有多个结节病灶继发性肺淋巴瘤原发性肺淋巴瘤（primarypulmonarylymphoma）治疗：1、对于低度恶性的肺MALT淋巴瘤,如果病灶局限且无症状的患者,可予以观察2、手术应为其首选的治疗方法，同时应注意清扫肺门及纵隔淋巴结3、术后接受正规的全身多药联合化疗，如果经济条件允许可同时行生物治疗。利妥昔单抗(rituximab)联合化疗治疗NHL取得显著进展,对结外淋巴瘤特别是低度恶性的MALT淋巴瘤的治疗亦较单纯化疗4、一线化疗方案包括CHOP、MACOP-B、含氟达拉滨的方案;放疗推荐用于单个局限病灶且手术禁忌的患者原发性肺淋巴瘤（primarypulmonarylymphoma）RoleofsurgeryinthetreatmentofprimarypulmonaryB-celllymphoma.

VandenEyndenF,FadelEAnnThoracSurg.2007Jan;83(1):236-40.AnnThoracSurg.2007Jan;83(1):236-40.17patientswithPPLconfinedtothepulmonaryparenchyma.Acompleteresection