药物筛选专题知识讲座

药物筛选

DrugScreening沈兵Email:shenbing@药物筛选专题知识讲座1/65课程安排要求：包含论文综述（2篇），名词解释，自我小结第一篇论文综述题目：高通量药品筛选技术在创新药品研究中应用高通量药品筛选技术新时期筛选技术发展在创新药品研究中应用药物筛选专题知识讲座2/65引言药物筛选专题知识讲座3/65Medicine:StateoftheArtThereare~30,000diseasesknowntodayMostlysymptomatictreatment（对症治疗）

availablefor~10,000diseasesCausaltreatment

（对因治疗）isexistingforaminorityofnosologiesonly.药物筛选专题知识讲座4/65PathwayofBiomedicalInnovationBiotechCompaniesBigPharmaceutical

CompaniesAcademia

Basic

ResearchProduct

on

Global

Market药物筛选专题知识讲座5/65从整体来说，我国医药产业还缺乏自己知识产权，生产药品品种多数属仿制之列，产品附加值低，医药产业还未拿到走向世界“通行证”，在国内外市场激烈竞争中，步履维艰。我国医药产业形势严峻面临挑战药物筛选专题知识讲座6/65低水平重复现象严重，1996年同意新药申请307项，其中50%以上是重复品种改变剂型。同一品种多家申报，最多者到达280家。药物筛选专题知识讲座7/65另首先，“洋药”大举涌入，挤占国产药品市场，控制了一部分民族医药工业。药物筛选专题知识讲座8/65“假如政府不干预，中国医药市场将在五年内完全被国际医药大企业操纵!”药物筛选专题知识讲座9/65我国当前医药工业生产药品大约97%是仿制外国品种;中药出口额仅占国际中草药市场3%左右;医药产业总体经济效益低下，难以承受国际竞争强烈冲击。造成这种情况一个关键原因，是缺乏含有自主知识产权“重磅炸弹”式创新药品（普通以年销售额大于5亿美元为标准）。这种情况如不采取有力办法加以改变，势将威胁我国医药产业生存和发展，最终影响到我国经济安全和社会稳定!药物筛选专题知识讲座10/65商品名普通名企业名适应症作用机理销售额(亿美元)LipitoratorvastatinPfizer降低胆固醇HMG-CoA抑制剂86ZocorsimvastatinMerck降低胆固醇HMG-CoA抑制剂62Losec/PrilosecomeprazoleAstraZeneca治疗溃疡质子泵抑制剂52ZyprezaolanzapineEliLilley抗精神病神经系统受体拮抗剂40NorvascamiodipinePfizer治疗高血压钙拮抗剂40Erypo/ProcritEpoetin-J&J(Amgen)红细胞生成素-人体赤蛋白38Ogastro/PrevacidLansoprazoleTAPPharma治疗溃疡质子泵抑制剂36Seroxat/PaxilparoxetineGSK抗抑郁SSRI33CelebrexcelecoxibPfizer抗炎COX-2抑制剂31ZoloftsertralinePfizer抗抑郁SSRI29前10名药品销售总额447国际排行前十名药品药物筛选专题知识讲座11/65近期国外权威机构依据国际药品销售情况，对药品研发技术进行了评定。发觉从1996年至今，美国FDA同意上市新药逐年下降，从1996年53个下降到17个。药品设计药品筛选药物筛选专题知识讲座12/65

2-3年3-4年

随机筛选10,000~20,000化合物药品候选物临床前研究临床研究(phaseI,II,III)上市2-3年2-3年周期长:10-12年耗资大:>8亿美元风险高:7个上市新药仅1个盈利?先导结构及优化药物筛选专题知识讲座13/65分子生物学结构生物学基因组、蛋白质组组合化学和高通量筛选计算机辅助药品设计生物信息学与化学信息学(数据库学)化学生物学化合物药品候选物加速n.b.Innovation:translationofknowledgeinto

products/services药物筛选专题知识讲座14/65药品发展历史概述药物筛选专题知识讲座15/6519世纪前，对人体正常和反常机能认识非常落后，不能提供了解药效最起码基础知识；同时，将疾病和死亡看得神圣，用一个独裁式教条来处理。临床实践往往服从权威，而忽略显而易见事实几个荒谬例子：1765年Lind发觉金鸡纳树皮(cinchonabark)能治疗疟疾，并为此制订了一个治疗方案。不过，到18Johnson断言这一方案不安全，只能在退烧后使用；所以，他提议在疟疾发病早期用大剂量甘汞(氯化亚汞)治疗－这一致命方案被用了40年。（金鸡纳树皮含有奎尼丁，Na+通道阻断剂，减慢心率。）药物筛选专题知识讲座16/65所谓制订“科学”治疗疾病尝试在不停地进行着，但多数情况比纯经验方案更糟。JameGregory(1735-1821)提出了反抗疗法(allopathy)，他制订了一个方案，包含放血、催吐(让病人呕吐)、吃泻药，直到病症被压下去。许多病人死于反抗疗法，这种情况一直维持到19世纪初。Hahnemann提出顺势疗法(homoeopathy):同类治疗同类(likecureslike)－以毒攻毒药品活性能够经过稀释加强(activitycanbeenhancedbydilution)Hahnemann曾提议将药品稀释成1:1060，这显然式荒谬，因为这么药品浓度相当于在海王星大小容器内只有一个药品分子。药物筛选专题知识讲座17/65医用药品(DruginMedicine)药品是多年来治疗疾病主要伎俩，相当长一段时期内天然产物(主要是植物)在治疗疾病中起主导作用，直到19，合成化合物用于治疗疾病－当代制药工业开始。现在，天然产物依然是药品主流，但多数药品还是合成药品。这些药品遵照着一样药理学原理近年来，生物技术产品，如抗体、酶和一些调整蛋白(激素、生长因子等)正在成为治疗制剂另一起源。尽管这些生物技术药品生产方法不一样于化学药品，但他们遵照着一样药理学原理。基因和细胞疗法还处于“发展”阶段，他们将是药品研究新领域。主导人工基因设计、传输、控制基因导入细胞原理不一样于传统药品，遵照着新药理学原理。这不是本课程内容。药物筛选专题知识讲座18/65许多世纪以来，人们化了很大精力从草药中寻找治疗疾病药品。19世纪，因为分析和合成化学发展，标志着药品研究重大转变，一些生物碱被纯化，一些简单有机分子，如乙酰水杨酸(acetylsalicylicacid，阿司匹林)被合成。然而，真正当代药品历史应从1930年代磺胺(sulfonamide)药品用于抗菌开始。今天，相当一部分疾病能用化学药品治愈或控制：细菌和真菌感染、肺炎、肠胃炎和心血管疾病，一部分癌症和一些白血病。20世纪初，医生必须记住全部药性能，今天没有些人能记住全部药特征，现有用于治疗疾病药品大约有6000－8000种。药物筛选专题知识讲座19/65药品发觉历史能够追寻到远古时期：公元前21，亚美尼亚人用黏土做成片剂治疗疾病，他们用楔形文字写成了两栏型提议书。荷马时代希腊，医生用藜芦(hellebore)和小扁豆肉汤治疗疾病。医药之父希波克拉底(Hippocrates,约公元前460-约公元前370)用油和草药汤剂治疗疾病伽林(Galen,古希腊名医及相关医术作家，解剖学家、内科医生。他理论奠定了欧洲医学基础直至文艺复兴时期)也用类似方法治疗疾病。古代药品历史药物筛选专题知识讲座20/65草药药用性质和毒性逐步被认识：普卢塔克(Plutarch,古希腊传记作家和哲学家。他写希腊罗马名人比较列传)描述了马可.奥里利乌斯(MarcusAurelius，罗马皇帝兼斯多葛派哲学家,121-180)军队士兵吃了芜箐后全部死亡，芜箐含有乌头碱（能够引发室性早搏、室性心动过速、心室颤动）。13世纪，威尼斯培养了第一批药剂师。中世纪，人们依据发源于希腊、发展于阿拉伯方法选取药材，而且开始在园林中种植草药。1635年，路易斯三世在他医生提议下，建立了专门种植草药皇家植物园，进行药品理论和实践研究。人们逐步地掌握了比较准确草药治疗方法，1882年法国出了一部药典，其中描述了52个中草药性质。药物筛选专题知识讲座21/65西药发展历程谈到西药发展历程，不得不谈一谈19世纪当代化学，尤其是有机化学发展历史：拉瓦锡(1743-1794,法国化学家,氧发觉者)奠定了当代化学基础，到19世纪化学取得了飞速发展，尤其是分析化学和有机化学。1845年Kolbe合成了乙酸，1856年Berthelot合成了甲烷，奠定了合成化学基础生药学(pharmacognosy)被生理化学代替－目标不是从全世界大量植物中寻找药剂，而是从特定药用植物中发觉活性成份，植物化学得到发展。18，德国药剂师FriedrichSertürner从鸦片中提取取得了吗啡，这是第一个取得纯生物碱。18，法国药剂师PierrePelletier从吐根树中提取取得吐根碱(emetine，用作催吐剂,祛痰剂和杀阿米巴剂)。药物筛选专题知识讲座22/6518Pelletier与同事JosephCaventou合作，取得了纯番木鳖碱(strychnine)、.咖啡因(caffeine)、奎宁(quinine)；18他们又取得秋水仙碱(colchicine)。1828年，取得了烟碱(nicotine)，1832年可待因(codeine,自鸦片中提取碱质,用以镇痛,镇咳,催眠等)和阿托品(atropine)。1875年，英国医师和植物学家WilliamWithering用毛地黄(foxglove)治疗浮肿，早在1799年Ferriar发觉毛地黄对心脏病有治疗作用；Homolle和Quevenne(1840)、Nativelle(1869)、Arnaud(1888)分别从毛地黄中分离得到了糖苷。1860年，Niemann分离取得了可卡因(cocaine)，并发觉能麻木他舌头；1879年VonArep发觉皮下注射可卡因有麻醉作用，1884年Hall将其用于拔牙麻醉；1885年Halstead用于研究神经阻滞作用。古代，毒扁豆(Calabarbean)被非洲人用于检验是否有罪－假如吃了以后呕吐，就认为征兆消失，被审判者无罪。1864年分离取得了毒扁豆碱。1875年，从麦角蘑菇分离到麦角素(ergotinine)。药物筛选专题知识讲座23/651888年，Bayer企业制药部门上市了镇痛药乙酰对氨苯乙醚(非那西汀)和第一个安眠药索佛拿，1899年上市了抗炎/镇痛药阿司匹林(aspirin,乙酰水杨酸)。19，PaulEhrlich合成了撒尔佛散(salvarsan)，引入了化学治疗概念。撒尔佛散是治疗梅毒特效药，它使Ehrlich取得19诺贝尔医学奖。Ehrlich(1854-1915)德国细菌学家，他是横跨19世纪和20世纪最伟大药学家之一，首次引入受体概念，对化合物进行结构改造，开创了当代药品研究新局面。我们将还会介绍他关于受体工作。在受体方面作出贡献还有Ernard(1813-1878,法国生理学家)、Pasteur(1822-1895,法国化学家、细菌学家)、Koch(1843-1910,德国细菌学家,医学家,结核菌、霍乱菌发觉者,曾获19诺贝尔生理学-医学奖)、Lister(1827-1912,英国外科学家,近代无菌手术法确实立者)。尽管发生了两次世界大战，制药工业依然发展蓬勃。1889年在巴黎世界博览会上，Basel制药企业展出了一系列药品：抗败血症药品、抗风湿药品、洋地黄和生物碱。而且，国际上第一次在制药工业中建立类似大学和研究所研究部门。这种模式非常有效，主导了20世纪药品研究。1900－1934年，一系列药品上市：抗寄生虫药品、巴比妥酸(安眠药)、有机汞制剂(利尿)、高碘化合物(X-光造影剂，用于诊疗)。药物筛选专题知识讲座24/65同一时期，发觉了一系列内源性物质(endogenous)：神经递质、维生素、胆固醇、激素，并对部分化合物进行了全合成。1933年，Mietzsch、Klarer、Domagk等创造了磺胺类抗菌药品，大大降低了感染疾病引发死亡率，标志着药品研究一个新到代开始。1940年代是抗生素时代，抗生素发展超出了磺胺药品，经典代表有青霉素(penicillin)、四环素(tetracycline)、链霉素(streptomycin)，结束了肺结核危害人类历史。在此期间，创造了20余种治疗心血管疾病、抗真菌感染和部分癌症、抗炎药品。1950年代是精神系统药品时代。1950年，发觉了镇静剂氯丙嗪(chlorpromazine)；1954年发觉了安定药安宁(mepromazine，氨甲丙二酯)；1960年，发觉了另一类安定药利眠宁(chlordiazepoxide,甲氨二氮草)－第一个苯并二氮(benzodiazepine)类药品。1960年，还发觉了两类抗抗抑郁病药－单胺氧化酶(monoamineoxidase)抑制剂和丙咪嗪，人们终于有了抗精神分裂症和抗抑郁有用药品。1950－1960年代发展比较慢但激感人心领域是心血管药品。1952年发觉了利血平(reserpine)，1960年发觉了降血压药甲基多巴(methyldopa)。1960年代末70年代初是心血管药品黄金时代－β受体阻滞剂、钙拮抗剂，抗高血压药品相继发觉。药物筛选专题知识讲座25/65能够治愈和控制疾病霍乱(cholera)白喉(diphtheria)肺炎(pneumonia)丹毒(erysipelas)麻疹(measles)流行性脑脊髓膜炎(meningococcalmeningit)百日咳(pertussis)瘟疫(plague)小儿麻痹症(poliomyelitis)风湿热(rheumaticfever)葡萄球菌败血病(staphylococcalsepticaemia)亚急性细菌心内膜炎(subacutebacterialendocarditis)肺结核(tuberculosis)伤寒(typhoidfever)维生素缺乏(vitamindeficiency)猩红热(scarletfever)天花(smallpos)药物筛选专题知识讲座26/65能够缓解疾病哮喘(asthma)糖尿病(diabete)心脏病(hertdisease)精神分裂症(schizophrenia)梅毒和其它性病(syphilis,venereal)没有根本处理方案疾病艾滋病(AIDS)老年性痴呆(Alzheimer’sdisease)关节炎(Arthritis)癌症(cancer)硬化病(cirrhosis)感冒(commoncold)生殖疱疹性咽峡炎(genitalherps)亨廷登硬化症(huntingdon’ssclerosis)流行性感冒(influenza)多样硬化症(multiplesclerosis)帕金森症(parkinson’sdisease)肺部纤维化(pulmonaryfibrosis)老龄化问题(Senility,geriatrin)药物筛选专题知识讲座27/65第一阶段是古代传统医学积累，用“神农尝百草”方式发觉治疗疾病药品，能够看成是直接用人体作筛选模型，从自然界中发觉药品。我国传统中药就是这么发展；第二阶段19世纪末20世纪初，用传统化学和药理学方法，研究特定分子对整个生物体影响，用这种方法发觉了许多疗效显著药品，经典例子有阿斯匹林(Aspirin)和安定(Valium)；第三阶段是生物化学和分子生物学发展，促进了蛋白质分离、结构表征和靶点确实证，出现了药品筛选方法，即用随机筛选或合理药品设计方法寻找与靶标蛋白结合分子作为发展药品候选物。在此期间，计算机辅助药品分子设计得到了前所未有发展，成为创新药品研究实用伎俩之一。用这类方法发展经典药品有近年上市HIV蛋白酶抑制剂。药物筛选专题知识讲座28/65药品发觉与开发

药品发觉包含在试验室或临床上所从事意在确定候选新药和论证旧药新用途活动。

药品开发包含从发觉或选择候选新药始，对其进行临床评定直至产品上市和商业化等一系列活动。药物筛选专题知识讲座29/65新药开发

由国家食品药品监督管理局法规统一管理新药涵义包含以下内容：成份剂量用途剂型药物筛选专题知识讲座30/65新药开发“新”药必须具备以下条件：安全用于适应症证实新药有效性须经含有科学训练和经验合格教授进行“充分和良好控制研究”。有效用于适应症药物筛选专题知识讲座31/65新药研究两个阶段化合物资源Compoundresources药品发觉DRUGDISCOVERY药品开发DRUGDEVELOPMENT临床前研究Preclinicalstudies临床研究Clinicalstudies药品候选化合物Drugcandidates药新药品先导化合物发觉Discoveryofleadcompounds

药品先导化合物结构优化LeadcompoundstructuraloptimizationNewdrugTwoStagesofDrugDiscovery药物筛选专题知识讲座32/65新药发觉科学要素基础研究知识水平存在先导化合物治疗靶标确实认具备生物活性筛选模型

“我也能”与机理性研究方法经验与专长药物筛选专题知识讲座33/65新药发觉技术史例利血平洋地黄经结构改造天然产物人工半合成青霉素安体舒通经结构改造合成药品ß-受体阻滞剂安眠镇静剂随机筛选新型化合物ProszacViacept化学或生化机制产品卡托普利西米替汀天然产品紫杉醇Reminyl药物筛选专题知识讲座34/65新药发觉路径

化学筛选小分子化合物耗时长重复测试和错误口服有效费用低廉副作用大药物筛选专题知识讲座35/65新药发觉路径生物技术大分子结构体内蛋白复制品作用机制明确副作用小费用高口服无效药物筛选专题知识讲座36/65新药发觉路径合理化药品设计生物技术与化学之结合主要蛋白质生物技术复制晶体衍射结构计算机模拟化学合成费用高？耗时长？重复测试和错误？药物筛选专题知识讲座37/65筛选新药发觉关键步骤分子生物学细胞生物学基因组学蛋白组学生物信息学结构生物学计算机辅助药品设计药品化学高通量技术生物芯片天然产物化学合成组合化学化合物库筛选模型结构优化候选药品筛选药物筛选专题知识讲座38/65化合物起源天然产物

构效关系

生物技术

组合化学固相液相平行合成药物筛选专题知识讲座39/65新型筛选靶标基因/调控元件转录和翻译构件离子通道/抗体/分泌蛋白细胞转化酶受体底物动物模型药物筛选专题知识讲座40/65治疗药品作用靶点17MARCHVOL287SCIENCE,1960治疗药品作用靶点总数483药物筛选专题知识讲座41/65化合物合成化合物、天然产物筛选模型分子、细胞、器官、动物筛选优化先导化合物药品发觉药物筛选专题知识讲座42/65高通量筛选快速—天天筛选数万药次微量—筛选样品需要量为微克级灵敏—准确判断筛选样品活性和选择性经济—筛选费用低药物筛选专题知识讲座43/65人们理想－梦想－能否设计药品？理论化学计算机和信息科学分子生物学药品设计药物筛选专题知识讲座44/65抑制剂活性第一循环第二循环第三循环100M7M14nM9nM研究进展以计算机药品设计为龙头，多学科紧密合作创新药品研究新模式结构测定药品设计有机合成药理研究新药发觉药物筛选专题知识讲座45/65经过筛选及分子设计寻找先导化合物已被证实靶点高通量筛选分子靶点高通量筛选命中药品化学先导化合物分子设计分析配体结合位点三维结构设计全新母核或分子骨架化学合成及验证摸拟筛选分子结构相同性化学合成药品开发药物筛选专题知识讲座46/65筛选流程简图初级筛选高通量筛选二级筛选细胞、组织、器官吸收、代谢初步评价毒性初步评价三级筛选整体动物药物筛选专题知识讲座47/65药理筛选试验急性毒性测试抗肿瘤测试痛觉缺失测试抗痉挛测试抗呕吐测试抗炎测试抗微生物测试抗肥胖测试抗病毒测试心血管系统测试中枢神经系统测试利尿测试内分泌系统测试血糖，血胆固醇/血脂测试药物筛选专题知识讲座48/65从新药发觉到设计碰运气和高劳力筛选代价昂贵全新化合物上市几率逐减结构改进药品在过去约占65%药事管理机构对模仿药品不感兴趣关于人体生理机制新知识新技术药物筛选专题知识讲座49/65药品发觉与开发化学信息教授学科组成生物学药理学剂型开发药代动力学药品代谢毒理学临床研究药事管理工艺流程质量确保包装开发生产制造法律事务研究管理药物筛选专题知识讲座50/65未来新药发觉蛋白化学(蛋白组学)分子生物学(功效基因组学)免疫学(生理组学)计算机辅助药品设计(化学组学)新型生物工程筛选方法(生物芯片)药物筛选专题知识讲座51/65新药发觉经典历程250个候选化合物进入临床前研究5个化合物进入临床试验80%经过I期临床30%经过II期临床80%经过III期临床体外

体内一个新药被FDA同意上市筛选化合物:5万~10万个药物筛选专题知识讲座52/65药品开发进程(I)新药开发深入生物学、毒理学和药代动力学研究项目评定新药发觉毒理学研究生物学研究治疗性靶标化学研究有开发前景化合物无开发前景药物筛选专题知识讲座53/65药品开发进程(II)临床研究安全性有效性药代动力学申请临床试验许可新药开发深入生物学、毒理学和药代动力学研究不可进行人体试验可进行人体试验FDA否决FDA同意药物筛选专题知识讲座54/65药品开发进程(III)新药证书申请临床研究安全性有效性药代动力学药学研究剂型与配方开发产品上市不可接收安全性和药效能够接收FDA否决FDA同意商机分析与市场决议药物筛选专题知识讲座55/65发觉临床前开发I/II期费用批量药品: -制造 -稳定性经验鸿沟$10万$30万$20万$50万$20万$130-250万临床前新药开发费用GMP生产化学: -方法研究 -预配方 -配方 -药品生产生物学: -动物试验 -毒理学 -药代动力学 -p450代谢研究 -生物利用度过渡:-特征判定-知识产权-可成药性-战略策划-市场调查新药临床批文申报药物筛选专题知识讲座56/65生物医药产业价值链临床前研究PreclinicalStudies限速原因LimitingFactors样品Sample药品Drug产品Product商品Commodity现金Cash研究开发领域R&D安全SafetyEfficacy有效Stability稳定Control可控制造流通领域Manufac