COPD炎症及激素剂量的选择

COPD炎症及激素剂量的选择现在是1页\一共有67页\编辑于星期日COPD是中国主要致死性疾病(2005年)2005年城市居民主要疾病死亡构成占总死亡数(%)农村居民主要疾病死亡构成占总死亡数(%)1恶性肿瘤22.7呼吸系统疾病(主要是COPD)23.52脑血管病22.2脑血管病21.23心脏病17.9恶性肿瘤20.14呼吸系统疾病(主要是COPD)12.6心脏病11.85损伤和中毒8.3损伤和中毒8.5中国卫生统计年鉴2006.

现在是2页\一共有67页\编辑于星期日中国中重度COPD患者占2/3COPD总患病率8.2%中度46.3%轻度24.4%重度20.7%极重度4.9%一项由25,627名40岁的中国受试者参加的大型患病率调查结果显示，中国COPD患病率为8.2%(FEV1/FVC<0.70)，其中中重度患者占了2/3。Zhongetal.AJRCCM2007;176:753-760未分级3.7%现在是3页\一共有67页\编辑于星期日在中国，COPD被严重诊断不足40%35%30%25%20%15%10%5%0%35.1%35.3%6.5%占COPD患者百分比曾被确诊为COPD无症状经肺功能测试诊断在调查中所有被诊断为COPD患者中，仅有35.1%的患者以往曾被确诊为COPD，提示COPD被严重诊断不足。Zhongetal.AJRCCM2007;176:753-760现在是4页\一共有67页\编辑于星期日即使病情较轻的患者，

症状也控制不佳即使病情相对较轻的II期患者，也有64.7%至少具有一种呼吸症状，提示COPD治疗不足。Zhongetal.AJRCCM2007;176:753-760呼吸症状：咳嗽、咳痰、喘息、呼吸困难。总体I期II期III期IV期至少存在一种呼吸症状的患者比例（%）现在是5页\一共有67页\编辑于星期日相当比例的中度COPD患者

存在明显症状中国COPD患病率调查中，具有至少一项症状的比例**症状包括：咳嗽、咳痰、哮鸣、呼吸困难NanshanZhongetal.AJRCCM2007;176:753-6064.7%64.7%79.5%0%20%40%60%80%100%所有COPD患者n=1668Ⅱ期n=770Ⅲ期患者百分比（％）n=337现在是6页\一共有67页\编辑于星期日JonesetalERJ2003;21:68-7305101520253000-11-22-33-44-66-8>8患者百分比>40%05101520253000-11-22-33-44-66-8>8患者百分比年急性加重率

即使FEV150%预计值的COPD患者也存在急性加重GOLD分期IIFEV1

50%预计值的COPD患者GOLD分期III-IVFEV1<50%预计值的COPD患者(急性加重：需抗生素±糖皮质激素的症状恶化)年急性加重率

现在是7页\一共有67页\编辑于星期日COPD急性加重发生越频繁，患者生活质量越差急性加重发生率分类00.51.01.52.02.53.03年内无较少<1.65/年频繁>1.65/年方差分析

p<0.0003SGRQslope(units/yr)恶化速度加快Spenceretal.EurRespirJ2004;23:1-5.现在是8页\一共有67页\编辑于星期日-10-20-30-40-50

>5030-49<30基线FEVI%预计值FEV1年降低

(ml/年)N=1935N=2630N=778调整吸烟、性别、年龄、区域、BMI、既往急性加重、治疗、时间及治疗时间

TORCH:即使对FEV150%预计值的COPD患者，疾病进展也很快CelliBRetal.AJRCCM2008;178:332-38P0.001现在是9页\一共有67页\编辑于星期日随疾病进展，轻中度COPD患者

心血管疾病死亡率增加Anthonisenetal,AmJRespirCritCareMed2002FEV1每降低10%心血管疾病死亡率增加28%非致死性冠脉事件发生率增加20%轻中度COPD患者现在是10页\一共有67页\编辑于星期日COPD严重度评估除了肺功能分级外，

还应基于症状水平和是否存在并发症

分级FEV1

占预计值%描述I期轻度>80%通常可伴有或不伴有咳嗽、咳痰。此时，患者本人未不认识到自己的肺功能是异常II期中度50–80%伴有症状的进展和气短，运动后气短更为明显。此时，常常由于呼吸困难或疾病的加重，患者会去医院就诊。III期重度30–50%气短加剧，反复出现急性加重，影响患者的生活质量。IV

期极重度<30%或<50%+慢性呼吸衰竭合并有慢性呼吸衰竭。患者的生活质量明显下降，如果出现急性加重则可能有生命危险GOLDGOLD2008现在是11页\一共有67页\编辑于星期日小结中国COPD疾病的现状COPD成为中国主要致死性疾病大多数中国COPD患者病情为中重度COPD被严重诊断不足对于病情相对较轻的COPD患者来说，已经存在急性加重生活质量下降疾病进展快随疾病进展，心血管疾病死亡率增加因此，应在疾病早期积极有效治疗，以预防急性加重发生和生活质量下降预防疾病进展和死亡率现在是12页\一共有67页\编辑于星期日如何解决这一问题？

需要发现主要矛盾现在是13页\一共有67页\编辑于星期日GOLD

2008：COPD定义COPD是一种可以预防和可以治疗的疾病，常伴有一些明显的全身效应，可对患病个体带来严重后果。

气道不完全可逆性气流受限为其特征。气流受限通常呈进行性加重，并与气道对有害微粒或气体的异常炎症反应有关。GOLD2008。SRD-2010-SS-01-0771现在是14页\一共有67页\编辑于星期日ATS/ERS2004:COPD包括慢性支气管炎和肺气肿SRD-2010-SS-01-0771现在是15页\一共有67页\编辑于星期日COPD：肺功能随年龄加速下降

是其特征之一Fletcher&Peto,1977从不吸烟或非易感者65岁时戒烟45岁时戒烟经常吸烟的易感者1007550025255075年龄(岁)FEV1

(与25岁时指标的比值%)活动能力丧失死亡现在是16页\一共有67页\编辑于星期日0255075100255075全身效应呼吸衰竭心血管疾病急性加重住院治疗呼吸困难活动受限COPD:自然病程FEV1(与25岁时预计值的比值%)年龄Fletcher&Peto,1977现在是17页\一共有67页\编辑于星期日肺部炎症COPD病理氧化应激蛋白酶宿主因素和放大机制吸烟生物燃料颗粒物COPD的发病机制GOLD2008。SRD-2010-SS-01-0771现在是18页\一共有67页\编辑于星期日哮喘过敏因素COPD有害因素哮喘的气道炎症CD4+T细胞,嗜酸性粒细胞COPD气道炎症CD8+T细胞,巨噬细胞,中性粒细胞可以逆转

气流受限

不能完全逆转

支气管收缩和气道高反应性小气道纤维化和肺泡破坏发病机制：不同的炎症细胞

－COPD

vs哮喘GOLD2008。SRD-2010-SS-01-0771现在是19页\一共有67页\编辑于星期日结构改变支气管收缩全身效应粘液纤毛功能障碍气流受限粘液分泌过多粘液粘稠粘液纤毛运输减少粘膜损伤炎症细胞数量/活性增加炎症介质水平升高:IL-8,TNF-a,LTB-4引起蛋白酶/抗蛋白酶失衡杯状细胞增生/化生粘液腺肥大平滑肌质量增加气道纤维化肺泡破坏营养状态差BMI降低骨骼肌损伤虚弱无力萎缩失去肺泡附着弹性回缩力丧失平滑肌收缩增强IL=白介素LTB-4=白三烯B4TNF-α=肿瘤坏死因子-αCOPD：一种以炎症为核心的，

多因素构成的疾病气道炎症现在是20页\一共有67页\编辑于星期日肺实质毁损气流受限呼吸困难COPD中气流受限的机制PerngDWetal,CurrentRespiratoryMedicineReviews2006:2:419-426小气道异常管壁增厚管腔内粘液栓支气管平滑肌紧张性改变交感神经副交感神经现在是21页\一共有67页\编辑于星期日COPD患者气道炎症的特征健康成人COPD(+)可逆性COPD(-)

可逆性

人数194840年龄,岁51.9±2.374.6±1.173.9±0.8性别,

男

/女5/1448/040/0FEV12.291.241.29FEV1

占预计值%,955455嗜酸细胞<3%(范围)≧3%0.7±0.2(0-2)1.0±0.2(0-2)35.4%8.0±1.1(3-31)64.6%1.0±0.1(0-2)52.5%6.7±0.9(3-15)47.5%中性粒细胞(%)(范围)53.1±4.8(4-76)76.9±1.7(45-96)80.4±2.0(51-98)IL-8(pg/mL)140±302120±3502840±480PerngDWetal,Chest,2004126:375-81现在是22页\一共有67页\编辑于星期日R=-0.47P＜0.001Perngetal,Chest,2004126:375-81痰中性粒细胞（%）扩张支气管后的FEV1（%）现在是23页\一共有67页\编辑于星期日FEV1的快速下降与中性粒细胞有关405060708090100>3020-30<30

痰中性粒细胞占细胞总数%FEV1

下降值

(mL/年)P<0.01StanescuDThorax1996;51:267现在是24页\一共有67页\编辑于星期日即使在COPD早期，就存在肺部炎症，

并随病情严重程度增加而增加020406080100中性粒细胞巨噬细胞嗜酸性粒细胞CD4细胞CD8细胞有可测量细胞数的气道(%)GOLD0期GOLD1期GOLD2期和3期GOLD4期Hoggetal.NEJM2004;350:2645-2653.

现在是25页\一共有67页\编辑于星期日肺部炎症越严重，肺部组织破坏越严重

P<0.001

0204060800101525完整的肺泡附着物的数目气道炎症评分

(%)20Thisgraph,basedondataobtainedfromsmokers,illustratestherelationshipbetweenairwayinflammationandnumberofalveolarattachments:thegreaterthedegreeofinflammation,thefewerthenumberofintactalveolarattachments.AcuteExacerbation,AlveolarAttachmentSaettaetal.AmRevRespirDis.1985;132:894-900.现在是26页\一共有67页\编辑于星期日肺部炎症越严重，气流受限越严重

P= 0.01 r= -0.630200400600100005060708090110外周气道组织中CD8+T细胞(细胞数/mm2)100800ThisslideillustratesthatthenumberofCD8+T-lymphocytesisnegativelycorrelatedwithFEV1;thatis,thegreatertheCD8+infiltration,thegreatertheairflowlimitation.CD8+,FEV1,Obstruction,Alveoli,Bronchiole,Bronchus,CD8+,PulmonaryArtery,Smoking,SubmucosaFEV1占预计值的百分比（%）Saettaetal.AJRCCM.1998;157:822-826现在是27页\一共有67页\编辑于星期日肺部炎症加重与发生急性加重相关Saettaetal.AmJRespirCritCareMed1994*p<0.01疾病稳定期3000气道组织中性粒细胞数目/mm225020010015050急性加重期60%疾病稳定期急性加重期*p<0.0015200015010050*气道组织嗜酸性粒细胞G2(+)数/mm2Saettaetal.AmJRespirCritCareMed1994现在是28页\一共有67页\编辑于星期日

肺部炎症越严重，病情进展越快>30<201000诱导痰中的中性粒细胞(%)9020–308060705040FEV1

下降速率(mL/年)P<0.01ThisslidereviewsanimportantstudybyStanescuetal.whichhighlightstheroleofneutrophilsinCOPD,bylinkingincreasednumbersofneutrophils(insputum)withdeclininglungfunction.FEV1,Neutrophil,SputumStanescuetal.Thorax1996;51:267-271现在是29页\一共有67页\编辑于星期日肺部炎症破坏肺部结构导致

COPD临床表现ThisslideprovidesabriefsummaryofthepathophysiologiceventsthatmaylinkairwayinflammationtothesymptomsofCOPDexacerbationsandrespiratoryfailure.AirwayNarrowing,Cough,Dsypnoea,GasExchange,Hyperinflation,Mucus,SputumTsoumakidou,Siafakas.RespirRes.2006;7:80.气道炎症增加粘液分泌增加，气道壁增厚气道壁肿胀，支气管收缩气道狭窄通气/灌注失衡肺过度充气气体交换恶化呼吸做功增加耗氧量增加混合静脉血氧降低咳嗽，咳痰，呼吸困难，呼吸衰竭肺结构破坏肺过度充气COPD症状COPD炎症现在是30页\一共有67页\编辑于星期日COPD肺部炎症与全身炎症相关100806040203.53.02.52.01.51.00.50.0正常者轻度（>80%）中度（50%-80%）重度（<50%）升高的CRP水平的倍数比存在中性粒细胞的气道比例（%）CRP：C反应蛋白Hoggetal.NEJM2004;350:2645-2653Sin/Man.Circulation2003;107:1514-1519***P<0.05现在是31页\一共有67页\编辑于星期日肺功能下降

呼吸困难

急性加重

运动耐量下降健康状况恶化死亡气流受限全身效应结构改变粘液纤毛功能障碍气道炎症COPD:以炎症为核心，气流受限不完全可逆为特征，呈进行性加重的疾病Agusti.RespirMed2005;99:670-682.Agustietal.ERJ2003;21:347-360.Bernardetal.AJRCCM1998;158:629-634.现在是32页\一共有67页\编辑于星期日小结异常肺部炎症是COPD根本发病机制，通过破坏肺部结构，导致肺功能下降急性加重发生疾病进展“溢出”引起全身炎症，产生全身效应，最终使死亡率增加炎症在COPD早期存在，随病情加重而增加，因此需要在疾病早期积极抗炎治疗，以预防/延缓疾病进展现在是33页\一共有67页\编辑于星期日糖皮质激素治疗作用如何？

是否有更好疗法？现在是34页\一共有67页\编辑于星期日吸入糖皮质激素治疗COPD?现在是35页\一共有67页\编辑于星期日GOLD2008:COPD治疗目标缓解症状预防疾病进展改善运动耐力改善健康状况防治并发症防治急性加重减少死亡率GOLD2008.短期目标中长期目标SRD-2010-SS-01-0771现在是36页\一共有67页\编辑于星期日欧洲吸入性糖皮质激素治疗阻塞性肺疾病的研究

ISOLDE:轻中度COPD,氟替卡松

500µgbd

V2BL1.281.331.381.431.481.53PreV1V2BL369121518212427303336试验前停用糖皮质激素口服糖皮质激素期（2周）FEV1

(L)时间

(月)治疗期0

丙酸氟替卡松

安慰剂

校正后安慰剂

校正后丙酸氟替卡松MBurgeetal:BMJ2000;320:1297-1303n=75140-75岁FEV11.3L现在是37页\一共有67页\编辑于星期日ISOLDE研究

氟替卡松降低COPD急性加重频率MBurgeetal:BMJ2000;320:1297-1303n=75140-75岁FEV11.3L1.320.9900.81.01.21.4安慰剂氟替卡松

1mg急性加重次数/患者/年

(平均)25%现在是38页\一共有67页\编辑于星期日COPD:吸入糖皮质激素的抗炎作用

轻中度COPD,氟替卡松

500µgbid,为期3个月

组别安慰剂氟替卡松患者人数1416年龄(岁)64.7(5.7)64.7(6.0)男/女13/113/3FEV1(%预计值)44.6(13.0)47.6(13.4)VC(L)2.8(0.8)2.8(0.8)FEV1/VC(%)0.470.46可逆程度

(%)4.31(3.1)4.45(3.6)吸烟量(包*年)60.3(40)64(48.8)HattotuwaetalAJRCCM2002现在是39页\一共有67页\编辑于星期日COPD:吸入糖皮质激素的抗炎作用

每0.1mm2细胞数细胞数基线基线治疗后治疗后安慰剂(n=10)吸入性皮质激素(n=14)HattotuwaetalAJRCCM2002现在是40页\一共有67页\编辑于星期日每0.1mm2细胞数基线治疗后安慰剂(n=10)治疗后基线吸入性皮质激素(n=14)肥大细胞HattotuwaetalAJRCCM2002现在是41页\一共有67页\编辑于星期日氟替卡松

(1000µg/天)降低

COPD气道上皮嗜酸细胞浸润0Verhoevenetal.Thorax2002EG2(+)细胞比例/总区域治疗前治疗后安慰剂氟替卡松00.05治疗:1000µg/天x6个月

*P<0.001*现在是42页\一共有67页\编辑于星期日吸入糖皮质激素治疗COPD抑制中性粒细胞引起的炎症?

NO抑制嗜酸粒细胞引起的炎症?Yes抑制肥大细胞和淋巴细胞相关的炎症?Yes糖皮质激素对COPD治疗具有作用，但疗效仍有限现在是43页\一共有67页\编辑于星期日吸入糖皮质激素/长效2受体激动剂

联合治疗COPD?现在是44页\一共有67页\编辑于星期日竖线段代表标准误15241533146414871399142612931339存活人数02468101214161801224364860728496108120132144156到死亡的时间(周数)死亡概率(%)舒利迭®12.6%安慰剂15.2%HR0.825,p=0.052危险性降低幅度17.5%2.6%绝对降低幅度Calverleyetal.NEJM2007与安慰剂相比，舒利迭®50/500治疗3年

降低COPD患者所有原因死亡率(TORCH2007)现在是45页\一共有67页\编辑于星期日舒利迭®50/500更好延缓肺功能下降速率

(TORCH)与安慰剂相比p<0.01与安慰剂相比p<0.0011.Cellietal(ATSAbstractMay07)FEV1

变化(ml/年)-60-50-40-30-20-100安慰剂沙美特罗丙酸氟替卡松舒利迭®*******从未吸烟-39ml/yr-42ml/yr-55ml/yr-42ml/yr现在是46页\一共有67页\编辑于星期日舒利迭50/500显著降低

3年内中重度急性加重次数*与安慰剂比较P<0.001;†与沙美特罗比较P=0.002;‡与氟替卡松比较P=0.024平均年急性加重次数1.130.97*0.93*0.85*†‡降低25%00.81.01.2安慰剂沙美特罗氟替卡松舒利迭CalverleyPMAetal,NEnglJMed2007;356:775-89.现在是47页\一共有67页\编辑于星期日舒利迭在COPD治疗中的地位

:

BIOPSY研究AmJRespirCritCareMed.2006;173:736-43现在是48页\一共有67页\编辑于星期日研究设计揭盲

=诱导痰

=经支气管镜肺活检纳入舒利迭

50/500μgbd随机化筛选周:安慰剂

bd-40481213-1**

停止原先使用的吸入/口服激素4周AmJRespirCritCareMed.2006;173:736-43现在是49页\一共有67页\编辑于星期日患者基线特征AmJRespirCritCareMed.2006;173:736-43安慰剂(n=73)舒利迭(n=67)平均年龄

(SD)64(8)65(8)现时吸烟人数

43(59%)42(63%)平均吸烟：年*包(SD) 44(22) 40(25)平均FEV1

：%预计值(SD)59.3(10.8)58.4(12.0)扩张支气管前FEV1(L)1.68(0.47)1.67(0.44)平均可逆程度–预计值

(%)3.93.9现在是50页\一共有67页\编辑于星期日舒利迭®

50/500mg–安慰剂(%)CD8+p=0.001CD68+p=0.288TNF-a+p=0.007肥大细胞p=0.022CD45+p=0.001CD4+p=0.002IFN-γ+p=0.055–80–40030–10–50–60–70–202010–30有利于SALM/FP的变化有利于安慰剂的变化患者的FEV1

为预计值的40-80%BarnesNCetal.AmJRespirCritCareMed2006;173:736舒利迭®广泛减少支气管活检标本中炎症标志物舒利迭®

50/500g对COPD气道炎症的抗炎作用是以往单用ICS研究所未能证实的现在是51页\一共有67页\编辑于星期日舒利迭治疗显著减少

CD45+白细胞计数-80-60-40-20020P=0.002安慰剂(n=68)舒利迭

(n=54)与基线期相比的平均变化率

(%)AmJRespirCritCareMed.2006;173:736-43现在是52页\一共有67页\编辑于星期日舒利迭治疗显著降低

痰中性粒细胞分化百分比*校正后多因素分析

(P=0.01未校正)074767880828486安慰剂

(n=60)舒利迭

(n=51)痰中性粒细胞分化百分比(%)基线

第13周

第8周基线第13周

第8周P=0.04*AmJRespirCritCareMed.2006;173:736-43现在是53页\一共有67页\编辑于星期日舒利迭治疗显著降低

痰嗜酸粒细胞总数安慰剂

(n=59)舒利迭

(n=51)00.010.020.030.04痰平均嗜酸粒细胞计数(106/ml)基线第13周基线第13周P=0.03AmJRespirCritCareMed.2006;173:736-43现在是54页\一共有67页\编辑于星期日糖皮质激素对COPD的治疗作用

与剂量相关吗？

抗炎作用

改善肺功能

提高生存率现在是55页\一共有67页\编辑于星期日绿脓菌素刺激支气管上皮细胞释放IL-8的作用可被糖皮质激素抑制,效应呈浓度依赖性RespiratoryMedicine(2006)100,1614–1622现在是56页\一共有67页\编辑于星期日氟替卡松、布地奈德和倍氯米松抑制人类气道平滑肌细胞趋化因子IL-8的产生，效应呈浓度依赖性M.Johnetal.PulmPharma&Ther17(2004)41–47氟替卡松倍氯米松布地奈德布地奈德氟替卡松糖皮质激素浓度糖皮质激素浓度布地奈德氟替卡松氟替卡松倍氯米松布地奈德现在是57页\一共有67页\编辑于星期日糠酸莫米松和地塞米松抑制肺成纤维细胞所致的气道炎症和重塑，效应呈浓度依赖性PulmonaryPharmacology&Therapeutics16(2003)287–297TNF-5ng/ml细胞数量药物浓度自主增生无药地塞米松莫米松药物浓度自主释放现在是58页\一共有67页\编辑于星期日丙酸氟替卡松和沙美特罗协同抑制鼻病毒诱导上皮细胞产生气道重塑性生长因子ClinicalandExperimentalAllergy2006,36,1268–73丙酸氟替卡松(F)沙美特罗(S)F:丙酸氟替卡松；S:沙美特罗；F7：F10-7M;*P<0.05;**P<0.001F+SF+S现在是59页\一共有67页\编辑于星期日大剂量丙酸氟替卡松显著降低

全身炎症标志物CRP水平AmJRespirCritCareMedVol170.pp760–765,2004现在是60页\一共有67页\编辑于星期日更高吸入激素剂量更好地

延缓肺功能下降一项Meta分析结果(A)alltrialsand(B)trialsinwhichahighdoseofinhaledsteroidswasgiven.Thorax2003;58;937-941现在是61页\一共有67页\编辑于星期日CHEST2000;118:1576–1581更高吸