抗乙肝病毒核苷类药物比较专家讲座

背景介绍抗乙肝病毒核苷（酸）类药物结构、药代动力学比较抗乙肝病毒核苷（酸）类药物疗效及不良反应比较抗乙肝病毒核苷（酸）类药物耐药管理特殊人群治疗抗乙肝病毒治疗核苷（酸）类药物选择抗乙肝病毒核苷（酸）类药物小结抗乙肝病毒核苷类药物比较专家讲座第1页背景介绍HBV感染是当前全球发病率和病死率均较高重要公共卫生问题。当前临床上治疗乙肝病毒药物主要有干扰素和核苷（酸）类抗乙肝病毒药品。干扰素类药品需要注射给药，不良反应显著，有很多绝对和相正确禁忌症。如不适合肝功效失代偿者。核苷（酸）类药品已成为各国指南推荐一线用药。经过反抗乙肝病毒核苷（酸）类药品疗效，不良反应，耐药问题比较，为临床应用时药品选择提供参考。抗乙肝病毒核苷类药物比较专家讲座第2页一、结构分类嘧啶类拉米夫定嘌呤类（无环磷酸盐类）嘌呤类（L型核苷类）抗乙肝病毒核苷类药物比较专家讲座第3页二、药代动力学比较LAMLdTADVETVTDFTAF体内活性成份拉米夫定三磷酸盐替比夫定三磷酸盐阿德福韦二磷酸恩替卡韦三磷酸盐替诺福韦双磷酸盐二磷酸替诺福韦达峰时间（h）11-40.58-40.5-1.51-20.48生物利用度（%）80-85——59——25——半衰期（h）5-71412151032代谢去除均不是CYP450酶系统底物，抑制剂或诱导剂，主要经过肾脏去除。CYP3A4抗乙肝病毒核苷类药物比较专家讲座第4页LAMLdTADVETVTDFTAF使用方法用量100mg1/日600mg1/日10mg1/日0.5-1mg1/日300mg1/日25mg1/日食物对口服吸收影响餐前餐后均可餐前餐后均可餐前餐后均可空腹服用（餐前或餐后最少2h）与食物同服与食物同服进食造成吸收延缓CmaxAUC生物利用度可增大约40%随高脂肪餐给与，暴露量增加65%抗乙肝病毒核苷类药物比较专家讲座第5页三、疗效比较短期治疗（48-52周）HBeAg阳性HBVDNA转阴率ALT复常率HBsAg转阴率LAM36-4441-720-1LdT60770.5ETV67682ADV13-2148-540TDF76683长久治疗（2到8年）LAM——58——LdT56701.3ETV94805ADV5577——TDF98——13LdT抗病毒活性优于LAMADV抗病毒效力相对较低，且起效慢ETV、TDF属于强效抗病毒药品1中华医学会肝病分会，慢性乙型肝炎防治指南（年更新版）抗乙肝病毒核苷类药物比较专家讲座第6页核苷类药物LAMLdTETV核苷酸类药物ADVTDFTAF核苷类药品和核苷酸类药品分子结构和分子量大小不一样，所以肾脏对两类药品去除率也不一样四、不良反应比较抗乙肝病毒核苷类药物比较专家讲座第7页核苷酸类药品治疗相关肾脏损伤及骨病发生机制肾小管分泌肾近曲小管细胞肾小球滤过基底外层膜顶膜血尿核苷酸核苷X肌酐去除率(CrCl)肾小球滤过率(GFR)MRP-4MRP-4：多药耐药相关转运蛋白-4OAT-1,3：有机阴离子转运蛋白-1,3OAT-1,3基底膜转运蛋白顶膜转运蛋白近曲小管是核苷酸类药品造成相关肾损伤早期受累部位肾小管转运蛋白完成一次主动转运需消耗大量ATP，所以线粒体毒性造成转运蛋白功效异常可使核苷酸类药品聚集在肾近曲小管1核苷酸类药品发生肾损伤普通早期以肾小管损伤为主，后期发生肾小球损伤，可出现eGFR下降2AS.Rayetal,antimicrobialagents&chemotherapyOct.,3297-3304.宁玲,等.临床肝胆病杂志,,32(5):981-985.抗乙肝病毒核苷类药物比较专家讲座第8页摄入血3VitD3PTH甲状旁腺激素(PTH)骨钙素活性维生素(VitD3)成纤维细胞生长因子-23(FGF-23)(-)尿骨当核苷酸类药品引发肾功效受累时，肾小管对磷重吸收下降，尿磷排出增多，骨磷不停释放入血，最终造成骨矿化平衡破坏，骨密度下降核苷酸类药品治疗相关肾脏损伤及骨病发生机制WongGL,etal.AlimentPharmacolTher.Mar;47(6)730-737.药品上市时间指南推荐不良反应ADV——长久用药患者应警觉肾功效不全和低磷性骨病，尤其是范可尼综合征发生TDF一线长久用药患者应警觉肾功效不全和低磷性骨病发生抗乙肝病毒核苷类药物比较专家讲座第9页

NAs相关范可尼综合征主要见于ADV治疗患者，在TDF治疗患者中也有少许个案报道。就发生时间而言，范可尼综合征多发生于ADV或TDF治疗＞4年以上患者。大部分患者在将抗病毒治疗药品由ADV或TDF换用ETV等后病情可缓解。1朱菡,等.阿德福韦酯致范可尼综合征2例分析[J].中华肝脏病杂志,,23(4):302-303.2HwangHSetal.Tenofovir-associatedFanconisyndromeandnephroticsyndromeinapatientwithchronichepatitisBmonoinfection[J].epatology,,62(4):1318-1320.3ViganoM,BrocchieriA,SpinettiA,etal.TenofovirinducedfanconisyndromeinchronichepatitisBmonoinfectedpatientsthatrevertedaftertenofovirwithdrawal[J].JClinVirol,,61(4):600-603.抗乙肝病毒核苷类药物比较专家讲座第10页TAFTAF是依赖RNADNA聚合酶抑制剂，是替诺福韦(TFV)前药。1

MurakamiE，eta1．AntimicrobAgentsChronicle，，59(6)：3563—3569．TAF经过肝摄取转运蛋白以及被动扩散进入肝细胞后，被羧酸酯酶1(CESl)水解，转换成TFv，而起到抑制病毒复制作用，因为CESl在肝脏中是高表示，所以TAF对抑制乙肝病毒复制含有一定靶向作用1。抗乙肝病毒核苷类药物比较专家讲座第11页TAF半衰期比TDF显著延长，只需不到1/10剂量即可抗病毒。血浆中TAF代谢释放TFV浓度更低，肾小管TFV暴露也更低，大大提升了TAF肾脏安全性，降低了基于肾小管损害而发生低磷骨病风险。抗乙肝病毒核苷类药物比较专家讲座第12页AgarwalK等人进行Ⅲ期临床试验中，将873名HBeAg-e阳性患者随机分为两组TAF(25mg)TDF(300mg)48周HBVDNA＜29IU/mL64%67%48周ALT正常72%67%96周HBVDNA＜29IU/mL73%75%1AgarwalK,etal.JournalofHepatology.;66(suppl1):S478另一项试验中，425名HBeAg-e阴性患者随机分为两组TAF(25mg)TDF(300mg)48周HBVDNA＜29IU/mL83%75%96周HBVDNA＜29IU/mL90%91%因为TAF在药代动力学和药效学上优点，使得其给药剂量远远低于TDF，所以，同属于核苷酸类TAF安全性较高，对肾和骨骼毒性较小。抗乙肝病毒核苷类药物比较专家讲座第13页药品推荐CHINA对于已经存在肾脏疾患及其高危风险CHB患者，应尽可能防止应用ADV或TDF对于存在肾损害风险CHB患者，推荐使用ETV或LdT治疗EASL需接收治疗HBsAg阳性透析患者推荐使用ETV或TAF治疗AASLD肾功效不全或含有骨病风险患者推荐使用ETV或TAF治疗指南关于存在肾损伤风险患者接收核苷类似物治疗推荐意见EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.JHepatol.Aug;67(2)370-398.TerraultNA,etal.Hepatology.Apr;67(4)1560-1599.中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(年版).中国肝脏病杂志.;7(3):1-18.抗乙肝病毒核苷类药物比较专家讲座第14页既往核苷类似物暴露患者，推荐TAF患者eGFR<50ml/min时，ETV应调整剂量；肌酐去除率（CrCl）≥15ml/min成人或青少年（年纪12岁以上或体重最少35kg）,或CrCl<15ml/min接收透析患者，使用TAF无需调整剂量。肌酐去除率＜15mL/min或肾脏透析患者不提议服用TAFEASL指南不推荐TDF治疗骨病、肾功效不全患者EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.JHepatol.Aug;67(2)370-398.EASL1更新：针对一些特殊人群，优选ETV或TAF，而不是TDF*年纪＞60岁骨病长久使用激素或其它降低骨密度药品有脆性骨折史骨质疏松肾功效改变**eGFR＜60ml/min/1.73m2尿白蛋白＞30mg或中度蛋白尿低磷血症(＜2.5mg/dl)透析123抗乙肝病毒核苷类药物比较专家讲座第15页乳酸酸中毒NAs相关乳酸酸中毒根本原因是NAs相关线粒体损伤，截止当前抗HBVNAs相关乳酸酸中毒报道仅见ETV或LdT单药治疗个案报道或NAs联合治疗个案报道，总体发生率极低。，但如不及时发觉与处理有可能引发较为严重临床后果。抗乙肝病毒核苷类药物比较专家讲座第16页周围神经病及肌损伤

年起，不停相关于LdT相关周围神经病病例报道，相关研究提醒在LdT单药治疗患者中＜1%患者出现周围神经病表现，而在LdT+pegIFN联合治疗患者中有15.7%患者出现相关表现1。所以应该防止使用LdT与IFN制剂联合治疗方案进行抗HBV治疗。

据Matthew等报道，约0.5%LdT治疗患者出现肌病2。肌病患者可表现为肌无力与肌痛等，肌肉活检可有肌炎等表现，换用ETV等其它NAs，病情可缓解。国内偶有LdT治疗出现横纹肌溶解病例报道3。1GoncalvesJ,LaeufleR,AvilaC.Increasedriskwithcombinationoftelbivudineandpegylated-interferonalfa-2ainstudyCLDT600A2406,comparedtouncommonratewithtelbivudinemonotherapyfromtheNovartisglobaldatabase[J].JHepatol,,50:S329-S330.2WANGM,DAY,CAIH,etal.TelbivudinemyopathyinapatientwithchronichepatitisB[J].InterJClinPharm,,34(3):422-425.3曾俊涛,陈静,郭峰.替比夫定致横纹肌溶解症一例[J].海南医学,,21(23):133.抗乙肝病毒核苷类药物比较专家讲座第17页药品上市时间指南推荐不良反应LAM1999——肌损伤LdT——有个案发生肌炎、横纹肌溶解和乳酸酸中毒报道，本品与IFN-α类适用时可致周围神经病，应列为禁忌ETV一线严重肝病患者有发生乳酸酸中毒汇报ADV——长久用药患者应警觉肾功效不全和低磷性骨病，尤其是范可尼综合征发生TDF一线长久用药患者应警觉肾功效不全和低磷性骨病发生TAF一线海外受试者中发觉头痛，恶心，疲劳核苷和核苷酸类药品不良反应总结抗乙肝病毒核苷类药物比较专家讲座第18页核苷和核苷酸类药品耐药是一个极为主要问题，一旦患者发生耐药，会增加发生肝功效失代偿和肝细胞癌风险，增加长久治疗医疗成本临床试验数据显示：LAM：1年耐药率24%5年耐药率70%LdT:2年HBeAg阳性25%HBeAg阴性11%ADV：5年HBeAg阳性42%HBeAg阴性29%ETV：3年日本1.7%香港1.2%TDF:2次Ⅲ期临床试验结果，单药治疗3年，未检测到相关耐药位点突变TAF:Ⅲ期临床试验，用药3年无耐药发生五、核苷（酸）类药品耐药率比较抗乙肝病毒核苷类药物比较专家讲座第19页LAMLdTADVTDFETV一个耐药位点突变高耐药屏障药品交叉耐药三个耐药位点突变交叉耐药可降低药品耐药基因屏障，如LAM耐药患者，仅需再出现一个位点突变即可对ETV耐药。抗乙肝病毒核苷类药物比较专家讲座第20页抗乙肝病毒核苷类药物比较专家讲座第21页六、特殊人群应用LAMLdTADVETVTDF妊娠分级CBCCBCHINA√√√

EASL√AASLD√√√备注TAF在孕妇中使用因未进行研究缺乏数据支持妊娠患者抗乙肝病毒核苷类药物比较专家讲座第22页儿童患者药品推荐备注CHINA2～11岁也可选取ETV治疗12～17岁可选取ETV或TDF治疗EASL2岁以上可选取ETV，LAMTDF获批用于12岁以上儿童AASLD2岁以上可选取ETV，LAMTDF获批用于12岁以上儿童TAF安全性缺乏数据抗乙肝病毒核苷类药物比较专家讲座第23页小

结LAMLdTADVTDFETVTAF指南推荐√√√不良反应乳酸酸中毒周围神经病肾损伤骨病范可尼综合症肾损伤骨病乳酸酸中毒肾损伤患者√√妊娠分级CBCBC儿童用药√√√使用方法餐前餐后均可餐前餐后均可餐前餐后均可与食物同服提升生物利用度40%空腹（前后2h）进食造成吸收延缓Cmax、AUC需随食物服用抗乙肝病毒核苷类药物比较专家讲座第24页1.HwangHS,ParkCW,SongMJ.Tenofovir-associatedFanconisyndromeandnephroticsyndromeinapatientwithchronichepatitisBmonoinfection[J].Hepatology,,62(4):1318-1320.2.MurakamiE，WangT，ParkY，eta1．Implicationsofefficienthepaticdeliverybytenofoviralafenamide(GS-7340)forhepatitisBvirustherapy[J]．AntimicrobAgentsChronicle，，59(6)：3563—3569.3.ButiM,GaneE,SetoWK,etal.TenofoviralafenamideversustenofovirdisoproxilfumarateforthetreatmentofpatientswithHBeAg-negativechronichepatitisBvirusinfection:arandomis