ACEI和ARB在慢性心衰中的应用演示文稿

ACEI和ARB在慢性心衰中的应用演示文稿现在是1页\一共有51页\编辑于星期日目录ACEI/ARB在慢性心力衰竭中的作用机制ACEI/ARB在慢性心力衰竭中的临床应用现在是2页\一共有51页\编辑于星期日慢性HF现状欧洲:发病率0.4~2%，严重HF1年死亡率5%。半数诊断HF后在4年内死亡。US：HF500万，1年新诊断病人50万死亡30万我国：HF占同期住院心血管病20%，死亡高达40%，5年存活率与恶性肿瘤相似现在是3页\一共有51页\编辑于星期日慢性HF治疗用药现状全科医生用药调查：利尿剂78%ACEI58%

β-B7%ARB?洋地黄绝大部分现在是4页\一共有51页\编辑于星期日慢性HF治疗现状-11.RAAS阻滞治疗ACEIARB醛固酮拮抗剂现在是5页\一共有51页\编辑于星期日慢性HF治疗现状-22.肾上腺素能阻滞治疗β-Bα、β-B(1)所有无症状左室功能减退，所有稳定CHD者除有禁忌症者外，都应接受β-B治疗。(2)无论种族、年龄、性别、β-B都被证明有效(3)比索洛尔.美托洛尔控释片.卡维地洛获得循证医学支持证据最多。(4)先用ACEI(靶剂量)后再用β-B，还是先用β-B，再用ACEI目前有争论。现在是6页\一共有51页\编辑于星期日慢性HF治疗现状-33.其它药物内皮素拮抗剂(REACH-I试验)细胞因子拮抗剂(RENAISSAHCE.RECOVER试验)血管酞酶抑致剂(OVERTURE.IMPRESS试验)生长激素(GH).胰岛素样生长因子-I(IGF-I)(周先利、胡友勇文章)

现在是7页\一共有51页\编辑于星期日慢性HF治疗现状-3

选择药物根据：(1)焦点在于如何阻断神经内分泌激活。(2)可行性方案：

个性化治疗荃因表型(如DNA多态性)选择更有效药物

调整使用药物传统顺序与组合条件适合者可采用双宝起搏ICD等方式现在是8页\一共有51页\编辑于星期日慢性HF治疗现状-44.心脏再同步治疗(CRT)(难治性HF)现在是9页\一共有51页\编辑于星期日CHF治疗策略的改变

主要病理改变

主要治疗方法50一70年代

收缩功能障碍

洋地黄70－80年代

舒张功能障碍,水钠潴留利尿剂,血管扩张剂90年代以后

神经体液因素,左室重构ACEI，ARB

β-受体阻滞剂现在是10页\一共有51页\编辑于星期日心衰时神经激素的激活心脏损害神经激素激活AngII，AldoNEANP，BNPRAASSNSNP疾病进展AngII：血管紧张素IIAldo：醛固酮NE：去甲肾上腺素ANP：心钠素RAAS：肾素－血管紧张素－醛固酮系统SNS：交感神经系统NP：利尿钠肽BNP：脑钠素祝善俊，徐成斌.心力衰竭基础与临床.北京：人民军医出版社，2001，150.现在是11页\一共有51页\编辑于星期日DzauV,BraunwaldE.AmHeartJ.1991;121:1244-1263.内皮功能紊乱和微血管疾病终末期微血管和心脏疾病神经激素激活死亡冠状动脉疾病心力衰竭左室重构心肌梗死动脉粥样硬化和左室肥厚危险因素高脂血症高血压糖尿病吸烟肥胖胰岛素抵抗神经激素在心血管事件链中的作用现在是12页\一共有51页\编辑于星期日WillenheimerRetal.EurHeartJ.1999;20:9971008;DahlöfB.JHumHypertens.1995;9(suppl5):S37S44;DaughertyAetal.JClinInvest.2000;105:16051612;FyhrquistFetal.JHumHypertens.1995;9(suppl5):S19S24;BoozGWetal.HeartFailRev.1998;3:125130;BeersMHetal.edsTheMerckManualofDiagnosisandTherapy.17thed.WhitehouseStation,NJ:MerckResearchLaboratories.1999:16821704;AndersonS.ExpNephrol.1996;4(suppl1):3440;FogoAB.AmJKidneyDis.2000;35:179188.死亡肾小球滤过率↓蛋白尿醛固酮分泌肾小球硬化AngⅡ动脉粥样硬化血管收缩血管过度增生内皮功能障碍左室肥厚纤维化重构细胞凋亡中风高血压MI心力衰竭肾功能衰竭血管紧张素Ⅱ和靶器官损害现在是13页\一共有51页\编辑于星期日RAS激活对心脏重构的机制现在是14页\一共有51页\编辑于星期日肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体血管舒张抗增殖凋亡AT1受体血管紧张素原肾素AngIAngIIAT2受体AT3受体AT4受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管完整性PAI-1？血管舒张一氧化氮前列腺素EDHF无活性肽激肽原缓激肽激肽释放酶BKB2受体ACEACEPepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.ACEI抑制抑制阻断ARBRASI系统药物作用机制现在是15页\一共有51页\编辑于星期日ACE抑制剂－治疗心衰的随机对照试验试验名称受试对象结果CONSENSUSI慢性心衰IV级病死率降低40%SOLVD-T慢性心衰II-III级；EF≤35%病死率降低16%V-HeFTII慢性心衰II-III级病死率降低28%SAVE无症状心肌梗塞后；EF≤40%病死率降低19%SOLVD-P无症状/；EF≤35%慢性心衰进展降低37%现在是16页\一共有51页\编辑于星期日ANBP2表明应用ACEI可显著降低高血压病人心衰发生率0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0所有心血管事件或所有原因死亡心力衰竭卒中ACEI组相对危险度0.89与利尿剂相比P＝0.0511%0.85与利尿剂相比15%无统计学差异0.93RRNEnglJMed.2003Feb13;348(7):583-92现在是17页\一共有51页\编辑于星期日ACE抑制剂——对32项试验的荟萃分析05101520253035404550危险度降低（％）心衰死亡率或住院率总死亡率心衰死亡率致命性/非致命性心梗<0.00135%↓<0.00123%↓<0.00131%↓<0.0420%↓GargR,YusufS.JAMA.1995;237:1450-1456.现在是18页\一共有51页\编辑于星期日ACEI是心力衰竭治疗的基石已有39个应用ACEI治疗心力衰竭的临床试验，包括近8000例病人；荟萃分析表明、对于轻、中、重度心力衰竭患者

ACEI能有效改善临床症状可使总死亡率平均下降24%因心力衰竭而住院/死亡下降35%美国、欧洲和中国的心力衰竭治疗指南都指出：除非对ACEI禁忌或不能耐受，所有收缩期心力衰竭患者都应长期、足量使用ACEI。现在是19页\一共有51页\编辑于星期日ARB与ACEI的区别

ARBACEI作用在受体水平同时阻断经典和非经经典途径增强AT2受体的作用对其它因素无影响不良反应极少Scr<5mg/minCcr>10ml/min

作用在转换酶水平只阻断经典途径，有逃逸现象不影响AT2受体作用阻断缓激肽灭活干咳、血管性水肿Scr<3mg/minCcr>30ml/min现在是20页\一共有51页\编辑于星期日ARB在心衰患者临床试验中的终点 治疗药物和 患者 入选 NYHA试验 加量情况(mg) 人群 年龄(岁) 分级 LVEFELITEII 氯沙坦12.52550QD 未用过ACEI者 60 II–IV 0.40(3,152) 卡托普利12.52550TIDVal-HeFT 缬沙坦4080160BID 多数为已用ACEI 60 II–IV 0.40(5,200) 安慰剂(常规治疗,ACEI) 治疗者CHARM-I 坎地沙坦4832+ACEIQD ACEI治疗者; 18 II–IV 0.40(2,300) 安慰剂(常规治疗,ACEI) 左心室收缩功能 降低者CHARM-II 坎地沙坦4832QD 不能耐受ACEI者: 18 II–IV 0.40(1,700) 安慰剂(常规治疗) 左心室收缩功能 降低者CHARM-III 坎地沙坦4832QD 无ACEI治疗; 18 II–IV >0.40(2,500) 安慰剂(常规治疗) 左心室收缩功能 保留者现在是21页\一共有51页\编辑于星期日ELITEII:PittB,etal.Lancet.2000;355:1582-1587.所有原因死亡率生存率所有原因病死率或住院率无事件概率猝死/复苏停搏无事件概率0100200400300500600700随访(天)p=0.16p=0.08p=0.18卡托普利氯沙坦1.00.80.60.40.20.01.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20试验目的: 氯沙坦优于卡托普利主要终点:

所有原因死亡率次要终点:

猝死;所有原因和因CHF住院率随机分组: 3152例ACE-I受益患者 >65岁,NYHAII-IV,EF<40% 氯沙坦;50mgqd(n=1578) 卡托普利;50mgtid(n=1574)随访:

直到510例死亡现在是22页\一共有51页\编辑于星期日Val-HeFT:研究回顾5010例患者

18岁;EF<40%;NYHAII–IV利尿剂(85%),地高辛(67%),-阻滞剂(35%)

ACE抑制剂(93%)缬沙坦

40mgbid调整至

160mgbid随机分组接受基础治疗安慰剂现在是23页\一共有51页\编辑于星期日Val-HeFT:

所有原因病死率与病残率联合终点CohnJN.Circulation.2000;102:2672-2676.0657075808590950369121518212427缬沙坦安慰剂100p=0.009月无事件概率(%)危险下降13.3%现在是24页\一共有51页\编辑于星期日Val-HeFT:

因心力衰竭住院*0657075808590950369121518212427100p<0.00001月无事件概率危险下降27.5%*Firsthospitalization.

CohnJN.Circulation.2000;102:2672-2676.缬沙坦安慰剂现在是25页\一共有51页\编辑于星期日所有原因病死率和病残率联合终点未接受ACEI基础治疗亚组03691215182124270.400.490.570.660.740.830.911.00p<0.00002月无事件生存率危险下降49%MaggioniAP,AnandISetal.JACC,2002缬沙坦n=185安慰剂n=181现在是26页\一共有51页\编辑于星期日50100036912151821242730生存率(%)60708090随机分组后(月)危险下降41%P=0.017所有原因死亡率未接受ACEI基础治疗亚组MaggioniAP,AnandISetal.JACC,2002缬沙坦n=185安慰剂n=181现在是27页\一共有51页\编辑于星期日安慰剂缬沙坦0.150.100.050.000369121518212427（月）Logrank检验P＝0.0001估计AF发生率Maggionietal.AmHeartJ2005;149:548-557Val－HeFT亚组研究结果缬沙坦组AF发生率显著降低37%37%现在是28页\一共有51页\编辑于星期日ARB减少AF的可能机制RAAS系统抑制剂可改善心房的电重构和结构重构，抑制AF发生。RAAS系统抑制剂可以通过减少心房胶原沉积，限制和延迟心房的异常冲动，而减少AF的发生和持续。Maggionietal.AmHeartJ2005;149:548-557现在是29页\一共有51页\编辑于星期日

ARB降低AF发生及复发的有益作用主要与ARB改善心房电重构机制有关，即减少了心房在持续高频电激动后心肌ERP的持续缩短，保持正常的不应期频率适应机制，从而避免了心房电重构的发生。心肌电重构的形成与心房肌内钙超负荷有关。研究证明，心房内压力增加，使心房肌AT1受体mRNA上调，大大增强了血管紧张素Ⅱ在局部的作用，而血管紧张素Ⅱ可增加心肌细胞内钙超负荷（抑制钙泵活性），ARB对心房电重构的抑制可能与预防心肌钙超负荷作用有关。

ARB减少AF的可能机制戚文航，CHINESEJOURNALOFCARDIOLOGY,2004,Vol.32,No.11,P.1042-1043现在是30页\一共有51页\编辑于星期日

结论AF使心衰患者的预后进一步恶化BNP水平和年龄是AF发生的强预测因子缬沙坦可显著降低AF发生率达37%区别于其他ARB的研究,在心衰治疗（ACEI和β阻滞剂）基础上加用缬沙坦仍能对预防AF提供进一步的益处Maggionietal.AmHeartJ2005;149:548-557现在是31页\一共有51页\编辑于星期日2002年8月14日

缬沙坦已获得FDA批准

用于治疗心衰的适应症2005年8月4日FDA扩大了缬沙坦治疗心力衰竭的适用范围：可用于广泛的心力衰竭患者，而不只局限于不能耐受常用的ACEI的心力衰竭患者。NEW现在是32页\一共有51页\编辑于星期日CHARM

联合用药组CHARM心功能良好组CHARM试验（坎地沙坦治疗心衰对病死率和病残率降低的研究）3组试验比较坎地沙坦与安慰剂对有症状的心衰患者的作用CHARM替代治疗组n=2028LVEF<40%不能耐受ACEIn=2548LVEF<40%

ACEI治疗组n=3025LVEF>40%

服用/未用ACEI治疗全部试验的主要终点:所有原因死亡每个试验的主要终点:心血管死亡或因慢性心衰住院HF,heartfailure;LVEF,leftventricularejectionfraction.PfefferMAetal.Lancet.2003;362:759-766.现在是33页\一共有51页\编辑于星期日CHARM试验危险例数坎地沙坦安慰剂替代组1013101583179843442712212692988710131015831798434427122126929887504000233.53020101504000233.5时间（年）3020101安慰剂坎地沙坦CHARM替代治疗组:主要终点

心血管死亡或因慢性心衰住院23%RR,p=0.0004联合组12761272106310139489064574221176113612761272106310139489064574221176113650400时间（年）302010233.510233.51安慰剂坎地沙坦CHARM联合用药组:

主要终点

心血管死亡或因慢性心衰住院15%RR,p=0.01心功能良好组1514150913771359833824182195145814411514150913771359833824182195145814410233.510233.5时间(年)1安慰剂坎地沙坦CHARM心功能良好组:主要终点

心血管死亡或因慢性心衰住院11%RR,p=0.125040030201050400302010现在是34页\一共有51页\编辑于星期日223/702260/574232/643251/633483/1276对安慰剂有利0.60.81.01.2对坎地沙坦有利274/711264/561275/648263/624538/1272坎地沙坦安慰剂交叉治疗的p值0.140.26－阻滞剂是不推荐剂量的ACEI是不所有患者HR,危险比McMurrayJJVetal.Lancet.2003;362:767-771.CHARM联合组基础治疗后的主要终点HR现在是35页\一共有51页\编辑于星期日所有的ARB都相同吗？所有的ARB研制出来都是相同的吗？所有ARB的疗效都相同吗？现在是36页\一共有51页\编辑于星期日ElliottM.Antman,etal.Circulation,2003,108:2604－2607相对危险(95%CI)安慰剂更好A药B药C药D药0.71.3药物治疗更好1如何确定药物的类效应？依据？？现在是37页\一共有51页\编辑于星期日是否已有临床试验证实不同ARB对临床相关终点的疗效不同？最好的选择通常由证据的完成开始现在是38页\一共有51页\编辑于星期日ACC/AHA2005指南–成人慢性心力衰竭的诊断与治疗现在是39页\一共有51页\编辑于星期日使用RAAS阻断药具体选择(1)非CAY无症状左心功能不全，ACEI证明最有效。(2)MI后左室收缩功能不全，ACEI与ARB效果相似，ACEI加ARB益处更多；再加醛固酮受体拮抗剂，总死亡率下降15%，心血管死亡和住院率下降13%。(3)轻—中度HF，ACEI与ARB作用相似，但ACEI多为首选，不能耐受采用ARB，且ACEI加ARB或ACEI加醛固酮受体拮抗剂可能无益，反而增加风险，ARB加醛固酮受体拮抗剂，好处未定。(4)LVEF正常，使用ARB可减少住院率(CHAMR试验)

现在是40页\一共有51页\编辑于星期日使用RAAS阻断药具体选择(5)中—重度HF：ACEI,加ARB可能获益(CHAMR-ADDED试验)且加β-B对进展型HD也有益处；但Val-HeFT发现先ACEI+β-B，后加ARB，HF预后恶化。因此，建议ACEI达靶剂量后，逐渐加用ARB;(6)IV级心功能(CHARM-ADDED)加用安体舒通有好处(7)ACEI.ARB.醛固酮受体拮抗剂三药联用，安全性没有报道，应避免三药联用现在是41页\一共有51页\编辑于星期日应用原则由于ACEI对生存的益处，应该早期应用起始采用小剂量，如果可以耐受随后逐渐加量，在治疗开始后，应每1-2周监测肾功能和血钾体液潴留可削弱ACEI治疗作用，血容量不足可增加不良反应，因此在应用ACEI前和过程中，应该确保患者应用了恰当剂量的利尿剂，没有应用利尿剂的患者不宜应用ACEIACEI与β阻滞剂通常合用在治疗心衰中，通常采用中等剂量的ACEI作为背景治疗ACEI的临床效果通常需要较长的时间才能表现出来,绝大多数心衰患者（85%-90%）能够耐受短期和长期的ACEI治疗现在是42页\一共有51页\编辑于星期日药物起始剂量目标剂量贝那普利2.5mg，1次/d5～10mg，2次／d卡托普利6.25mg，3次／d25～50mg，3次／d依那普利2.5mg，1次／dl0mg，2次／d赖诺普利2.5mg，1次／d5～20mg，1次／d培哚普利2mg,1次／d4mg,1次／d雷米普利1.25～2.5mg,1次／d2.5～5mg，2次／d福辛普利10mg，1次／d20～40mg，1次／d西拉普利0.5mg，1次／d1～2.5mg，1次／d推荐ACEI治疗心衰的应用剂量——《慢性收缩性心力衰竭治疗建议》中华医学会心血管病学分会中华心血管病杂志编辑委员会现在是43页\一共有51页\编辑于星期日不良反应1）与血管紧张素抑制有关：低血压，肾功能恶化，钾潴留2）与缓激肽有关：咳嗽，血管性水肿3）皮疹和味觉失调监测:治疗开始后，每1-2周测肾功能和血钾现在是44页\一共有51页\编辑于星期日ACEI与阿司匹林非甾体抗炎药：导致水钠潴留和外周血管收缩，降低利尿剂和ACEI效能，加重其毒性在几个多中心试验中，ACEI与阿司匹林同时应用降低ACEI对存活率和心血管死亡的益处（氯吡格雷无此作用）另外两个系统回顾再次评价了合用ACEI和阿司匹林对长期存活没有负作用综合这些回顾性结果，多数医生认为在有应用阿司匹林的指征时，与ACEI合用是合理的现在是45页\一共有51页\编辑于星期日RAAS系统的双重功能组织ACE90%循环ACE10％循环RAAS（内分泌）－短期效应通过影响动脉的顺应性和钠代谢调节动脉压组织RAAS（自分泌/旁分泌）－长期效应参与组织(心、肾、血管)重构血管（内皮）CNS ·肾上腺心脏 ·肾脏生殖器官 ·肺DzauVJ.ArchInternMed.1993:153:937-942ArdaillouR,M