弥漫肺间质病变专家讲座

弥散性肺间质疾病及肺间质纤维化诊疗和治疗北京协和医院呼吸科许文兵弥漫肺间质病变第1页间质性肺疾病概念以肺泡壁为主要病变所引发众多异质性疾病组成疾病谱。临床症状、影像、肺功效等都含有一些相同之处，发病机制、病理特征也含有一些共性特点大部分原因不明，发病机制不清发病隐匿，呈慢性过程ILD间质，并非仅指肺间质本身而言，还要包含肺泡上皮细胞、血管内皮细胞等实质弥漫肺间质病变第2页间质性肺疾病概念其病变部位不但限于肺泡壁也能够包括细支气管领域因为细支气管领域和肺泡壁纤维化使肺顺应性降低造成肺容量降低和限制性通气障碍细支气管炎症以及肺小血管闭塞引发通气血流百分比失调和弥散能力降低，最终发生低氧血症及呼吸衰竭弥漫肺间质病变第3页间质性肺疾病分类－病因明确ILD职业/环境相关ILD无机粉尘（矽肺、石棉肺、煤工尘肺及慢性铍肺有机粉尘/外源性性过敏性肺泡炎、空调-湿化器肺有害气体/烟雾（二氧化硫、氮氧化物、金属氧化物、硬质合金熔炼烟雾氧化物、二异氰甲苯和热原树脂等）弥漫肺间质病变第4页间质性肺疾病分类－病因明确药品/治疗相关ILD抗肿瘤药品（博莱霉素、丝裂霉素、氨甲碟呤）心血管药品（胺磺酮、肼苯达嗪等）抗生素及化疗药品相关ILD口服避孕药违林药品（海洛因、阿片）非甾体类抗炎制剂口服降糖药品抗痉挛药（大仑丁、酰胺咪嗪）弥漫肺间质病变第5页间质性肺疾病分类－病因明确高浓度氧疗放射照射误服百草枯其它（青霉胺、秋水仙碱、金制剂、三环类抗抑郁药、美散痛、中药柴胡）弥漫肺间质病变第6页间质性肺疾病分类－病因明确肺感染相关ILD血行播散性肺结核，卡氏肺囊虫病，病毒性肺炎慢性心脏疾病相关ILD左心室功效不全左至右异常分流ARDS恢复期癌性淋巴管炎慢性肾功效不全相关ILD移植物排斥反应相关ILD弥漫肺间质病变第7页间质性肺疾病分类－病因未明确淋巴增殖性疾病相关ILD淋巴细胞间质性肺炎（LIP）淋巴瘤样肉芽肿遗传性疾病ILD家族性肺纤维化姐姐性硬化病神经纤维瘤Hermansky-pudiak综合征Nieman-Pick病弥漫肺间质病变第8页间质性肺疾病分类－病因明确结节病肺淋巴脉管平滑肌瘤病（IAM）胶原血管病相关ILDRA、PSS、SLE、PM/DM、Siogren综合征、MCTD、AS（强直性性脊柱炎）肺血管炎相关性ILDWegener肉芽肿Churg-Strauss综合征微小多血管炎坏死性结节样肉芽肿病（NSG）弥漫肺间质病变第9页间质性肺疾病分类－病因未明确原发性肺疾病ILD特发性间质性肺炎特发性肺纤维化/普通型间质性肺炎（IPF/UIP）急性间质性肺炎（AIP）非特异性间质性肺炎（INSIP）脱屑型间质性肺炎/呼吸性细支气管炎间质性肺病（DIP/RBILD）闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）弥漫肺间质病变第10页弥散性肺间质病-发病机制弥散性肺间质疾病确切发病机制还未完全说明不一样病种肺间质纤维化改变都从肺泡炎开始，在发展和修复过程中造成肺纤维化倾向有共同之处弥漫肺间质病变第11页弥散性肺间质病-发病机制正常肺泡表面覆盖,散布各种免疫效应细胞:肺泡巨噬细胞、间质内单核细胞、淋巴细胞炎症细胞，如中性粒细胞和嗜酸性细胞非吸烟健康人支气管肺泡灌洗液细胞总数:每毫升（0.2～0.5）×104个其中肺泡巨噬细胞占85％～90％，淋巴细胞占10％～15％，中性粒细胞和嗜酸性粒细胞仅占1％以下弥漫肺间质病变第12页弥散性肺间质病-发病机制间质性肺泡炎可按肺泡内炎性和免疫效应细胞百分比不一样分为两种类型:巨噬细胞－淋巴细胞－中性粒细胞型，可称为中性粒细胞型肺泡炎中性粒细胞增多，巨噬细胞稍降低，但仍占多数弥漫肺间质病变第13页弥散性肺间质病-发病机制属本型病变有特发性肺纤维化、家族性肺纤维化、胶原血管性疾病伴肺间质纤维化、石棉肺和组织细胞增多症X等。肺实质细胞受某种致病原因直接作用，或经过炎性和免疫细胞系统间接作用而发生急性肺泡炎。在特发性肺纤维化，活化巨噬细胞释出中性粒细胞趋化因子，吸引中性粒细胞至下呼吸道弥漫肺间质病变第14页弥散性肺间质病-发病机制同时还释放纤维结合蛋白，吸引成纤维细胞至肺泡壁发炎部位，促使成纤维细胞增生；在结节病，活化T淋巴细胞分泌白细胞介素－Ⅱ，使淋巴细胞数量增加，释出单核细胞趋化因子，吸引和激活单核细胞，引发肉芽肿形成。弥漫肺间质病变第15页胸部影像学检验-肺泡炎胸片表现早期：磨玻璃样阴影，常易忽略深入发展，广泛散在斑点、结节状阴影，部分网状或网状结节状阴影严重者出现蜂窝肺最近高分辨和放大CT影像，对于早期肺纤维化以及蜂窝肺诊疗很有价值弥漫肺间质病变第16页呼吸功效检验-限制性通气功效障碍肺活量和肺总量降低，残气量随病情进展而减低第一秒用力肺活量之比值升高，流量容积曲线呈限制性描图，说明无气道阻塞间质纤维组织增生，弥散距离增加，弥散功效降低，肺顺应性差弥漫肺间质病变第17页呼吸功效检验-中晚期通气/血流百分比失调低氧血症，并引发通气代偿性增加所致低碳酸血症多数学者证实间质性肺病在X线未出现异常之前，即有弥散功效降低和运动负荷时发生低氧血症肺功效检验对评价呼吸功效损害性质和程度，以及治疗效果有帮助弥漫肺间质病变第18页血液检验血沉增快、血清免疫球蛋白增高，与肺纤维化病变无亲密关联对血清免疫负荷体检验，如血清血管担心素转化酶检验对一些疾病诊疗可提供参考弥漫肺间质病变第19页支气管肺泡灌洗灌洗部位:右肺中叶或左肺舌叶搜集下呼吸道及肺泡表面液层及内含效应细胞总数可达正常2～3倍细胞类型百分比亦依据病种不一样而异: 结节病时T淋巴细胞增加 特发性肺纤维化则中性粒细胞占多数液性成份改变：研究局部炎症发生机理及纤维化弥漫肺间质病变第20页肺活检经纤支镜肺活检法摘取肺组织标本进行病理检验，可获取诊疗不能确诊时，可作局部性开胸在直视下有选择地摘取较大肺组织，对病理诊疗更有帮助有淋巴结或其它脏器受累，亦可进行淋巴结活检，以验证肺活检诊疗或提供病因诊疗弥漫肺间质病变第21页【治疗】糖皮质激素治疗效果显著，常可恢复正常，因停药较易复发，故全疗程需在一年以上弥漫肺间质病变第22页药品性肺纤维化引发弥散性间质性肺炎和肺纤维化药品日益增多，最常见是细胞毒素药品。肺纤维化可因使用麦角新碱、肼肽嗪（hydrralazine）、胺碘酮、甲氨蝶呤、博来霉素等而引发。用药到发病间隔时间不一，可为急性型或慢性型。患者感气促或X线胸片肺间质性炎变，停服药后大多可恢复，但发展到纤维化则呼吸困难。至今对发生肺纤维化机理还不清楚弥漫肺间质病变第23页药品性肺纤维化如博来霉素对肺脏上皮细胞和内皮细胞含有直接细胞毒性，能引发Ⅱ型上皮细胞增生及中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞肺泡炎肺泡巨噬细胞等炎症细胞可释放肿瘤坏死因子、血小板衍生长因子等细胞因子,均对肺纤维化形成产生作用，最终造成广泛肺纤维化糖皮质激素治疗可有一定效果弥漫肺间质病变第24页胶原性疾病所造成肺间质性疾病可累及肺胶原性疾病：类风湿性关节炎、进行性系统性硬皮症、系统性红斑性狼疮、结节性多动脉炎、Wegener坏死性肉芽肿等，产生肺间质纤维化和呼吸功效障碍等病理、病理生理和临床表现弥漫肺间质病变第25页CTD中ILD发生率、严重度和死亡率*指5年内因呼吸衰竭死亡**国外无对应资料***均为DM患者弥漫肺间质病变第26页肺CTD主要胸部X线表现n弥漫肺间质病变第27页62例MCTD患者ILD临床特点弥漫肺间质病变第28页特发性肺纤维化（IPF）指原因不明以肺实质炎症（肺泡炎）和进行性肺间质纤维化为特征肺病IPF这一概念自70年代以后在北美得到广泛接收，我国亦使用这一名称

欧洲更惯用是隐原性致纤维化性肺泡炎

（CFA），与IPF指是一样疾病弥漫肺间质病变第29页特发性肺纤维化亦称隐源性纤维化肺泡炎或特发性间质性肺炎等。本病因未明，弥散性肺间质纤维化局限于肺部Hamman和Rich分别于1935年和1944年首先报道数例，均属急性型，进展急剧，在6周至六个月内死亡，故又名Hamman-Rich综合征弥漫肺间质病变第30页特发性肺纤维化本病多在40～50岁发病，男性稍多于女性，是遍布全世界疾病，近来发病率及病死率皆升高，绝大多数为慢性型发病年纪越高，病程越长急性型罕见近年多数学者认为系本身免疫性疾病，可能与遗传原因相关弥漫肺间质病变第31页特发性肺纤维化-临床表现隐袭性，进行性呼吸困难体力衰弱，可有盗汗、食欲减退、体重减轻、消瘦、无力等,轻度干咳、偶有痰血体检：呼吸浅速，两肺底吸气期罗音似Velcro音50％患者有杵状指和紫绀晚期病例右心受累，显示肺心病症状和体征最终多死于呼吸、循环衰竭弥漫肺间质病变第32页特发性肺纤维化-临床表现早期：呼吸困难症状，胸片可能基本正常；中后期：可出现两肺中下肺野弥散性网状或结节阴影，偶见胸膜腔积液、增厚或钙化肺功效：进行性限制性通气功效障碍和弥散量降低试验室检验：血乳酸脱氢酶增高；类风湿因子、抗核抗体和丙种球蛋白可增高弥漫肺间质病变第33页IPF临床特征隐袭性，进行性呼吸困难双肺底吸气相爆裂音胸片上双肺间质浸润影肺功效呈限制性通气功效障碍,气体交换（弥散）障碍这些特点组成IPF临床诊疗标准弥漫肺间质病变第34页特发性肺纤维化-治疗老年病人，发绀、杵状指、低氧血症，胸片示广泛肺纤维化，蜂窝肺者，只对症治疗，吸氧，不宜用糖皮质激素。皮质激素无效或不能接收者，可应用免疫抑制剂如小剂量硫唑嘌呤继发感染常是病情恶化、死亡原因，故预防和及时控制呼吸道感染是治疗中不可忽略步骤弥漫肺间质病变第35页IPF临床特征IPF起初是一个临床概念即使90年代，大多数IPF仍靠临床标准诊疗英国97年发表588例CFA病人研究表明：60%病人无组织学资料,28%病人接收了经支气管肺活检,仅12%患者行开胸肺活检在美国,调查表明开胸肺活检病例只占11%在我国，开胸肺活检百分比更少弥漫肺间质病变第36页IPF诊疗步骤IPF:原因不明间质性肺疾病中最常见肺间质病诊疗和判别诊疗从病史和查体开始结合血清学抗体检验,胸片逐步深入排除职业或环境相关性肺病、药品所致间质性及结缔组织病相关性肺间质病弥漫肺间质病变第37页组织病理学分型1975年，Liebow首次对IPF进行了组织形态学分类，共分为五个类型：寻常型（UIP）脱屑型（DIP）闭塞性细支气管炎伴间质性肺炎型（BIP）淋巴样型（LIP）巨细胞型（GIP）弥漫肺间质病变第38页组织病理学分型今后发觉LIP与免疫缺点相关GIP是硬金属尘肺表现BIP即现所称闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP），也被称为隐原性机化性肺炎（COP）近十余年又提出:急性间质性肺炎（AIP）呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RBILD）非特异性间质性肺炎(NSIP)。弥漫肺间质病变第39页间质性肺炎病理组织学分类弥漫肺间质病变第40页组织病理学分型依据Bjoraker等对104例经开胸肺活检诊断IPF病人回顾性统计：UIP62%DIP/RBILD10%AIP2%NSIP14%BOOP4%其余部分为支气管炎、过敏性肺炎、慢性嗜酸性肺炎弥漫肺间质病变第41页UIP病理学特点病变在空间分布和时间（新旧程度）上都存在显著异质性：正常与病变肺组织相互错杂，不一样部位病变新旧参差。低倍镜下，不一样视野病变可能截然不一样：有些病灶处于活动性炎症期，有些处于显著纤维化期，一些则已呈蜂窝样改变，其间还夹杂着正常肺组织弥漫肺间质病变第42页UIP病理学特点梭形细胞位于淡染粘液样基质中，长轴通常与肺泡间隔走向平行因为淡染基质与邻近染色较深肺实质形成显著对比，这些病灶即使在低倍镜下也很轻易被发觉成纤维细胞灶和胶原沉积瘢痕或蜂窝样变同时存在是判断时间异质性必要条件，也是诊疗UIP关键弥漫肺间质病变第43页UIP临床表现UIP临床表现符合人们对IPF普通了解UIP多发生于中年人群，普通年纪在50~70岁，男女比靠近2：1如将更多数未行肺活检病例计算在内，则平均年纪靠近70岁UIP多为隐袭性，就诊时通常已经有1~3年病史临床表现上杵状指很常见发烧等全身性症状较少见弥漫肺间质病变第44页UIP临床表现病程呈慢性进行性发展，仅10~15%病人对糖皮质激素治疗有反应，UIP常需用免疫抑制剂治疗，但效果不佳UIP是慢性间质性肺炎中预后最差一个类型，死亡率达65~75%，平均存活时间3~6年。弥漫肺间质病变第45页DIP病理学特点1965年由Liebow等提出病理学特点；肺泡腔内均匀散布大量巨噬细胞，肺泡间隔炎症或纤维化相对较轻肺泡结构通常无显著破坏，蜂窝样改变或成纤维细胞灶极少见肺泡腔内巨噬细胞过去被误认为是从肺泡壁脱落上皮细胞，故称之为脱屑性弥漫肺间质病变第46页DIP病理学特点病变呈弥漫分布镜下各视野所见大致相同，但常以细支气管周围更显著若肺泡腔内巨噬细胞聚集现象仅限于细支气管旁区域，而较远肺泡未被累及时，则称为呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RBILD）弥漫肺间质病变第47页DIP与RBILD临床特点DIP与RBILD病人基本上都是吸烟者从临床表现到病理学都很相同Katzenstein认为这二者实际上是同一疾病不同表现而已，因为DIP是一个错误命名，改称RBILD更为适当DIP/RBILD病人多在30~50岁，男女比约2：1发病较隐袭，确诊时通常已经有6~12个月病史60%以上病人对糖皮质激素治疗有反应，部分病人能自行缓解DIP5年死亡率只有5%弥漫肺间质病变第48页AIP临床特点AIP临床表现如同ARDS起病急骤，病程凶险，死亡率50~88%，多发生于1~2月内如病程能连续足够时间（一个月以上），则可演变成为蜂窝肺对AIP尚无有效干预伎俩弥漫肺间质病变第49页

NSIP临床特点KatzensteinFiorelli于1994年提出一个IPF病理学类型,有一部分病人病理学上并不能按UIP、DIP或AIP这三种类型划分,将其另分为一组，称为非特异性间质性肺炎，含不能分类意思越来越多研究表明NSIP并非垃圾桶式杂乱组合,这些病例许多临床共性足以与其它类型IPF相区分作为一个独立临床-病理学实体对待，病理学上最需要与UIP相判别，早期研究，NSIP就可能包含在UIP之内弥漫肺间质病变第50页NSIP病理特点：在增厚肺泡壁内含有不一样程度炎症和纤维化，病灶可呈斑片状分布在时间上基本一致：不一样部位病变似乎都是由发生于一个狭窄时间段内损伤引发，而且共处于炎症-纤维化进程中同一阶段；同一标本上见不到UIP新老病灶共存现象弥漫肺间质病变第51页NSIP特点：不一样病例间，纤维化程度可有很大差异,依据炎症与纤维化百分比将病人分三组:第一组：只有细胞性炎症而几乎没有纤维化者，约占NSIP二分之一；肺泡间隔内有显著慢性炎症细胞浸润，细胞密集程度超出其它各型IPF。浸润细胞以淋巴细胞和浆细胞为主，肺泡结构变形不显著弥漫肺间质病变第52页NSIP病理特点：第二组：炎症与纤维化并存，约占40%该组可见胶原束和淋巴细胞及浆细胞互混杂，偶有成纤维细胞灶，但为数甚少各视野病变较均匀，见不到象蜂窝样变显著结构重建第三组：以致密间质胶原沉积为主缺乏炎症及活动性纤维化表现者，占10%左右病变给人印象为陈旧瘢痕组织而无

疾病活动表现弥漫肺间质病变第53页NSIP临床特点

发病以中老年为主，平均52岁，多数病人>40岁，也有20岁以下发病起病方式呈亚急性，从出现症状到诊疗很少超出1年，最近报道一组31例NSIP病人就诊时平均病程只有60天NSIP临床表现：咳嗽、呼吸困难和双下肺爆裂音，22~33%病人有发烧，杵状指少见，仅13%，与UIP恰好相反弥漫肺间质病变第54页NSIP特点：Nagai等报道64例UIP无一发烧，66%有杵状指部分NSIP病人伴有可能与病因相关原因如结缔组织病、有机灰尘吸入及过去急性肺损伤史合并结缔组织病病例，肺部表现可先于其它系统症状NSIP对糖皮质激素反应良好绝大部分病人症状能改进甚至完全缓解当前报道NSIP死亡<6.5~11%死亡都是伴有纤维化病例弥漫肺间质病变第55页IPF病理学类型意义对IPF病理学类型划分在很大程度上解释了长久以来观察到IPF在临床表现和治疗反应及预后等方面异质性弥漫肺间质病变第56页高分辨CT

HRCT能发觉胸片上还未表现出来早期病变判断肺组织是否正常方面也优于胸片HRCT敏感性和特异性均显著高于普通胸片HRCT图像更易解读，具更高可信度一些间质性肺病，HRCT表现比较特异，因而能据此做出诊疗：结节病、外源性过敏性肺泡炎、朗罕细胞性组织细胞增多症、淋巴管肌瘤病以及淋巴管炎样癌弥漫肺间质病变第57页IPF在HRCT基本改变磨玻璃样改变、不规则线状或网格状影、牵引性支气管或细支气管扩张、斑片状实变影、小结节影以及蜂窝样改变磨玻璃样变:均匀薄雾状透光减低区，在此区域内血管和支气管纹理并不被掩盖磨玻璃样改变表达肺泡间隔增厚或气腔部分充盈，其原因可是炎症细胞浸润，亦可能由间质纤维化所致弥漫肺间质病变第58页IPF在HRCT基本改变当磨玻璃样改变区域内同时存在不规则线状影及牵引性支气管扩张时，肺泡壁增厚含有纤维化成份当磨玻璃样改变不伴牵引性支气管扩张时，所对应病理改变通常就是细胞性炎症弥漫肺间质病变第59页IPF在HRCT基本改变牵引性支气管扩张为外周性支气管分支不规则扩张，较少累及中心性支气管后者软骨完整，受纤维疤痕组织牵拉外周支气管分支管壁内岛状分布软骨则难以抵抗外力牵拉不规则线状影或网格状影反应小叶间隔增厚、水肿或纤维化至于它是否提醒病变不可逆性还有争议弥漫肺间质病变第60页IPF在HRCT基本改变片状实变影：原有气腔被细胞性或非细胞性物质占据所致，肺泡腔内泡沫细胞积聚，或肺泡腔、肺泡管被肉芽组织充盈，以及显微镜下蜂窝样变肺组织被粘液栓填均可产生片状实变影小结节状影：由局部肺泡间隔显著增厚或肺泡腔被填塞结果弥漫肺间质病变第61页IPF在HRCT基本改变蜂窝样改变:晚期纤维化表现，是肺泡结构严重破坏结果，胸膜下区最显著病变不停进展，肺泡上皮与基底膜破坏，肺泡腔被炎症组织占据，肺泡间隔增厚纤维化并融合肺泡腔内纤维化组织又被增殖Ⅱ型肺泡上皮重新覆盖，形成新气腔结构这一肺泡重复塌陷-再组合过程最终止果就是肉眼观察到蜂窝样结构弥漫肺间质病变第62页UIP在HRCT特征双肺网格状影及胸膜下蜂窝样改变，在肺外周部和下叶肺组织更显著牵引性支气管扩张常见，也可见到磨玻璃样改变，但不是主要病变随诊HRCT可发觉磨玻璃样变在糖皮质激素治疗下并不消失，并