药理学皮质激素类药物专家讲座

第29章

肾上腺皮质激素类药药理学皮质激素类药物第1页肾上腺试验动物双侧肾上腺摘除足以致命药理学皮质激素类药物第2页肾上腺髓质：NE,AD肾上腺皮质：肾上腺皮质激素药理学皮质激素类药物第3页盐皮质激素：醛固酮、去氧皮质酮糖皮质激素：可松、氢化可松性激素皮质外侧内侧肾上腺皮质激素药理学皮质激素类药物第4页化学结构及构效关系肾上腺皮质激素基本结构必需结构：基本结构为甾核C3酮基C4-5双键C20羰基基本结构：环戊烷多氢菲核药理学皮质激素类药物第5页盐皮质激素化学结构C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联对水、盐代谢作用较强对糖类代谢作用弱药理学皮质激素类药物第6页糖皮质激素化学结构C17上有-OH，C11上有=O或-OH；含有较强影响糖代谢及抗炎作用对水、盐代谢作用较弱药理学皮质激素类药物第7页C1-2为双键，则抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱。人工合成糖皮质激素药理学皮质激素类药物第8页C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱人工合成糖皮质激素药理学皮质激素类药物第9页肾上腺皮质激素分泌调整下丘脑垂体前叶肾上腺糖皮质激素CRHACTH++---长负反馈短负反馈抗炎、免疫抑制外源性糖皮质激素-药理学皮质激素类药物第10页肾上腺皮质激素分泌昼夜节律0108124162024t（h）CORTICOSTEROIDBLOODLEVEL午夜12时血浓度最低，凌晨渐升高，早晨8-10时最高，此节律性改变受ACTH影响。药理学皮质激素类药物第11页第一节糖皮质激素口服、注射均可吸收短效制剂口服1-2小时起效，作用连续8-12小时90%与血浆蛋白结合80%与皮质激素运载蛋白（CBG）结合10%与白蛋白结合10%为含有活性游离型一、体内过程药理学皮质激素类药物第12页影响CBG合成原因

雌激素促进CBG在肝中合成妊娠、雌激素治疗时CBG增高，游离氢化可松降低肝、肾疾病时CBG合成降低，游离型皮质激素增多药理学皮质激素类药物第13页主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出可松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可松与泼尼松龙而生效严重肝功效不全者，须给予氢化可松与泼尼松龙与肝药酶诱导剂适用需加大皮质激素剂量药理学皮质激素类药物第14页按其作用时间长短，分为三类：药理学皮质激素类药物第15页二、药理作用

物质代谢应激保护“四抗”其它作用药理学皮质激素类药物第16页1、对物质代谢影响（1）糖代谢（2）蛋白质代谢（3）脂肪代谢（4）核酸代谢（5）水电解质代谢（较弱）药理学皮质激素类药物第17页（1）糖代谢使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖。机制：①促进糖原异生（luconeogenesis）②减慢葡萄糖分解为CO2氧化过程③降低外周组织对葡萄糖摄取和利用药理学皮质激素类药物第18页（2）蛋白质代谢

促进蛋白质分解；大剂量糖皮质激素还能抑制蛋白质合成，血清中氨基酸含量增加，尿中氮排出增加，造成负氮平衡。久用能致生长减慢，肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等。药理学皮质激素类药物第19页促进分解，抑制合成。血胆固醇↑，脂肪重新分布，向心性肥胖，致满月脸、水牛背、四肢瘦小。（3）脂肪代谢药理学皮质激素类药物第20页

诱导特殊mRNA合成转录一个抑制细胞膜转运功效蛋白质，抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质摄取，抑制合成代谢。（4）核酸代谢

促进肝细胞各种RNA及蛋白酶合成，影响各种物质代谢药理学皮质激素类药物第21页

较弱储钠排钾（盐皮质激素样）作用增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素，产生利尿作用。糖皮质激素可抑制钙、磷在肠道吸收和在肾小管重吸收，过多时可引发低血钙。（5）水电解质代谢药理学皮质激素类药物第22页

糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其它激素作用发挥创造有利条件。如：增强儿茶酚胺血管收缩作用；增强胰高血糖素升血糖作用2.增强对应激抵抗力药理学皮质激素类药物第23页四抗作用：抗炎免疫抑制和抗过敏抗休克、抗内毒素药理学皮质激素类药物第24页3、抗炎作用超生理剂量时出现，作用强大。

反抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等）炎症早期红、肿、热、痛症状减轻;

炎症后期延缓肉芽组织生成，预防瘢痕形成

同时可降低机体防御功效，造成感染扩散、妨碍创口愈合药理学皮质激素类药物第25页【抗炎作用机制】

经典甾体激素作用原理基因效应：糖皮质激素受体介导非经典作用原理快速效应药理学皮质激素类药物第26页糖皮质激素受体介导抗炎作用药理学皮质激素类药物第27页糖皮质激素受体抗炎机制1.对炎症抑制蛋白及一些靶酶影响①诱导脂皮素1（lipocortin1）合成，从而抑制PLA2，抑制AA代谢及LT、PG、PAF生成（与NSAID作用靶点不一样）②抑制NO合成酶和COX-2表示药理学皮质激素类药物第28页前列腺素代谢膜磷脂花生四烯酸血小板活化因子PAF12HETE12羟二十碳四烯酸LIPOXIN脂氧素环内过氧化物5HPETEPGI2PGF2PGD2PGE2LTA4(白三烯)LTB4

LTL4TXA2(血栓素)甾体激素类药品非甾体类抗炎药磷脂酶A2脂氧酶环氧酶

cox5脂氧酶15脂氧酶TXA2合成酶前列腺素合成酶药理学皮质激素类药物第29页2.对细胞因子作用①抑制各种炎性细胞因子转录，如TNFIL-1、IL-2、IL-6、IL-8②抑制粘附分子表示③影响效应发挥3.造成炎性细胞凋亡药理学皮质激素类药物第30页非经典作用原理—快速效应非基因受体介导效应快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏）机制

--与细胞膜类固醇受体相关，不经过胞浆受体

--细胞质受体受体外成份介导信号通路

--生化效应改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离直接抑制阳离子循环（不降低细胞内ATP产生）药理学皮质激素类药物第31页4、免疫抑制和抗过敏作用

免疫抑制作用①抑制巨噬细胞反抗原吞噬和处理；②抑制淋巴细胞DNA、RNA及蛋白质生物合成，加速淋巴细胞破坏和解体→血中淋巴细胞降低；③抑制浆细胞转化为B淋巴细胞④干扰淋巴细胞在抗原作用下分裂和增殖；⑤经过强大抗炎作用介导。

治疗量—抑制细胞免疫；大剂量—抑制体液免疫。

抗过敏作用降低肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-HT等，降低过敏介

质释放。

药理学皮质激素类药物第32页5.抗休克、抗内毒素作用（大剂量）

作用机制①扩张痉挛收缩血管，心肌收缩力增加，心输出量增加;②抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性—扩管，改进微循环;③稳定溶酶体膜，降低心肌抑制因子MDF形成;MDF可使心肌收缩力下降，心输出量降低，内脏血管收缩④提升机体对Ｇ－内毒素耐受力。对Ｇ＋产生外毒素无效药理学皮质激素类药物第33页6、其它作用（1）退热作用抑制体温中枢对致热原反应、稳定溶酶体膜、

降低内源性致热原释放药理学皮质激素类药物第34页

刺激骨骼，造血功效上升，红细胞、血红蛋白增加；血小板增多，提升纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；提升中性白细胞数量，但其功效下降；外周血淋巴细胞、嗜酸性粒细胞数量降低

（2）血液与造血系统药理学皮质激素类药物第35页

降低脑中γ–氨基丁酸浓度，提升中枢兴奋性，致激动、失眠。诱发精神失常、诱发癫痫（3）中枢神经系统

胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提升食欲，促进消化。大剂量可诱发或加重溃疡。（4）消化系统药理学皮质激素类药物第36页抑制成骨细胞活力，促胶原和骨基质分解→骨形成障碍、骨质疏松。（5）骨骼（6）心血管系统增强心血管系统对其它活性物质反应性。药理学皮质激素类药物第37页糖皮质激素剂量与作用机体分泌生理状态应激状态药理剂量物质代谢应激保护作用药理作用（外源性）药理学皮质激素类药物第38页急、慢性肾上腺皮质功效减退症腺垂体功效减退肾上腺次全切除术后先天性肾上腺增生症1.替换疗法：小剂量三、临床应用药理学皮质激素类药物第39页2、感染性炎症（1）严重急性感染适合用于中毒性感染或同时伴有休克者。目标：缓解症状，度过危险期；注意：适用足量抗生素，病毒、真菌感染不用。（2）预防炎症后遗症消炎止痛，防治主要器官粘连或产生瘢痕。药理学皮质激素类药物第40页（1）本身免疫性疾病：风湿、类风湿，红斑狼疮，肾病综合症；

（2）过敏性疾病：血清病，剥脱性皮炎，顽固哮喘，血管神经性水肿；

（3）异体器官移植术后排斥常与免疫抑制剂适用。3、免疫性疾病药理学皮质激素类药物第41页感染中毒性休克---首选

在有效抗菌药品治疗前提下，及早、短时间突击使用大剂量过敏性休克---次选，与首选药肾上腺素适用心源性休克---结合病因治疗低血容量性休克---补液补电解质，适用超大剂量糖皮质激素4、抗休克治疗针对病因治疗同时，及早、短时间突击使用大剂量，见效后马上停药药理学皮质激素类药物第42页急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞降低、血小板降低，停药易复发。5、血液病：药理学皮质激素类药物第43页

皮肤病：皮炎、湿疹，肛门瘙痒等眼部疾病：结膜炎、角膜炎、虹膜炎

肌肉韧带劳损6、局部应用药理学皮质激素类药物第44页四、不良反应1、长久大量应用引发不良反应消化系统并发症；诱发或加重感染；医源性肾上腺皮质功效亢进综合症；心血管系统并发症；骨质疏松，无菌性骨坏死；肌肉萎缩，伤口愈合延迟；糖尿病；精神失常；儿童生长迟缓；眼压升高，白内障。药理学皮质激素类药物第45页其它：负氮平衡；骨质疏松；食欲增加；低血钾；高血糖倾向；消化性溃疡；欣快（有时出现抑制及情绪不稳定）其它药理学皮质激素类药物第46页2、停药反应（1）医源性肾上腺皮质功效不全：下丘脑垂体前叶肾上腺糖皮质激素CRHACTH++---长负反馈短负反馈抗炎、免疫抑制外源性糖皮质激素-3-5个月恢复6-9个月恢复药理学皮质激素类药物第47页机制：长久大剂量使用GS，反馈性地抑制垂体－肾上腺皮质轴，致肾上腺皮质萎缩。表现：

减量过快或突然停药，尤其又遇上应激情况时，出现恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等。防治：

迟缓停药，停药后连续应用ACTH7天，停药1年内遇应激情况，及时投与足量GS。药理学皮质激素类药物第48页对激素依赖病情未完全控制原病复发或恶化停药或减量过快（2）反跳现象防治：加大剂量再进行治疗症状缓解后迟缓减量、停药药理学皮质激素类药物第49页用药护理长久用药：两压：血压、眼压两血：血钠、血钾两便：大便（黑便）、小便（尿糖）饮食调整二低二高二补低盐低糖，高蛋白高维生素，补钾补钙防停药反应：不能突停，逐步减量先用抗生素，后用激素先停激素，后停抗生素药理学皮质激素类药物第50页五、糖皮质激素禁忌证不能对因治疗感染（麻疹、水痘、真菌感染）、严重精神病和癫痫、活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、肾上腺皮质机能亢进症、严重高血压、糖尿病、孕妇等。病情危急适应证，虽有禁忌证存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量药理学皮质激素类药物第51页垂体前叶功效减退、肾上腺皮质次全切除术后及原发性、继发性肾上腺皮质功效不全普通维持量，可松10-20mg/d1.小剂量替换疗法六、使用方法与疗程药理学皮质激素类药物第52页用于严重中毒性休克及各种休克。2.大剂量冲击疗法氢化可松：首剂200～300mg，每日1g，后逐步减量，不超出3天。宜适用氢氧化铝凝胶防治急性消化道出血。药理学皮质激素类药物第53页3、普通剂量长久疗法

结缔组织病、肾病综合征和顽固性支气管哮喘等慢性病。中效泼尼松口服，显效后逐步减量，直至最小维持量，疗程6－12个月。维持量使用方法标准：适应GS分泌规律，降低对肾上腺皮质轴抑制作用，将治疗作用与副作用分离。药理学皮质激素类药物第54页肾上腺皮质激素分泌昼夜节律0108124162024t（h）CORTICOSTEROIDBLOODLEVEL午夜12时血浓度最低，凌晨渐升高，早晨8-10时最高，此节律性改变受ACTH影响。药理学皮质激素类药物第55页维持量使用方法①每日清晨给药法氢化可松正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24HourDay"ON"period24HourDay"OFF"period氢化可松氢化可松适合用于短效类GS。血浆17-羟类固醇ug/100ml药理学皮质激素类药物第56页维持量使用方法②隔日清晨给药法适合用于中效类GS。血浆17-羟类固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24HourDay"ON"period24HourDay"OFF"period泼尼松泼尼松药理学皮质激素类药物第57页小结1、GS作用广泛2、GS临床应用广泛

---开写处方最频繁药品3、不适当或长久大量应用造成各种不良反应

一次单剂量甚至是大剂量时，安全；短疗程（一周以内）未必有害；一周以上，不良反应呈时间、剂量相关性增多。药理学皮质激素类药物第