rhBMP在脊柱外科的临床运用批判

rhBMP-2在脊柱外科的临床运用背景现在是1页\一共有47页\编辑于星期一rhBMP-2的安全性与公正性质疑现在是2页\一共有47页\编辑于星期一rhBMP-2的安全性与公正性质疑对rhBMP-2的安全性与融合率的三个质疑不良事件漏报可能长期被低估的rhBMP-2相关不良事件发生风险试验设计缺陷可能存在的研究设计偏绮可能存在的利益关联企业赞助与津贴现在是3页\一共有47页\编辑于星期一可能存在的利益关联现在是4页\一共有47页\编辑于星期一

试验设计缺陷

（一）PLF中ICBG组未予关节突处理，影像学评价不当1.一般认为骨表面去皮质和关节突的准备，关节突的刮除，关节软骨的去除，移植骨塞入去皮质关节突这些工作是自体骨移植用于后外侧融合的基本操作。参考文献：[1]DickmanCA,FesslerRG,MacMillanM,HaidRW.Transpedicularscrew-rodfixationofthelumbarspine:operativetechniqueandoutcomein104cases.JNeurosurg1992;77:860–70.现在是5页\一共有47页\编辑于星期一

试验设计缺陷

2.但在那些早期研究中，作者认为关节突关节的融合不是必不可少的步骤。除此以外，评估融合的影像学表现时，关节突的融合未被包含在内。参考文献：[1]DimarJR,GlassmanSD,BurkusJK,etal.Two-yearfusionandclinicaloutcomesin224patientstreatedwithasingle-levelinstrumentedposterolateralfusionwithiliaccrestbonegraft.SpineJ2009;9:880–5.现在是6页\一共有47页\编辑于星期一

试验设计缺陷

（二）PLIF中遗漏了局部骨移植和关节突的处理1.在相关企业资助的rhBMP-2运用于PLIF临床试验论文发表前，已有相关研究论证局部骨移植是PLIF手术中的有效骨来源。参考文献：[1]HaidRW,BranchCL,AlexanderJT,BurkusJK.Posteriorerbodyfusionusingrecombinanthumanbonemorphogeneticproteintype2withcylindricalinterbodycages.SpineJ2004;4:527–38;discussion538–9.[2]BranchCL,BranchCL.Posteriorlumbarinterbodyfusionwiththekeystonegraft:techniqueandresults.SurgNeurol1987;27:449–54.现在是7页\一共有47页\编辑于星期一

试验设计缺陷

2.在该企业赞助的试验里，髂骨取骨是有缺陷的。忽略了关节突的处理及局部骨移植，较小的骨移植空隙也不予处理。现在是8页\一共有47页\编辑于星期一

试验设计缺陷

（三）过高估计ICBG组的长期疼痛发生率1.髂骨自体骨移植相关长期不良事件的发生率按作者的方法评估达60%，远比已做研究结论为高。参考文献：[1]DimarJR,GlassmanSD,BurkusJK,etal.ClinicalandradiographicanalysisofanoptimizedrhBMP-2formulationasanautograftreplacementinposterolaterallumbarspinearthrodesis.JBoneJointSurgAm2009;91:1377–86.[2]DimarJR,GlassmanSD,BurkusJK,etal.Two-yearfusionandclinicaloutcomesin224patientstreatedwithasingle-levelinstrumentedposterolateralfusionwithiliaccrestbonegraft.SpineJ2009;9:880–5.现在是9页\一共有47页\编辑于星期一不良事件漏报（一）在进行后外侧融合术（PLF）时，相比于髂骨自体骨移植，rhBMP-2相关不良事件风险增高，早期后背及腿部疼痛，硬膜外血肿及伤口并发症的发生率均增高1.Boden于2002年报道的首次研究里，认为没有rhBMP-2相关并发症。参考文献：[1]BodenSD,KangJ,SandhuH,HellerJG.Useofrecombinanthumanbonemorphogeneticprotein-2toachieveposterolaterallumbarspinefusioninhumans:aprospective,randomizedclinicalpilottrial:2002VolvoAwardinclinicalstudies.Spine2002;27:2662–73.现在是10页\一共有47页\编辑于星期一不良事件漏报2.与此相似，Dawson等人于2009年在脊柱后外侧融合的随机对照试验中报道，INFUSE制剂与髂骨自体骨移植比较无相关不良事件。参考文献：[1]DawsonE,BaeHW,BurkusJK,etal.Recombinanthumanbonemorphogeneticprotein-2onanabsorbablecollagenspongewithanosteoconductivebulkingagentinposterolateralarthrodesiswithinstrumentation.Aprospectiverandomizedtrial.JBoneJointSurgAm2009;91:1604–13.现在是11页\一共有47页\编辑于星期一不良事件漏报3.而后来FDA数据提出一个与之不同的术后的rhBMP-2相关并发症发病率。在FDA2008年的公开的文件中，就同样的试验，证实在背痛和腿痛方面，实验组与对照组相比有着3倍的差异（见表一）。参考文献：[1]INFUSE/MASTERGRAFTposterolateralrevisiondevice—H040004.Availableat:/scripts/cdrh/cfdocs/cftopic/pma/pma.cfm?num5H040004.AccessedFebruary13,2011.现在是12页\一共有47页\编辑于星期一不良事件漏报表一参考文献：[1]INFUSE/MASTERGRAFTposterolateralrevisiondevice—H040004.Availableat:/scripts/cdrh/cfdocs/cftopic/pma/pma.cfm?num5H040004.AccessedFebruary13,2011.现在是13页\一共有47页\编辑于星期一不良事件漏报4.术后早期腿痛发病率升高在FiachraE.Rowan等人的回顾性研究中，实验组与对照组相比术后早期腿痛有着2倍的差异。并且，rhBMP-2组的腿痛发生率在随访期迅速下降提示可能与rhBMP-2引起的一过性神经根炎有关(表二）。现在是14页\一共有47页\编辑于星期一不良事件漏报表二参考文献：[1]FiachraE.Rowan,NatashaO’Malley,etal.RhBMP-2useinlumbarfusionsurgeryisassociatedwithtransientimmediatepost-operativelegpain.EurSpineJ2011;ArticleinPress.现在是15页\一共有47页\编辑于星期一不良事件漏报（二）在前路腰椎椎间融合术（ALIF）中，与对照组相比，rhBMP-2组的溶骨症，植入物移位，二次手术，感染，尿潴留及逆行射精发生率均升高

现在是16页\一共有47页\编辑于星期一不良事件漏报

1.溶骨症，下沉，二次手术在Burkus等人进行的企业资助的随机对照试验研究的原始影像资料中，Smoljanovic

和

Pecina

发现明显异常的影像学发现（终板溶蚀，溶骨症，和下沉），但是Burkus等人没提及这些发现。参考文献：[1]BurkusJK,TransfeldtEE,KitchelSH,etal.Clinicalandradiographicoutcomesofanteriorlumbarinterbodyfusionusingrecombinanthumanbonemorphogeneticprotein-2.Spine2002;27:2396–408.[2]SmoljanovicT,PecinaM.Re:BurkusJK,SandhuHS,GornetMF.InfluenceofrhBMP-2onthehealingpatternsassociatedwithallograftinterbodyconstructsincomparisonwithautograft.Spine2006;31:775–81.Spine2008;33:226.现在是17页\一共有47页\编辑于星期一不良事件漏报根据原始数据，FDA公布的结论认为，rhBMP-2

组的产品相关不良事件包括移植物移位/松动，移植物异位，下沉发生率均高于对照组。参考文献：[1]UnitedStatesFoodandDrugAdministration,DepartmentofHealthandHumanServices,CenterforDevicesandRadiologicalHealth.InFUSEboneGraft/LT-CAGE?LumbartaperedfusionDevices—P000058.2002.Availableat:/scripts/cdrh/cfdocs/cftopic/pma/pma.cfm?num5P000058.AccessedJanuary20,2011.现在是18页\一共有47页\编辑于星期一不良事件漏报2.逆行射精根据FDA关于LT-cage安全和有效性评价的数据，Smoljanovic等人发现一个较高的rhBMP-2相关逆行射精的发生（7.9%vs1.4%）（表二）。同样，Burkus等人在2002及后来的多篇文章中都未报道。参考文献：[1]UnitedStatesFoodandDrugAdministration,DepartmentofHealthandHumanServices,CenterforDevicesandRadiologicalHealth.InFUSEboneGraft/LT-CAGE?LumbartaperedfusionDevices—P000058.2002.Availableat:/scripts/cdrh/cfdocs/cftopic/pma/pma.cfm?num5P000058.AccessedJanuary20,2011.[2]SmoljanovicT,SiricF,BojanicI.Six-yearoutcomesofanteriorlum-barinterbodyarthrodesiswithuseofinterbodyfusioncagesandrecombinanthumanbonemorphogeneticprotein-2.JBoneJointSurgAm2010;92:2614–5.authorreply2615–6.[3]BurkusJK,GornetMF,DickmanCA,ZdeblickTA.AnteriorerbodyfusionusingrhBMP-2withtaperedinterbodycages.JSpi-nalDisordTech2002;15:337–49.现在是19页\一共有47页\编辑于星期一不良事件漏报Carragee等人发表了一个关于下腰部ALIF术后逆行射精率的回顾性队列对照研究，由同一个外科医生采用开放腹膜后途径完成，这些发现跟最终揭露的Burkus等人的数据基本一致。rhBMP-2组的逆行射精是7.2%，对照组为0.6%（表二）。Carragee等人的发现在统计学上具显著性，提示rhBMP-2与逆行射精强烈相关。参考文献：[1]CarrageeEJ,MitsunagaKA,HurwitzEL,ScuderiGJ.RetrogradeejaculationafteranteriorlumbarinterbodyfusionusingQ2rhBMP-2:acohortcontrolledstudy.SpineJ2011;11:511–6.现在是20页\一共有47页\编辑于星期一不良事件漏报表二现在是21页\一共有47页\编辑于星期一不良事件漏报

3.泌尿系统尿潴留根据FDA的安全性及效果评价数据，尿潴留发生率rhBMP-2组7.9%，对照组3.6%（表三）。而那些早期研究者在2002年及后来的多篇文献里从未提到过。参考文献：[1]BurkusJK,GornetMF,DickmanCA,ZdeblickTA.AnteriorerbodyfusionusingrhBMP-2withtaperedinterbodycages.JSpi-nalDisordTech2002;15:337–49.[2]UnitedStatesFoodandDrugAdministration,DepartmentofHealthandHumanServices,CenterforDevicesandRadiologicalHealth.InFUSEboneGraft/LT-CAGE?LumbartaperedfusionDevices—P000058.2002.Availableat:/scripts/cdrh/cfdocs/cftopic/pma/pma.cfm?num5P000058.AccessedJanuary20,2011.现在是22页\一共有47页\编辑于星期一不良事件漏报表三参考文献：[1]BurkusJK,GornetMF,DickmanCA,ZdeblickTA.AnteriorerbodyfusionusingrhBMP-2withtaperedinterbodycages.JSpi-nalDisordTech2002;15:337–49.现在是23页\一共有47页\编辑于星期一不良事件漏报 4.感染根据FDA的安全性评价总结数据，rhBMP-2组与对照组早期感染无明显差距，但术后一年内的延迟感染发生率rhBMP-2组为4.2%，而对照组为1.4%，存在三倍的差异（卡方检验，p=0.07）。参考文献：[1]UnitedStatesFoodandDrugAdministration,DepartmentofHealth

andHumanServices,CenterforDevicesandRadiologicalHealth.InFUSEboneGraft/LT-CAGE?LumbartaperedfusionDevices—P000058.2002.Availableat:/scripts/cdrh/cfdocs/cftopic/pma/pma.cfm?num5P000058.Accessed

January20,2011.现在是24页\一共有47页\编辑于星期一不良事件漏报（三）在后路腰椎椎间融合（PLIF）中，rhBMP-2组相比对照组更可能发生神经根炎，脊柱轴线排列变形，椎管狭窄，骨溶解及较差的预后

Haid等人所做的一个企业资助的不完整的随机对照试验，分rhBMP-2组和ICBG组，作者报道没有意外的产品相关不良事件。也没有rhBMP-2相关的再次手术。参考文献：[1]HaidRW,BranchCL,AlexanderJT,BurkusJK.Posteriorerbodyfusionusingrecombinanthumanbonemorphogeneticproteintype2withcylindricalinterbodycages.SpineJ2004;4:527–38;discussion538–9.现在是25页\一共有47页\编辑于星期一不良事件漏报1.RhBMP-2导致的骨质过度增生上述Haid等人所做试验被迫停止就是因为CT扫描发现椎管或神经根处出现了新骨形成。RhBMP-2组32位中24位出现该并发症，占70.1%，对照组中31位有四位，占12.9%。现在是26页\一共有47页\编辑于星期一不良事件漏报2.临床效果上，rhBMP-2组没有足够的优势上述试验中对照组术后六周后有63%的改进。同样的，两年后的总体预后也反映出患者对rhBMP-2组的不满意（表四）。没有明确的数据证明rhBMP-2有足够的优势。目前PLIF/TLIF中不再使用ICBG。现在是27页\一共有47页\编辑于星期一不良事件漏报表四参考文献：[1]HaidRW,BranchCL,AlexanderJT,BurkusJK.Posteriorerbodyfusionusingrecombinanthumanbonemorphogeneticproteintype2withcylindricalinterbodycages.SpineJ2004;4:527–38;discussion538–9.现在是28页\一共有47页\编辑于星期一不良事件漏报3.rhBMP-2相关的二次手术外科医生DavidG.Malone曾报道，在他做的试验的rhBMP-2组里，两位患者因神经根处明显的后侧骨过度增生需要额外手术。其中一个需要两次。参考文献：[1]FoodandDrugAdministration.PublicMeetingorthopedicandRehabiliationdevicesAdvisorypanel.PublicAccessDocument,2002.现在是29页\一共有47页\编辑于星期一不良事件漏报

4.rhBMP-2相关的神经根炎，溶骨症，脊柱轴向排列变形现在有关使用rhBMP-2后出现神经根炎，溶骨作用，支架移位，下沉，伤口感染，异位骨形成的报告纷纷见诸文刊。最常见的症状术后神经根炎和溶骨症发生率在20%到70%。参考文献：[1]VaidyaR,WeirR,SethiA,etal.InterbodyfusionwithallograftandrhBMP-2leadstoconsistentfusionbutearlysubsidence.JBoneJointSurgBr2007;89:342–5.[2]MeiselHJ,Schn€oringM,HohausC,etal.PosteriorlumbarinterbodyfusionusingrhBMP-2.EurSpineJ2008;17:1735–44.[3]VaidyaR,SethiA,BartolS,etal.ComplicationsintheuseofrhBMP-2inPEEKcagesforinterbodyspinalfusions.JSpinalDisordTech2008;21:557–62.[4]RihnJA,PatelR,MakdaJ,etal.Complicationsassociatedwithsingle-leveltransforaminallumbarinterbodyfusion.SpineJ2009;9:623–9.现在是30页\一共有47页\编辑于星期一不良事件漏报（四）在颈椎前路融合的术后早期，使用rhBMP-2的患者不良事件发生风险增加，其中包括致死性事件1.一份企业资助的早期小试验认为无任何rhBMP-2相关的不良事件。2.Boakye等人在2005年发表了无肿胀或伤口感染，无二次住院和二次手术的相似报告。参考文献：[1]CarrageeEJ,MitsunagaKA,HurwitzEL,ScuderiGJ.RetrogradeejaculationafteranteriorlumbarinterbodyfusionusingQ2rhBMP-2:acohortcontrolledstudy.SpineJ2011;11:511–6.[2]BoakyeM,MummaneniPV,GarrettM,etal.Anteriorcervicaldisectomyandfusioninvolvingapolyetheretherketonespacerandbonemorphogeneticprotein.JNeurosurgSpine2005;2:521–5.现在是31页\一共有47页\编辑于星期一不良事件漏报3.而Smucker等人报道rhBMP-2组患者27.5%出现颈部肿块，明显高于对照组。p=0.001。类似，Tumialan等人报道患者需长时间内镜下胃造口置管发生率1.5%，再次插管发生率3%，引流和椎前间隙减压及紧急切开发生率4%，长期住院率12%。参考文献：[1]SmuckerJD,RheeJM,SinghK,etal.Increasedswellingcomplicationsassociatedwithoff-labelusageofrhBMP-2intheanteriorcervicalspine.Spine2006;31:2813–9.[2]TumialanLM,RodtsGE.Adverseswellingassociatedwithuseof

rh-BMP-2inanteriorcervicaldiscectomyandfusion.SpineJ2007;7:509–10.现在是32页\一共有47页\编辑于星期一不良事件漏报（五）较大剂量的rhBMP-2与较高的新发恶性肿瘤风险相关1.Dimar等人进行的随机试验报道，与自体髂骨骨移植相比，没有明显的rhBMP-2相关副作用(没有关节突融合，有空隙留下，忽略局部骨移植)。参考文献：[1]DimarJR,GlassmanSD,BurkusJK,etal.ClinicalandradiographicanalysisofanoptimizedrhBMP-2formulationasanautograftreplacementinposterolaterallumbarspinearthrodesis.JBoneJointSurgAm2009;91:1377–86.现在是33页\一共有47页\编辑于星期一不良事件漏报表五参考文献：[1]RichwineL.FDAstaff:canceraconcernwithMedtronicdevice.Reuters2010.Available

at:wwwreuters/article/2010/07/23/usmedtronic-spine-idUSTRE66M2U820100723.AccessedApril22,2011.现在是34页\一共有47页\编辑于星期一不良事件漏报2.关于骨移植支架Amplify，FDA发现肿瘤发生率的显著提高，在Ampliy组，239个对象里有9个新发生肿瘤，3.8%；对照组里两个，0.89%。意味着90%到95%的可能性肿瘤发生与rhBMP-2相关，然而，上述Dimar等人在讨论部分未提及这一点。参考文献：[1]RichwineL.FDAstaff:canceraconcernwithMedtronicdevice.Reuters2010.Available

at:wwwreuters/article/2010/07/23/usmedtronic-spine-idUSTRE66M2U820100723.AccessedApril22,2011.现在是35页\一共有47页\编辑于星期一rhBMP-2的安全性与公正性质疑综上所述：1.早期的13份研究在评rhBMP-2的安全性时，遗漏了严重的rhBMP-2相关不良事件。2.在rhBMP-2运用于PLF和PLIF的试验中，对照组在方法和技术上存在着严重不利的研究设计偏绮，评估ICBG供区的长期疼痛发生率时，评估严重过高。现在是36页\一共有47页\编辑于星期一rhBMP-2的安全性与公正性质疑3.研究者与生产商的经济利益也未在刊物中明言，而这是影像研究结果的强偏倚因子当然，要想得到更准确的临床效果优劣比较，尚须更加详尽的数据和更深入和广泛的研究！现在是37页\一共有47页\编辑于星期一rhBMP-2的安全性与公正性质疑实际上，尽管上述研究指出了rhBMP-2的种种并发症，但事实上——争议尚存！现在是38页\一共有47页\编辑于星期一rhBMP-2的安全性与公正性质疑支持rhBMP-2的四条理由1.具体融合部位的并发症差异2.作为"辅助产品"，而非"替代品"3.不同剂量的副作用差异4.较低的假关节形成率现在是39页\一共有47页\编辑于星期一rhBMP-2的安全性与公正性质疑1.具体融合部位的并发症差异steven等人2011年所做的研究表明，rhBMP-2在脊柱后外侧的融合仍然具有相对安全性，直接由rhBMP-2引起的并发症非常少（表六）。由此可见，rhBMP-2应用于具体部位及手术方式的临床效果还有待深入研究。参考文献：[1]StevenD.Glassman,JenniferHowardetall.ComplicationsWithRecombinantHumanBoneMorphogenicProtein-2inPosterolateralSpineFusion.Spine2011;36:1849-54.[2].CarreonLY,PunoRM,DimarJR,etal.Perioperativecomplicationsofposteriorlumbardecompressionandarthrodesisinolderadults.JBoneJointSurgAm2003;85:2089–92.

现在是40页\一共有47页\编辑于星期一rhBMP-2的安全性与公正性质疑表六现在是41页\一共有47页\编辑于星期一rhBMP-2的安全性与公正性质疑2.作为"辅助产品"，而非"替代品"目前的研究文献里，多数研究把rhBMP-2作为替代品，而非补充手段。在将rhBMP-2作为辅助产品的试验里，Sing等人2006年的一个队列试验及Stambough等人于2010年做的前瞻性研究均显示，rhBMP-2作为补充制剂提高了融合率(表七）。参考文献：[1].SinghK,SmuckerJD,GillS,etal.Useofrecombinanthumanbonemorphogeneticprotein-2asanadjunctinposterolaterallumbarspinefusion:aprospectiveCT-scananalysisatoneandtwoyears.JSpinalDisordTech2006;19:416–23.

[2].StamboughJL,ClouseEK,StamboughJB.Instrumentedoneandtwolevelposterolateralfusionswithrecombinanthu