抗生素降阶梯治疗的临床应用来自共识医学专家组

目录不适当治疗的相关问题3起始适当治疗的重要性9降阶梯治疗™:起始适当广谱抗生素治疗，其后跟随抗生素降级治疗13起始适当治疗:获得呼吸道病原学培养的重要性17起始适当治疗:选择抗生素治疗方案22耐药对降阶梯治疗TM抗生素选择的影响31阳性或阴性培养的降阶梯治疗41特殊情况:念珠菌血液感染的重定向治疗61病例讨论69总结80现在是1页\一共有84页\编辑于星期五不适当治疗的相关问题现在是2页\一共有84页\编辑于星期五医院获得性肺炎和严重败血症的高死亡率重症监护病房(ICU)内最常见的严重感染包括:医院获得性肺炎(HAP)严重败血症,包括由真菌病原体(如念珠菌属)导致的败血症HAP和严重败血症都有很高的死亡率对HAP和严重败血症的不适当治疗进一步升高死亡率KollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.RichardsMJetal.CritCareMed1999;27:887-892.IbrahimEHetal.Chest2000;118:146-155.VanderPollT.LancetInfectDis2001;1:165-174.BernardGRetal.NEnglJMed2001;344:699-709.Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed1996;22:387-394.PfallerMAetal.AntimicrobAgentsChemother2000;44:747-751.Garnacho-MonteroJetal.CritCareMed2003;31:2742-2751.现在是3页\一共有84页\编辑于星期五起始适当抗生素治疗患者的死亡率降低AdaptedwithpermissionfromKollefMHetal.Chest1999;115:462-474.医院死亡率(%)不适当治疗 适当治疗p<0.001p<0.001在一项针对重症监护病房内感染患者(n=655)的前瞻性定群研究中，接受起始适当抗生素治疗患者的死亡率降低现在是4页\一共有84页\编辑于星期五ICU起始不适当治疗的重症HAP或败血症患者的死亡率0%20%40%60%80%100%Luna,1997Ibrahim,2000***Kollef,1998Harbarth,2003***Rello,1997Alvarez-Lerma,1996**起始适当治疗起始不适当治疗*死亡率是指粗死亡率或感染相关死亡率．**包括HAP患者．***血液感染患者，而不是其他研究中的肺炎患者Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed1996;22:387-394.LunaCMetal.Chest1997;111:676-685.RelloJetal.AmJRespirCritCareMed1997;156:196-200.KollefMHetal.Chest1998;113:412-420.IbrahimEHatal.Chest2000;118:146-155.HarbarthSetal.AmJMed2003;115:529-535.VallesJetal.Chest2003;123:1615-1624.死亡率Valles,2003***24.7%91%37%38%15.6%33.3%60.8%28.4%61.9%24%39%63%31%16.2%现在是5页\一共有84页\编辑于星期五治疗影响败血症患者的死亡率:三种干预方法

*“是”意味着患者接受了此项干预疗法．“否”意味着他们没有接受此项干预．1.BernardGRetal.NEnglJMed2001;344:699-709.2.AnnaneDetal.JAMA2002;288:862-871.3.VallesJetal.Chest2003;123:1615-1624.死亡率%活化的蛋白C1氢化可的松

2适当抗生素治疗3否 是31%25%63%53%63%31%*现在是6页\一共有84页\编辑于星期五AdaptedfromKollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.若干项呼吸机相关性肺炎(VAP)研究表明，大部分耐药革兰氏阴性菌与不适当抗生素治疗有关。VAP的不适当治疗%不适当治疗与抗生素耐药密切相关病原体出现比例病原体现在是7页\一共有84页\编辑于星期五起始适当治疗的重要性现在是8页\一共有84页\编辑于星期五适当治疗的定义不适当治疗“...有微生物学证据的感染…当已知病原体及其抗生素敏感性结果时没有接受有效的抗生素治疗…”1制定适当治疗方案时需要考虑的其他因素:1,2微生物学资料(包括缺乏预测临床疗效一致性的体外敏感性资料)单药治疗和联合治疗剂量和用药频率穿透性时机毒性产生耐药性的危险既往抗生素应用史1.KollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.2.KollefMHetal.Chest1999;115:462-474.现在是9页\一共有84页\编辑于星期五延迟治疗也是不适当治疗:

单中心VAP研究结果在获得细菌学资料前早期进行适当治疗能够改善预后ATB=抗生素;BAL=支气管肺泡灌洗AdaptedfromLunaCMetal.Chest1997;111:676-685.%死亡率70%91%38%71%p<0.01p=NS现在是10页\一共有84页\编辑于星期五适时开始抗生素治疗提高生存率在一项针对107例VAP患者的前瞻性监测研究中:130.8%(33/107)的患者接受了延迟的起始治疗(IDAAT；满足VAP的诊断标准后，治疗延迟>24小时)IDAAT及非IDAAT患者的医院死亡率分别为69.7%和28.4%在一项以14,069例肺炎患者为研究对象的回顾性队列研究中:2住院后8小时内给予抗生素治疗以及24小时内进行血培养可以提高生存率1.IreguiMetal.Chest2002;122:262-268.2.MeehanTPetal.JAMA1997;278:2080-2084.现在是11页\一共有84页\编辑于星期五降阶梯治疗™:

起始适当广谱抗生素治疗，

其后跟随抗生素降级治疗现在是12页\一共有84页\编辑于星期五降阶梯治疗™第1阶段给予广谱抗生素治疗以改善预后(降低死亡率，防止器官功能障碍，缩短住院时间)

第2阶段注重降级，减少耐药发生，提高成本－效益比注:在某些患者中，给予附加治疗以覆盖起始治疗方案未能涵盖的病原体可能是有必要的。现在是13页\一共有84页\编辑于星期五经验性广谱抗生素治疗的受益群体非中性粒细胞减少的重症感染患者，例如下列患者:HAPVAP菌血症严重败血症(包括细菌和真菌病原体)重症社区获得性肺炎脑膜炎现在是14页\一共有84页\编辑于星期五选择起始适当抗生素治疗的原则参考当地的抗菌谱以及关于起始适当治疗方案选择的大规模研究结果某类抗生素可能促进对其他种类抗生素的耐药:选择减少耐药发生的抗生素注意门诊抗生素治疗对于院内抗生素耐药的影响在适当情况下选择联合治疗.KollefMH.Drugs2003;63;2157-2168.KollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.现在是15页\一共有84页\编辑于星期五起始适当治疗:

获得呼吸道病原学培养的重要性现在是16页\一共有84页\编辑于星期五获得呼吸道病原学培养的相关问题每个中心必须确定这样的诊断策略：在起始抗生素治疗前获得呼吸道标本.因为未获得实验室检查结果而延迟抗生素治疗是不正确的.现在是17页\一共有84页\编辑于星期五呼吸道培养不总是可靠的:

VAP是不均一的疾病过程一项针对机械通气患者的单中心尸检研究(n=114)结果:1在83例被检肺组织中，40例培养结果为阳性细支气管炎和局灶支气管肺炎是以小的、散发病灶为特征VAP的不均一特性意味着呼吸道培养并不总能发现病原体，这要依赖于提取标本的部位1RoubyJ-Jetal.AmJRespirDis1992;146:1059-1066.现在是18页\一共有84页\编辑于星期五近端和远端取样:定量培养不是诊断依据

近端远端气管内吸引(敏感性高,特异性低)BAL;PSB*(特异性高,敏感性高)病原微生物于口咽分泌物的定殖(JohansonWetal.AnnInternMed1972;77:701-706.)口咽菌群的微量吸入是诱发因素(MarikPetal.Chest1999;115:178-183.)*BAL=支气管肺泡灌洗;PSB=保护性标本毛刷现在是19页\一共有84页\编辑于星期五

VAP的治疗目标不要因为未获得支气管镜结果而拖延治疗—延迟起始治疗导致预后不佳72/155例VAP患者的前瞻性研究(组1):不改变治疗方案:死亡率为35%支气管镜后改变治疗方案:死亡率为50%因等待培养结果而延迟治疗:死亡率为47%1*

将抗生素过度使用和抗生素耐药减至最少与过度关注诊断方法相比，降阶梯治疗可以成功达到这一目标2*延迟治疗对VAP的复发和死亡率没有影响.1.BontenMJMetal.AmJRespirCritCareMed1997;156:1820-1824.2.KollefMH.Drugs2003;63:2157-2168.现在是20页\一共有84页\编辑于星期五起始适当治疗:

选择抗生素治疗方案现在是21页\一共有84页\编辑于星期五适当抗生素治疗的重要问题药物动力学/药效学（PK/PD）药物穿透性联合治疗的作用当地耐药模式的重要性现在是22页\一共有84页\编辑于星期五

关于抗生素剂量

PK/PD相互关系剂量方案血清药物浓度vs.时间吸收分布清除-代谢-排泄感染部位的药物浓度vs.时间组织和其他体液中的药物浓度vs.时间药物动力学(PK)抗微生物效应vs.时间药理学或毒理学作用药效学(PD)AdaptedfromCraigWA.ClinInfectDis1998;26:1-12.现在是23页\一共有84页\编辑于星期五关于抗生素剂量

临床疗效的PK/PD标记物ReprintedwithpermissionfromSchentagJJetal.ClinInfectDis2001;32(Suppl.1):S39-S46.Cmin(谷浓度)半衰期AUC高于MIC时间时间血清浓度Cmax(峰浓度)AUC24MICMIC现在是24页\一共有84页\编辑于星期五这类抗生素的剂量方案目标是获得药物的最大浓度AUC和Cmax与MIC的比值是主要的PK/PD参数浓度越高，杀菌速度越快、杀菌效果越广泛疗效持续允许大剂量用药、延长给药间隔，同时保证疗效关于抗生素剂量

浓度依赖杀菌作用CraigWA.ClinInfectDis1998;26:1-12.举例:氨基糖甙类氟喹喏酮类现在是25页\一共有84页\编辑于星期五这类抗生素的剂量方案目标是优化病原体暴露于抗生素的时间在低倍MIC(4-5倍MIC)药物浓度下就可达到最大杀菌率高于MIC时间是主要的PK/PD参数血清药物浓度低于MIC后不久，大部分微生物就会再生长关于抗生素剂量

时间依赖杀菌作用举例:ß-内酰胺(青霉素,头孢菌素,氨曲南,碳青霉烯)万古霉素CraigWA.ClinInfectDis1998;26:1-12.现在是26页\一共有84页\编辑于星期五关于万古霉素:时间依赖,浓度依赖因为它是时间依赖、浓度依赖性抗生素，所以高于病原体MIC的时间对于细菌的清除至关重要有关肺部感染的问题：穿透入肺组织的能力欠佳BodiMetal.CritCareMed2001;29(Suppl):N82-N86.现在是27页\一共有84页\编辑于星期五关于联合治疗的问题第二种药物是否有助于覆盖耐药微生物？加用第二种药物是否有助于防止耐药的发生？联合用药治疗已知病原体是否会提高临床疗效？现在是28页\一共有84页\编辑于星期五

*所有患者机械通气时间7天，并在研究前接受过抗生素治疗。TrouilletJ-L.AmJRespirCritCareMed1998;157:531-539.重症VAP患者的联合治疗明确当地抗生素敏感性情况对于优化治疗是至关重要的。在下面这项单中心研究中，对亚胺培南＋阿米卡星＋万古霉素保持敏感的病原体比例最高*050607080氨曲南＋阿米卡星＋万古霉素哌拉西林-他佐巴坦＋阿米卡星＋万古霉素头孢他啶＋阿米卡星＋万古霉素亚胺培南＋阿米卡星＋万古霉素%敏感率90100现在是29页\一共有84页\编辑于星期五耐药对降阶梯治疗TM

抗生素选择的影响现在是30页\一共有84页\编辑于星期五抗生素使用与细菌耐药性有关:

一项前瞻性研究在曾接受过抗生素治疗的患者中，更多的VAP病例是由耐药细菌所致010203040506070有抗生素治疗史(n=96)无抗生素治疗史(n=39)135例VAP*耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌,铜绿假单胞菌,鲍氏不动杆菌,嗜麦芽假单胞菌TrouilletJ-L.AmJRespirCritCareMed1998;157:531-539.%VAP事件*现在是31页\一共有84页\编辑于星期五三项研究发现:在一项单中心研究中，VRE发生率(54例/10,000例住院患者)上升与第三代头孢菌素(p<0.001)、甲硝唑(p=0.008)和氟喹喏酮类(p=0.03)的长期使用有关1一项多中心、前瞻性研究表明，暴露于含甲肟基的b-内酰胺类抗生素(头孢呋辛,头孢氨噻,头孢曲松,头孢他啶,氨曲南)有助于超广谱b-内酰胺酶(ESBL)形成(RR3.8,CI,1.1-13.8)2在一项单中心回顾性研究中，10%(49/477)的之前分离到敏感致病菌株的病例产生了耐广谱头孢菌素的肠杆菌属菌株，原因是抗生素的使用导致I型b-内酰胺酶表达，从而产生耐药性3抗生素使用影响细菌耐药性VRE=万古霉素耐药的肠球菌1.

CarmeliYetal.EmergInfectDis2002;8:802-807.2.PatersonDetal.AnnInternMed2004;140:26-32.3.KayeKSetal.AntimicrobAgentsChemother2001;45:2628-30.现在是32页\一共有84页\编辑于星期五耐药机制:

假单胞菌和外排泵AdaptedwithpermissionfromLivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640.外排泵系统(MexB)亚胺培南和美罗培南在此进入美罗培南被外排泵排出，而亚胺培南未被排出外排泵系统排出通道(OprM)外膜外周胞质连接体脂蛋白(MexA)细胞质膜膜孔蛋白现在是33页\一共有84页\编辑于星期五抗生素使用原则开始抗生素治疗的决策应当以患者为基础且具有治疗机构的特异性.起始抗生素的选择应当避免近期使用过的药物.RelloJetal.CritCareMed2003;31:2544-2551.SandiumengeAetal.IntensiveCareMed2003;29:876-83.现在是34页\一共有84页\编辑于星期五耐药的临床相关考虑多克隆株流行病学—常与抗生素的使用有关单一菌株流行病学—可能容易被感染控制措施所控制RahalJetal.ClinInfectDis2002;34:499-503.现在是35页\一共有84页\编辑于星期五多克隆株流行病学导致耐药

一项单中心、为期2年的、以内科和外科住院患者为对象的研究采用治疗指南来限制头孢菌素的使用1主要终点为CAZ耐药的克雷伯菌定殖和感染的发生率1头孢菌素的使用率降低80%，其相关结果为：全医疗中心的CAZ耐药的克雷伯菌减少44%(p<0.01)

ICU和外科ICU的CAZ耐药的克雷伯菌分别减少71%和88%(p<0.001)亚胺培南耐药的铜绿假单胞菌菌株仍对b-内酰胺、喹诺酮、氨基糖甙类敏感—需要针对单一菌株流行病学施加感染控制措施1,2CAZ=头孢他啶1.RahalJetal.JAMA1998;280:1233-1237.2.RahalJetal.ClinInfectDis2002;34:499-503.现在是36页\一共有84页\编辑于星期五单一菌株流行病学导致耐药

来自布鲁克林15家医院的体外研究结果表明:头孢菌素的使用与不动杆菌属的多重耐药克隆株的产生有关核糖分型显示一种菌株占所有分离株的62%，而且来自15家医院的患者都可以分离到。这说明感染控制是此问题的源头提高感染控制是解决单一菌株爆发流行的重要组成部分LandmanDetal.ArchInternMed2002;162:1515-1520.现在是37页\一共有84页\编辑于星期五喹喏酮和碳青霉烯的交叉耐药机制发表的资料证实:氟喹喏酮类(而不是碳青霉烯类)选择的铜绿假单胞菌nfxc(mexT)突变株具备以下特点: (1)MexEF-OprN外排泵上调

(2)OprD(通透性下降)下调氟喹喏酮的使用同时导致对氟喹喏酮和碳青霉烯的耐药LivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640.现在是38页\一共有84页\编辑于星期五改善抗生素使用，减少耐药了解当地的耐药情况既往抗生素治疗史的影响尽快开展适当治疗应用正确抗生素的适当剂量适当情况下采用联合治疗控制抗生素使用计划(例如：限制使用权)抗生素循环使用(例如：抗生素轮换使用)降阶梯以及停止治疗缩短疗程抗生素异质性(例如：使用不同的抗生素)现在是39页\一共有84页\编辑于星期五阳性或阴性培养的降阶梯治疗现在是40页\一共有84页\编辑于星期五降阶梯治疗™第1阶段应用广谱抗生素改善预后(降低死亡率，预防器官功能障碍，缩短住院时间)第2阶段注重降级治疗，减少耐药发生、提高成本效益比注:在某些患者中，给予附加治疗以覆盖起始治疗方案未能涵盖的病原体可能是有必要的。,现在是41页\一共有84页\编辑于星期五降阶梯治疗的总原则确定致病微生物，了解它的敏感性；认识现有微生物学支持系统的局限性(例如，收到抗菌谱的时间)以致病微生物敏感性报告为依据，评价并修正起始抗生素选择根据起始治疗方案为患者带来的病情改善做出决策根据患者因素和临床反应使疗程个体化SinghNetal.AmJRespirCritCareMed2000;162:505-511.DennesenPJWetal.AmJRespirCritCareMed2001;163:1371-1375.IbrahimEHetal.Chest2000;118:146-155.LunaCMetal.Chest1997;111:676-685.现在是42页\一共有84页\编辑于星期五重症HAP患者的治疗建议*MRSA所致1.AmericanThoracicSociety.

AJRCCM1996;153:1711-1725.2.WunderinkRGetal.Chest2003;1789-1797.

HAP(重症)1,2*氨基糖甙或环丙沙星+抗假单胞菌药物±抗MRSA的万古霉素或linezolid建议现在是43页\一共有84页\编辑于星期五降阶梯治疗的临床应用:

HAP患者的治疗方法培养阳性患者(非高耐药病原体)培养阴性患者分离到高耐药、高毒力微生物的患者**例如：铜绿假单胞菌现在是44页\一共有84页\编辑于星期五FOB=光导纤维;PSB=保护性标本毛刷;PPV=阳性预测值;NPV=阴性预测值BasedontheautopsystudyofKirtlandSH.Chest1997;112:445-457.气管吸出物具有良好的阳性预测值病原学培养在诊断和更改治疗方案中的作用以肺实质培养分离到的病原体为基准气管吸引物导管吸出物气管FOB-引导PSB远端气道盲置PSB远端气道FOB-引导PSB远端气道BAL液体敏感性%特异性%PPV,%NPV,%8731656355677150308170454481775065637256现在是45页\一共有84页\编辑于星期五BasedontheautopsystudybyKirtlandSH.Chest1997;112:445-457.无菌肺实质气管吸引物导管吸出物气管FOB-引导PSB远端气道盲置PSB远端气道FOB-引导PSB远端气道BAL液体敏感性%特异性%PPV,%NPV,%311001006853735770815254808170658463969179无菌肺实质促进抗生素治疗决策FOB=光导纤维;PSB=保护性标本毛刷;PPV=阳性预测值;NPV=阴性预测值现在是46页\一共有84页\编辑于星期五气管内吸出物阴性培养的用途阴性培养可以提供重要信息.如果气管内病原体定性培养结果为阴性，那么VAP有可能不成立，除非患者曾于近期接受过抗生素治疗。定性培养通常能鉴定介入检查方法所发现的微生物1-3根据一项VAP患者的前瞻性临床研究结果,“有病原体显著生长的培养数量依赖于既往抗生素治疗史,…在进行微生物学检查前72小时内曾接受抗生素治疗的患者，其阳性培养数量最低”4

1.CookD,MandellL.Chest2000;117:195S-197S.2.GrossmanRFetal.Chest2000;117:177S-181S.3.EwigSetal.Thorax2002;57:366-371.4.RuizMetal.AmJRespirCritCareMed2000;162:119-125.现在是47页\一共有84页\编辑于星期五72小时前进行的抗生素治疗

不影响支气管镜的准确性一项研究将VAP患者(n=52)分成以下几类：支气管镜前未使用抗生素、24小时内使用抗生素，或72小时前使用抗生素。结果为：24小时内接受抗生素治疗患者的培养通常为阴性，原因可能是治疗取得成功，而不是说没有感染如果患者在72小时前接受抗生素治疗，那么假阴性少见。这种情况下，阴性培养可以指导降阶梯治疗虽然对于24小时内接受抗生素治疗的患者，诊断试验*阈值应当降低，但是不论是24小时内、或是72小时前接受抗生素治疗的患者，支气管镜均有良好的敏感性*支气管镜,PSB,

支气管肺泡灌洗SouweineBetal.CritCareMed1998;26:236-244.现在是48页\一共有84页\编辑于星期五对于重症HAP患者:2-3天后，基于临床反应和培养结果，可以考虑单药治疗“如果未分离到铜绿假单胞菌、耐药不动杆菌属或MRSA，而且患者病情正在改善，那么换用单药治疗是恰当的....”**注:如果患者有既往抗生素治疗史，那么应当考虑有抗生素耐药的可能性.AmericanThoracicSociety.AmJRespirCritCareMed1996;153:1711-1725.美国胸科协会指南推荐:使用单药治疗现在是49页\一共有84页\编辑于星期五临床肺部感染评分(CPIS)医院内获得性肺炎诊断的金标准不存在CPIS不能证实肺炎的诊断，但是对于有发热及肺部浸润的患者，CPIS可以用于治疗方案的修正PuginJetal.AmRevRespirDis1991;143:1121-1129.SinghNetal.AmJRespirCritCareMed2000;162:505-511.现在是50页\一共有84页\编辑于星期五计算CPIS*的参数

体温(°C)血白细胞/mm3气管分泌物氧合水平PaO2FIO2mmHg胸部影像学肺部浸润的进展气管吸出物培养*有多种版本，总体上都包括部分或全部上面所列举的参数PuginJetal.AmRevRespirDis1991;143:1121-1129.SinghNetal.AmJRespirCritCareMed2000;162:505-511.现在是51页\一共有84页\编辑于星期五连续CPIS评估确定VAP预后在一项针对机械通气患者的前瞻性、观察性、多中心研究中，CPIS有助于确定VAP预后.

4567VAP-3VAPVAP+3VAP+5VAP+7CPIS未生存者未生存者生存者*全部VAP-3vs.VAP:p<0.001

**

VAP+3SUvs.NS:p=0.0083***VAP+5SUvs.NS:p=0.0051SU=生存者

NS=未生存者AdaptedwtihpermissionfromLunaCMetal.CritCareMed2003;31:676-682.现在是52页\一共有84页\编辑于星期五PaO2/FIO2:单中心、前瞻性VAP研究证实

与预后相关性最佳ATB=抗生素AdaptedwithpermissionfromLunaetal.CritCareMed2003;31:676-682.*

p=0.236*

p=0.018适当ATB不适当ATB;p>0.05适当ATB不适当ATB;p=0.002现在是53页\一共有84页\编辑于星期五来自一家ICU的27例VAP患者的研究结果表明：所有病例的起始经验治疗都是适当治疗(即使肠球菌和铜绿假单胞菌是67%的病例的感染病原体).主要结果:对VAP治疗方案的临床反应出现于前6天内获得性细菌定殖，主要为耐药病原体，例如铜绿假单胞菌或肠球菌，通常发生在第2周，而且常常是感染复发的前奏革兰氏阴性细菌在气管内的持续定殖是有可能存在的，虽然它们对抗生素敏感结论:对于VAP患者，7天抗生素疗程是足够的长期抗生素治疗缺乏微生物学利益

DennesenPJWetal.AmJRespirCritCareMed2001;163:1371-1375.现在是54页\一共有84页\编辑于星期五VAP缓解一项针对27例VAP患者的前瞻性、单中心ICU研究结果表明：感染参数随着时间而改善DennesenPJWetal.AmJRespirCritCareMed2001;163:1371-1375.0天第6天至缓解的平均天数(中位数)白细胞计数体温oCPaO2/FIO212.914.28(6)051015202530354045天数现在是55页\一共有84页\编辑于星期五应用临床指南、短疗程治疗VAPIbrahimEHetal.CritCareMed2001;29:1109-1115.来自进行气管吸出物或支气管培养的被临床诊断为VAP患者的前瞻性、协议研究结果(N=102)前一阶段:由每个治疗医生制定治疗方案(n=50).后一阶段:VAP患者接受根据治疗指南制定的抗生素治疗方案，采用万古霉素、亚胺培南/环丙沙星对铜绿假单胞菌和MRSA进行经验性治疗(根据当地敏感性资料选择)(n=52).24-48小时后针对每个培养结果修正治疗方案，7天后停止治疗，除非临床情况不允许。采用治疗指南后:死亡率、ICU或住院时间相似继发VAP发生率低(p=0.03).现在是56页\一共有84页\编辑于星期五完善降阶梯治疗:减少第二次VAP事件* p<0.001,**p=0.03,平均APACHEII=25.6,平均CPIS=6.7“前”=应用指南前;“后”=应用指南后.指南包含了对耐药铜绿假单胞菌和MRSA的覆盖.AdaptedfromIbrahimEHetal.CritCareMed2001;29:1109-1115.一项单中心、前瞻性VAP患者临床研究表明，采用临床指南要求的7天疗程可以增加起始适当抗生素治疗，缩短疗程。死亡率**事件数量第2次VAP事件适当治疗**%患者比例天数天数%死亡率57现在是57页\一共有84页\编辑于星期五比较VAP*的短疗程、长疗程治疗一项以401例VAP患者为研究对象的前瞻性、多中心、随机、双盲研究评价了8天(n=197)及15天(n=204)抗生素治疗，结果发现：在接受起始经验性治疗的患者中，8天及15天治疗方案组的临床疗效(死亡率,复发,不使用抗生素的天数)相似多重耐药病原体更多见于15天治疗方案组的复发病例中8天治疗方案组较少使用抗生素(p<0.001)在非发酵革兰氏阴性杆菌感染患者中，短疗程治疗组有较高的复发率*非免疫抑制患者.ChastreJetal.JAMA2003;290:2588-2598.现在是58页\一共有84页\编辑于星期五总结:可行的降阶梯治疗方案以发表的报告为依据有发热和肺部感染的ICU患者起始培养阴性患者可以进行单药治疗,疗程7-8天2-4***根据临床反应决定疗程，可以为10-14天4临床反应良好的起始适当治疗外科患者,第0、3天CPIS<6*第3天停止治疗的可能性

1

*保证肺部感染的临床可能性低，无肺外感染证据**排除诸如MRSA、铜绿假单胞菌、或不动杆菌的病原体

***如果培养出的微生物是致病因子而不是定殖菌，那么根据体外敏感试验进行治疗。如果培养出的微生物不是致病因子或者培养结果为阴性，那么采用亚胺培南、美罗培南、哌拉西林/他佐巴坦、头孢吡肟、环丙沙星或大剂量左氧氟沙星单药治疗。临床怀疑肺部感染起始培养结果为非发酵革兰氏阴性杆菌的患者肺部/肺外感染的可能性低。这仅是观点，没有循证医学证据。培养前无抗生素(ATB)治疗史或ATB>72hr培养前无抗生素(ATB)治疗史或ATB>72hr起始培养为阳性且为非高耐药病原体的患者**1.SinghNetal.AmJRespirCritCareMed2000;162:505-511;2.IbrahimEHetal.CritCareMed2001;29:1109-1115;

3.DennesenPJWetal.AmJRespirCritCareMed2001;163:1371-1375;4.ChastreJetal.JAMA2003;290:2588-2598.现在是59页\一共有84页\编辑于星期五特殊情况:

念珠菌血液感染的重定向治疗现在是60页\一共有84页\编辑于星期五不适当治疗增加血液感染患者的死亡率AdaptedfromIbrahimEHetal.Chest2000;118:146-155.医院死亡率(%)p<0.001念珠菌属引起的血液感染是ICU患者不适当治疗的危险因素62%28%现在是61页\一共有84页\编辑于星期五医院内念珠菌血症:

死亡率WeySBetal.ArchInternMed1988;148:2642-2645.GudlaugssonOetal.ClinInfectDis2003;37:1172-1177.病例组 对照组38%0102030405060701997－200149%1257%19%61%12%N=88对N=108对爱荷华大学念珠菌血症的历史观察%%现在是62页\一共有84页\编辑于星期五确定念珠菌感染高危患者的危险因素中性粒细胞减少症免疫抑制治疗腹部手术长期广谱抗生素治疗胃肠外营养中心静脉置管机体内念珠菌定殖部位超过两个现在是63页\一共有84页\编辑于星期五念珠菌感染的地区变异性:

SENTRY计划(1997-1999)**临床分离株来自血液感染患者,种属鉴定在体外完成;**N值指念珠菌分离株的数量PfallerMAetal.JClinMicrobiol2001;39:3254-3259.美国(n=589)55%21%11%9%2%2%拉丁美洲(n=132)**45%6%25%16%1%7%欧洲(n=302)58%5%10%19%7%1%白色念珠菌光滑念珠菌近光滑念珠菌热带念珠菌克柔念珠菌其他念珠菌属现在是64页\一共有84页\编辑于星期五

非白色念珠菌血液感染增多*全部病原体被确定的酵母菌血液感染PfallerMAetal.JClinMicrobiol2001;39:3254-3259.34%34%20%12%45%非白色念珠菌55%白色念珠菌(n=1184)*光滑念珠菌近平滑念珠菌热带念珠菌其他念珠菌属在一项医院内血液感染的国际、体外监测研究中，45%的念珠菌感染是由非白色念珠菌所致现在是65页\一共有84页\编辑于星期五播散性念珠菌病的诊断研究很多病例的血培养为阴性呼吸道(非无菌部位)念珠菌分离株缺乏特异性多聚酶链式反应和甘露聚糖试验有良好的前景，但仍需探索研究临床怀疑的重要性现在是66页\一共有84页\编辑于星期五产生耐药念珠菌属的危险因素重症患者医院内环境唑类药物的预防治疗CollinBetal.DrugResistUpdate1999;2:9-14.现在是67页\一共有84页\编辑于星期五病例讨论现在是68页\一共有84页\编辑于星期五下列病例讨论均为虚构，

不代表真实患者现在是69页\一共有84页\编辑于星期五病例#1—56岁老年VAP患者既往史吸烟并患慢性阻塞性肺疾病1个月前曾因慢性支气管炎急性加重而接受7天阿莫西林/克拉维酸治疗现病史因ST段升高的心肌梗死而入院入院后第3天因左室功能不全所致呼吸衰竭而进行机械通气临床经过机械通气第8天患者病情开始缓解，但很快迅速恶化(发热,白细胞计数16,300,双侧肺部片状浸润,脓性气管吸出物且革兰氏染色显示混合病原体,CPIS8,血流动力学不稳定)现在是70页\一共有84页\编辑于星期五病例#1—56岁老年VAP患者要点需要立即开始适当治疗了解当地微生物学资料是关键既往治疗产生多重耐药病原体的危险患者存在迟发肺炎可能需要考虑的治疗相关问题是否需要覆盖铜绿假单胞菌，如果是，那么采用什么药物？您是否会加用第二种抗生素以覆盖革兰氏阴性杆菌，例如肠杆菌属、铜绿假单胞菌和不动杆菌，如果加用，那么采用什么药物？是否应当覆盖MRSA，如果是，那么采用什么药物？现在是71页\一共有84页\编辑于星期五起始治疗亚胺培南,阿米卡星,万古霉素住院过程治疗第3天的CPIS评分:5气管内吸出物培养:阴沟肠杆菌(对头孢吡肟,头孢氨塞,哌拉西林,亚胺培南,阿米卡星和环丙沙星敏感)可能需要做出的治疗决策是否应当覆盖MRSA，如果是，那么应用什么抗生素？是否停止氨基糖甙和万古霉素的治疗？是否继续亚胺培南治疗？是否将亚胺培南治疗换为头孢吡肟,头孢氨塞,哌拉西林/他佐巴坦,环丙沙星,或者大剂量左氧氟沙星，如果应当换药，那么选择哪一个呢？抗生素疗程？病例#1—56岁老年VAP患者现在是72页\一共有84页\编辑于星期五病例#2—38岁女性严重败血症患者既往史胰岛素抵抗型糖尿病15年3周前曾因肺炎克雷伯菌(除氨比西林外对所有抗生素都敏感)肾盂肾炎住院，在院内接受替卡西林-克拉维酸治疗5天，临床反应迅速，并在出院后以口服环丙沙星序贯治疗，完成2周的疗程现病史入院3天前，患者开始出现排尿困难和侧腹痛入院前夜出现发热和寒颤入院当天早晨，患者的丈夫发现其精神恍惚，因此送至急诊科现在是73页\一共有84页\编辑于星期五病例#2—38岁女性严重败血症患者体格检查血压82/38;脉搏126;呼吸28;体温39.2oC仅有人物定向力右肋椎角压痛其他检查结果未显示实验室检查WBC23,000，68%多核细胞12%杆状核细胞尿分析:WBC大量，无法计数，有WBC管型室内血气分析:pH7.32;pCO231;pO264胸部x-ray:无浸润现在是74页\一共有84页\编辑于星期五病例#2—38岁女性严重败血症患者临床要点关于这例患者败血症的病原学您主要作何考虑？患者需要通过检查以排除例如结石或肾乳头坏死的解剖学因素本次肾盂肾炎复发的病原体与导致既往感染的肺炎克雷伯菌菌株一致患者被耐药肺炎克雷伯菌感染患者为另一种微生物所致的医院内感染患者存在非细菌学感染，且是抗生素治疗的并发症您将应用何种抗生素作为起始抗生素治疗？替卡西林-克拉维酸哌拉西林-他佐巴坦环丙沙星氨比西林＋庆大霉素头孢吡肟亚胺培南氟康唑现在是75页\一共有84页\编辑于星期五病例#3—47岁男性腹腔感染患者病史消化性溃疡史腹痛加重、发热3周目前情况因腹膜炎入院腹腔镜检查表明存在十二指肠穿孔及广泛腹膜炎临床经过手术后，同时予胃肠外营养及哌拉西林-他佐巴坦治疗起初患者病情改善，但是在术后第9天，虽然仍在进行抗生素治疗，体温再次升高，达38.9oC腹腔引流管内持续有引流物血清肌酐从入院时的1.0mg/dL升高至3.2mg/dL在未置膀胱导尿管的情况下，念珠菌和肠球菌的尿培养阳性血培养阴性未从手术获得腹腔内培养现在是76页\一共有84页\编辑于星期五病例#3—47岁男性腹腔感染患者要点有必要控制感染来源.您是否认为存在细菌感染，如果是，那么您最关注哪种病原体?您是否认为存在真菌感染，如果是，那么您最关注哪种病原体?治疗中可能出现的问题CT扫描没有发现腹腔脓肿的证据。是否有必要让这例患者因此而进行剖腹探查术？现在是77页\一共有84页\编辑于星期五

病例#3—47岁男性腹腔感染患者

可能的治疗问题是否需要扩展抗菌谱，如果有必要，那么使用什么抗生素？万古霉素氨苄青霉素＋庆大霉素亚胺培南甲硝唑＋庆大霉素是否需要覆盖真菌病原体，如果有必要，那么使用什么药物？氟康唑伏立康唑两性霉素B两性霉素脂质体剂型卡泊芬净现在是78页\一共有84页\编辑于星期五总结起始适当治疗降低死亡率，使用广谱抗生素以实现起始适当治疗是关键细菌耐药是不适当治疗的主要原因抗生素使用方式促进耐药发生降阶梯治疗可以降低抗生素的耐药选择压力需要开展进一步研究以完善降阶梯治疗策略对于部分患者，降阶梯治疗不可行，而且有必要重新制定治疗方案，原因是：感染是由所在研究机构中不常见的耐药病原体引起感染来源控制不充分存在真菌病原体现在是79页\一共有84页\编辑于星期五参考文献

KollefMH.Hospital-acquiredpneumoniaandde-escalationofantimicrobialtreatment.CritCareMed2001;29(7):1473-1475.RichardsMJetal.NosocomialinfectionsinmedicalintensivecareunitsintheUnitedStates.CritCareMed1999;27:887-892.KollefMH.Inadequateantimicrobialtreatment:Animportantdeterminantofoutcomeforhospitalizedpatients.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.PfallerMAetal.BloodstreaminfectionsduetoCandidaspecies:SENTRYantimicrobialsurveillanceprograminNorthAmericaandLatinAmerica,1997-1998.AntimicrobAgentsChemother2000;44:747-751.ATS.Hospital-acquiredpneumoniainadults:Diagnosis,assessmentofseverity,initialantimicrobialtherapy,andpreventativestrategies.Aconsensusstatement.AmJRespirCritCareMed1996;153:1711-1725.Garnacho-MonteroJetal.Impactofadequateempiricalantibiotictherapyontheoutcomeofpatientsadmittedtotheintensivecareunitwithsepsis.

CritCareMed2003;31:2742-2751.vanderPollT.Immunotherapyofsepsis.LancetInfectDis2001;1:165-174.BernardGRetal.EfficacyandsafetyofrecombinanthumanactivatedproteinCforseveresepsis.NEnglJMed2001;344:699-709.KollefMHetal.Inadequateantimicrobialtreatmentofinfections.Ariskfactorforhospitalmortalityamongcriticallyillpatients.Chest1999;115:462-474.Alvarez-LermaFetal.Modificationofempiricantibiotictreatmentinpatientswithpneumoniaacquiredintheintensivecareunit.IntensiveCareMed

1996;22:387-394.RelloJetal.Thevalueofroutinemicrobialinvestigationinventilator-associatedpneumonia.AmJRespirCritCareMed1997;156:196-200.KollefMHetal.Theinfluenceofmini-BALculturesonpatientoutcomes:Implicationsfortheantibioticmanagementofventilator-associatedpneumonia.

Chest1998;113:412-420.IbrahimEHetal.TheinfluenceofinadequateantimicrobialtreatmentofbloodstreaminfectionsonpatientoutcomesintheICUsetting.Chest2000;118:146-155.LunaCMetal.ImpactofBALdataonthetherapyandoutcomeofventilator-associatedpneumonia.Chest

1997;111:676-685.HarbarthSetal.Inappropriateinitialantimicrobialtherapyanditseffectonsurvivalinaclinicaltrialofimmunomodulatingtherapyforseveresepsis.AmJMed2003;115:529-535.VallesJetal.Community-acquiredbloodstreaminfectionincriticallyilladultpatients.Impactofshockandinappropriateantibiotictherapyonsurvival.Chest2003;123:1615-1624.AnnaneDetal.Effectoftreatmentwithlowdosesofhydrocortisoneandfludrocortisoneonmortalityinpatientswithsepticshock.JAMA2002;288:862-871.AounMetal.Imipenemversustargetedtherapyincancerpatients.IntJAntimicrobAgents1998;10:263-270.IreguiMetal.Clinicalimportanceofdelaysintheinitiationofappropriateantibiotictreatmentforventilator-associatedpneumonia.Chest2002;122:262-268.MeehanTPetal.Qualityofcare,process,andoutcomesinelderlypatientswithpneumonia.JAMA1997;278:2080-2084.EvansRSetal.Acomputer-assistedmanagementprogramforantibioticsandotheranti-infectiveagents.NEnglJMed1998;338:232-238.LunaCMetal.Community-acquiredpneumonia.Etiology,epidemiology,andoutcomeatateachinghospitalinArgentina.Chest2000;118:1344-1354.NamiasNetal.Empirictherapyofsepsisinthesurgicalintensivecareunitwithbroad-spectrumantibioticsfor72hoursdoesnotleadtotheemergenceofresistantbacteria.JTraumaInjInfectCritCare1998;45:887-891.80现在是80页\一共有84页\编辑于星期五参考文献(续)81KollefMH.Appropriateempiricalantibacterialtherapyfornosocomialinfections.Gettingitrightthefirsttime.Drugs2003;63(20):2157-2168.FinkMPetal.Treatmentofseverepneumoniainhospitalizedpatients:Resultsofamulticenter,randomized,double-blindtrialcomparingintravenousciprofloxacinwithimipenem-cilastatin.TheSeverePneumoniaStudyGroup.

AntimicrobAgentsChemother1994;38:547-557.RoubyJ-Jetal.Nosocomialbronchopneumoniainthecriticallyill.Histologicandbacteriologicaspects.AmJRespirDis1992;146:1059-1066.JohansonWetal.NosocomialrespiratoryinfectionswithGram-negativebacilli.Thesignificanceofcolonizationoftherespiratorytract.

AnnInternMed1972;77:701-706.MarikPetal.Theroleofanaerobesinpatientswithventilator-associatedpneumoniaandaspirationpneumonia:Aprospectivestudy.Chest1999;115:178-183.BontenMJMetal.Implementationofbronchoscopictechniquesinthediagnosisofventilator-associatedpneumoniatoreduceantibioticuse.AmJRespirCritCareMed1997;156:1820-1824.CraigWA.Pharmacokinetic/pharmacodynamicparameters:Rationaleforantibacterialdosingofmiceandmen.ClinInfectDis1998;26:1-12.SchentagJJetal.Whathavewelearnedfrompharmacokineticandpharmacodynamictheories.ClinInfectDis2001;32(Suppl.1):S39-S46.TurnridgeJD.Thepharmacodynamicsofβ-lactams.ClinInfectDis1998;27:10-22.BodiMetal.Impactofgram-positiveresistanceonoutcomeofnosocomialpneumonia.CritCareMed2001;29(Suppl):N82-N86.AllanJD.Antibioticcombinations.MedClinNAm1987;71:1074-1091.TrouilletJ-Letal.Ventilator-associatedpneumoniacausedbypotentiallydrug-resistantbacteria.AmJRespirCritCareMed1998;157:531-539.CarmeliYetal.Antecedenttreatmentwithdifferentantibioticagentsasariskfactorforvancomycin-resistantEnterococcus.EmergInfectDis2002;8:802-807.PatersonDetal.InternationalprospectivestudyofKlebsiellapneumoniaebacteremia:Implicationsofextended-spectrumβ-lactamaseproductioninnosocomialinfections.AnnInternMed2004;140:26-32.KayeKSetal.Riskfactorsforemergenceofresistancetobroad-spectrumcephalosporinsamongEnterobacterspp.AntimicrobAgentsChemother

2001;45:2628-2630.LivermoreDM.MultiplemechanismsofantimicrobialresistanceinPseudomonasaeruginosa:Ourworstnightmare?ClinInfectDis2002;34:634-640.KrasinskiKM.Virulenceversusresistance.BullNYAcadMed1987;63:237-250.HarrisAetal.EpidemiologyandclinicaloutcomesofpatientswithmultiresistantPseudomonasaeruginosa.ClinInfectDis1999;28:1128-1133.MasudaNetal.SubstratespecificitiesofMexAB-OprM,MexCD-OprJ,andMexXY-OprMeffluxpumpsinPseudomonasaeruginosa.AntimicrobAgents

Chemother2000;44:3322-3327.Ziha-ZarifiIetal.Invivoemergenceofmultidrug-resistantmutantsofPseudomonasaeruginosaoverexpressingtheactiveeffluxsystemMexA-MexB-OprM.AntimicrobAgentsChemother1999;43:287-291.KohlerTetal.CarbapenemactivitiesagainstPseudomonasaeruginosa:RespectivecontributionsofOprDandeffluxsystems.AntimicrobAgentsChemother1999;43:424-427.GuineaJetal.PrevalenceofeffluxpumpsamongclinicalisolatesofmultipleantibioticresistantPseudomonasaeruginosa.40thInterscienceConferenceonAntimicrobialAgentsandChemotherapy,September2000,SanDiego,CA.Poster.BrinkAJetal.AntibioticfailureinclinicalstrainsofPseudomonasaeruginosaoverexpressingactiveeffluxsystems.10thInternationalCongressonInfectiousDiseases,March14,2002,Singapore.Poster.现在是81页\一共有84页\编辑于星期五82PooleK.MultidrugeffluxpumpsandantimicrobialresistanceinPseudomonasaeruginosaandrelatedorganisms.JMolMicrobiolBiotechnol2001;3:255-264.SandiumengeAetal.IntensCareMed2003;29:876-83.

RelloJetal.Pneumoniaintheintensivecareunit.CritCareMed2003;31:2544-2551.

MandellLAetal.Updateofpracticeguidelinesforthemanagementofcommunity-acquiredpneumoniainimmunocompetentadults.ClinInfectDis2003;37:1405-1433.RahalJetal.Nosocomialantibioticresistanceinmultiplegram-negativespecies:Experienceatonehospitalwithsqueezingtheresistanceballoonatmultiplesites.ClinInfectDis2002;34:499-503.RahalJ.ClassrestrictionofcephalosporinusetocontroltotalcephalosporinresistanceinnosocomialKlebsiella.JAMA1998;280:1233-123LandmanDetal.CitywideclonaloutbreakofmultiresistantAcinetobacterbaumaniiandPseudomonasaeruginosainBrooklyn,NY.ArchInternMed2002;162:1515-1520JimenezMFetal.

Sourcecontrolinthemanagementofsepsis.IntensCareMed2001;27(Suppl):S49-S62.KirtlandSH.Thediagnosisofventilator-associatedpneumonia:Acomparisonofhistologic,microbiologic,andclinicalcriteria.Chest1997;112:445-457.SinghNetal.Short-courseempiricantibiotictherapyforpatientswithpulmonaryinfiltratesintheintensivecareunit.Aproposedsolutionforindiscriminateantibioticprescription.AmJRespirCritCareMed2000;162:505-511.DennesenPJWetal.Resolutionofinfectiousparametersafterantimicrobialtherapyinpatientswithventilator-associatedpneumonia.AmJRespirCritCareMed2001;163:1371-1375.RumbakMJetal.Trachealaspiratecorr