皮质醇增多症上

皮质醇增多症上第1页/共60页

概念

皮质醇增多症又称Ｃushing’s综合征，是肾上腺皮质分泌过量的糖皮质激素所致。临床表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、皮肤紫纹、痤疮、高血压和骨质疏松等。

第2页/共60页第3页/共60页肾上腺的结构球状带束状带网状带髓质第4页/共60页第5页/共60页第6页/共60页第7页/共60页

下丘脑（CRH）

垂体（ACTH）

肾上腺（糖皮质激素）

glucocorticoid

靶器官第8页/共60页发病率及死亡率欧洲数据显示库欣综合征的年发病率为2／100万人一3／100万人，男女比例约为为1：3。库欣综合征患者的死亡率较正常人群高4倍，并发症：高血压、糖尿病、骨质疏松及代谢综合征，故增加了心血管疾病的危险性，导致库欣综合征患者的大多数死因为心、脑血管事件或严重感染。第9页/共60页

下丘脑一垂体一肾上腺轴(HPA轴)的过度反应也会出现类库欣综合征的表现，因此生理性和病理性的高皮质醇血症之间也存在重叠。心理性疾病如抑郁症、焦虑症和强迫症；控制不佳的糖尿病、酗酒等可产生疑似库欣综合征的检查结果。第10页/共60页病因分类ＡＣＴＨ依赖型Cushing病(70%):ACTH

双肾上腺弥漫性增生、大结节样增生垂体80%微腺瘤，10%大腺瘤可被大剂量地塞米松抑制可受CRH兴奋异位ACTH、ＣＲＨ综合征（５％）

肺癌、胸腺癌、胰腺癌进展快

下丘脑的转移性前列腺癌和鞍内神经节细胞瘤（分泌ＣＲＨ）第11页/共60页

病因分类

非ＡＣＴＨ依赖型

肾上腺腺瘤（２０％）：成年男性多见

肾上腺腺癌（５％）：病情重、进展快高血压、低血钾，女性：多毛，痤疮，阴蒂肥大。转移症状第12页/共60页非ＡＣＴＨ依赖型

双侧肾上腺小结节样增生：（Meador征）大剂量地塞米松不抑制，ACTH，儿童和青年好发

巨大结节性肾上腺病：

Carney综合征，罕见，显性遗传，着色斑，肿瘤不依赖ACTH的肾上腺大结节样增生

其他特殊类型（下次讲座）

病因分类第13页/共60页第14页/共60页

１.脂代谢障碍２.蛋白质代谢障碍３.糖代谢紊乱４.电解质紊乱５.高血压６.性功能障碍７.血液系统８.易感染，抵抗力低９.神经系统

10.皮肤色素沉着

临床表现

（Clinicalfeatures）第15页/共60页

临床表现

（Clinicalfeatures）１、脂代谢障碍

(Lipidmetabolicdisturbance)

脂肪的分解、合成加速脂肪重新分布

向心性肥胖

满月脸，水牛背

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临床表现

（Clinicalfeatures）第17页/共60页

临床表现

（Clinicalfeatures）第18页/共60页

临床表现

（Clinicalfeatures）第19页/共60页

２.蛋白质代谢障碍

Proteinmetabolicdisturbance

促进蛋白分解、抑制蛋白合成Clinical:皮肤菲薄，

毛细血管脆性

瘀斑

紫纹：臀部、腹下侧、大腿

疲乏，无力

感染，骨质疏松，小儿生长减慢

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临床表现

（Clinicalfeatures）第21页/共60页

临床表现

（Clinicalfeatures）第22页/共60页

糖异生

高血糖胰岛素抵抗

糖耐量减退类固醇性糖尿病３.糖代谢紊乱

(Glucosemetabolicdisturbance)第23页/共60页

4.心血管异常

Cardiovasculardisease

皮质醇、脱氧皮质酮肾素-血管紧张素高血压高凝状态脂代谢紊乱

心血管并发症高血压第24页/共60页

5.性功能障碍

Abnormalsexfunction女性：

月经减少、不规则、闭经、多毛、痤疮、男性化肾上腺癌男性：性欲减退、阴茎缩小、睾丸变软。第25页/共60页

临床表现

（Clinicalfeatures）第26页/共60页第27页/共60页第28页/共60页

6.电解质紊乱

Electrolytedisturbance

明显低钾碱中毒：肾上腺癌异位ACTH综合征

7.血液系统(Blooddisturbance

Rbe↑Hb↑)→多血质

临床表现（Clinicalfeatures）第29页/共60页多血质第30页/共60页

８.易感染，抵抗力低

９.神经系统（Emotionalchanges）

10.皮肤色素沉着（Pigmention）:

异位ACTH综合征:ACTH，β-LPH，

N-POMC

临床表现（Clinicalfeatures）第31页/共60页

临床表现

（Clinicalfeatures）第32页/共60页筛查对象推荐对以下人群进行库欣综合征的筛查：(1)年轻患者出现骨质疏松、高血压等与年龄不相称的临床表现；(2)具有库欣综合征的临床表现，且进行性加重，特别是有典型症状如肌病、多血质、紫纹、瘀斑和皮肤变薄的患者；(3)体重增加而身高百分位下降，生长停滞的肥胖儿童；(4)肾上腺意外瘤患者。第33页/共60页拟诊库欣24h尿F，血F昼夜节律，小剂量DX抑制试验正常异常

确诊库欣

假库欣忧郁、酗酒排除库欣进一步检查库欣综合征的诊断步骤第34页/共60页辅助检查1.影像学检查B超CTMRI2.地塞米松

抑制试验血浆皮质醇不受地塞米松的明显抑制。3.ACTH试验垂体性Cushing和异位ACTH综合征者有反应，原发肿瘤者多无反应。4.皮质醇测定血浆皮质醇水平增高且昼夜节律消失。24h尿17-羟皮质类固醇、尿游离皮质醇升高。第35页/共60页生化检查1.尿游离皮质醇(UFC)最有用的最初检查方法结果的判定正常：20－90ug/dlCushing>150ug/dl第36页/共60页荐至少测定2次尿或唾液皮质醇提高可信度，因测定游离态的皮质醇，故不受皮质醇结合球蛋白影响。因为大多数儿童患者的体重接近成人体重(>45kg)，故成人的24hUFC的正常范围也适用于儿童患者。饮水量过多(≥5L／d)、任何增加皮质醇分泌的生理或病理状态都会使UFC升高而出现假阳性结果；在中、重度肾功能不全患者，GFR<60ml／min时可出现UFC明显降低的假阴性结果第37页/共60页2.午夜唾液皮质醇测定用被动流涎法使唾液流进塑料管，或在口腔内放置一个棉塞(salivette)让患者咀嚼1～2min后再采集唾液，建议使用后一方法。唾液在室温或冷藏后仍能稳定数周，采集唾液前要避免吸烟。为了避免应激状态，应在安静状态下采集唾液。因唾液中只存在游离状态的皮质醇，并与血中游离皮质醇浓度平行，且不受唾液流率的影响，故唾液皮质醇水平的昼夜节律改变和午夜皮质醇低谷消失是库欣综合征患者较稳定的生化改变。第38页/共60页点评文献报道测定午夜0：00唾液皮质醇用于诊断库欣综合征的敏感性为92％一100％、特异性为93％一100％，其在成人的诊断准确性与UFC相同。患抑郁症、值夜班者和罹患严重疾病患者的皮质醇昼夜节律也可有改变。需进行鉴别。采用不同的检测方法如质谱分析法替代放射免疫法(RIA)，则特异性由85％增至92％。第39页/共60页生化检查尿游离皮质醇(UFC)多次UFC正常，不太可能是Cushing并非所有临床情况下都是最好的方法UFC升高还可见于忧郁(40%)和PCOS(50％)第40页/共60页生化检查3.昼夜节律消失是Cushing综合征的特征午夜(sleeping)血F更有意义第41页/共60页血清皮质醇昼夜节律

检查时需测定8：00、16：00和午夜0：00的血清皮质醇水平，午夜行静脉抽血时必须在唤醒患者后1～3min内完成并避免多次穿刺的刺激，或通过静脉内预置保留导管采血，以尽量保持患者于安静睡眠状态各研究中心应制定自己实验室的诊断切点值。0：00血清皮质醇切点提高至>7.5ug／dl(207nmol／L)，则特异性增至87％第42页/共60页正常人2400

08001600库欣病患者240008001600正常人和库欣患者的血F昼夜节律第43页/共60页生化检查4.午夜1mgDX抑制试验(DST)最常用的排除性筛查方法血F3.6-7.2ug/dl(70－200nmol/L)

正常<5ug/dlCushing>10ug/dl血F<1.8ug/dl(50nmol/L)可排除Cushing

代价：假阳性率升高第44页/共60页1mg过夜地塞米松抑制试验

需要2天时间，第1天晨8：00取血(对照)后，于次日0.00口服地塞米松1mg，晨8：00再次取血(服药后)，标本保存待测定血清皮质醇水平。既往将服药后血清皮质醇水平切点值定为<5ug/dl(<140nmol／L)，可使15％的库欣病患者被误判为假阴性。目前采用更低的切点值1.8ug／dl(50nmol／L)，则其敏感性>95％、特异性约80％；若切点值升至5ug／dl(140nmol／L)，其特异性>95％。该项检查是为了得到更高的敏感性，避免漏诊，故推荐将服药后8：00的血清皮质醇水平正常切点值定为1.8ug/dl(50nmol／L)。第45页/共60页点评过夜DST是一项简单的检查。可以在门诊进行。但需保证患者按时服药。目前在不同研究中心常采用不同剂量地塞米松，但服用更高剂量的地塞米松(1.5或2mg)并未显著增加诊断的准确性，故目前最常用1mg地塞米松进行试验。此外，推荐各研究中心根据自己的实验方法和数据制定合适的切点。第46页/共60页生化检查5.小剂量DX(2mg)抑制试验先留24小时尿和血F作为对照DX0.5mgq6h或0.75mgq8hX2天每天测24hUFC和血F正常：抑制率>50%库欣：抑制率<50%第47页/共60页经典小剂量

DST(L0w—dosedexamethasonesuppression

test，LDDST)口服地塞米松0．5mg，每6小时1次，连续2天，服药前和服药第2天分别留24h尿测定UFC或尿17一羟类固醇(17一OHCS)，也可服药前后测定血清皮质醇进行比较。因该试验较1mgDST的特异性高，在对患者进行充分指导后，可在门诊进行，故也可将LDDST做为筛选检查。正常人口服地塞米松第2天，24hUFC<27nmol／24h或尿17-OHCS<6.9nmol／24；血清皮质醇<1.8ug／dl，该切点值也同样适用于体重>40kg的儿童。第48页/共60页点评抑郁症、酗酒、肥胖和糖尿病患者，HPA轴活性增强，故LDDST较单次测定UFC更适于这些病例。应用尿17一OHCS或UFC做测定指标的敏感性和特异性约为70％一80％；应用血清皮质醇做测定指标时，成人患者敏感性>95％儿童患者敏感性为94％。第49页/共60页需指出，因尿17一酮类固醇、随机血皮质醇水平、胰岛素耐量试验的诊断准确性太低，故不推荐用于库欣综合征的初步检查使用。第50页/共60页生化检查6.大剂量DX(8mg)抑制试验先留24小时尿和血F作为对照DX2mgq6hX2天每天测24hUFC和血F垂体性：抑制率>50%肾上腺性和异位病变：抑制率<50%,第51页/共60页大剂量DX(8mg)抑制试验

口服地塞米松2mg，每6小时1次，服药2天，即8mg／天×2天的经典大剂量DST，于服药前和服药第二天测定24hUFC或尿17一OHCS该检查主要用于鉴别库欣病和异位ACTH综合征，如用药后24hUFC、24h尿17一OHCS或血皮质醇水平被抑制超过对照值的50％则提示为库欣病，反之提示为肾上腺性或异位ACTH综合征。大剂量DST诊断库欣病的敏感性为60％一80％，特异性较高；如将切点定为抑制率超过80％，则特异性<100％。第52页/共60页点评大剂量肾上腺糖皮质激素能抑制80％～90％库欣病的垂体腺瘤分泌ACTH，而异位ACTH综合征对此负反馈抑制不敏感。但某些分化较好的神经内分泌肿瘤如支气管类癌、胸腺类癌和胰腺类癌可能会与库欣病类似，对此负反馈抑制较敏感。而肾上腺性库欣综合征的皮质醇分泌为自主性，且ACTH水平已被明显抑制。故大剂量地塞米松不抑制升高的皮质醇水平。第53页/共60页7.血浆促肾上腺皮质激素

(adrenocoticotropin，ACTH)为避免ACTH被血浆蛋白酶迅速降解，需用预冷的EDTA试管收集血浆标本，取血后置于冰水中立即送至实验室低温离心，应用免疫放射分析法测定ACTH浓度，该测定方法的最小可测值<10pg／ml(2pmoL／L)。测定ACTH可鉴别ACTH依赖性和ACTH非依赖性库欣综合征。如8：00—9：00的ACTH<10pg／ml(2pmoL／L)则提示为ACTH非依赖性库欣综合征；但某些肾上腺性库欣综合征患者的皮质醇水平升高不明显，不能抑制ACTH至上述水平；如ACTH>20pg／ml(4pmoL／L)则提示为ACTH依赖性库欣综合征。第54页/共60页05010015030070020001200

血ACTH(pg/ml)库欣病肾上腺瘤异位ACTH正常范围各种原因的库欣综合征的的血浆ACTH第55页/共60页点评如ACTH浓度为10～20pg／ml(2-4pmol／L)时，建议进行促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)兴奋试验测定ACTH。显性(overt)异位ACTH综合征患