病因与病因推断总结

病因与病因推断总结第1页/共91页2流行病学是研究人群中疾病与健康状况的分布及其影响因素，并研究防制疾病及促进健康的策略和措施的科学。流行病学定义第2页/共91页3

病因推断

Causalinference第一节、病因概念Conceptsofcause第二节、因素关联的推断Processofestablishingcausality第三节、因果推断标准Criteriaforcausality第3页/共91页4鬼、上帝、天意金、木、水、火、土、瘴气特异疾病与特异传染物有关多病因学说一、疾病病因概念的发展第4页/共91页5鬼、上帝、天意金、木、水、火、土、瘴气特异疾病与特异传染物有关多病因学说一、疾病病因概念的发展中医“五行之说”Hippocrates(公元前5世纪)第5页/共91页6鬼、上帝、天意金、木、水、火、土、瘴气特异疾病与特异传染物有关多病因学说一、疾病病因概念的发展RobertKoch1843年--1910年1905年诺贝尔生理学或医学奖Koch法则

第6页/共91页7RobertKoch_NobelPrize第7页/共91页8Koch病因说(1)在所研究疾病的所有病人中都发现有致病微生物且该微生物能在体外培养；(2)非此病病人中不能发现该种微生物；(3)将该种微生物接种到易感动物，能导致同样的疾病；(4)从该被感染的动物身上能重新分离出这一微生物，并得到鉴定。第8页/共91页9鬼、上帝、天意金、木、水、火、土、瘴气特异疾病与特异传染物有关多病因学说一、疾病病因概念的发展第9页/共91页10Lilienfeld(1980)的病因定义：

那些能使人群发病概率升高的因素，就可以认为是病因；当它们之中一个或多个不存在时，人群疾病频率就下降。

LilienfeldAM.（1920-1984）约翰.霍普金斯大学流行病学教授病因的定义概率论的因果观第10页/共91页11病因的定义当其它因素或条件满足且固定不变时，导致该病在某一特定时间里所发生的必需因素、特征或事件。换句话说，某病的病因指的是在该病发生前的某一事件、情形或特征，如果没有它，该病将根本不会发生或至少只能在将来晚的时间里发生。Rothman第11页/共91页12二、充分病因模型必要病因necessarycause：缺乏此因素疾病就不会发生充分病因sufficientcause：此因素必定会引起疾病的发生XY第12页/共91页13必要病因与充分病因病例非病例暴露AB非暴露CD必要病因第13页/共91页14必要病因与充分病因病例非病例暴露AB非暴露0D必要病因第14页/共91页15必要病因与充分病因病例非病例暴露AB非暴露CD充分病因第15页/共91页16必要病因与充分病因病例非病例暴露A0非暴露CD充分病因第16页/共91页17必要病因与充分病因病例非病例暴露AB非暴露CD充分且必要病因第17页/共91页18必要病因与充分病因病例非病例暴露A0非暴露0D充分且必要病因第18页/共91页19Rothman的病因定义可以认为，没有任何一个事件、情形或特征可以独立地导致某病的发生，也就是说没有哪一个因素可以是某病的充分病因。实际上这一定义是对多病因中的1个组分病因（componentcause）所作的定义。第19页/共91页20某病的三个充分病因组份病因A出现在所有充分病因中充分病因模型A是必要病因第20页/共91页21充分病因的多因性充分病因模型强调多种组份病因在疾病发生过程中的联合作用。任何一种疾病都是由遗传和非遗传(环境)因素共同作用所致，但是在疾病发生的过程中，遗传或环境因素在不同的充分病因模型中所起的作用大小存在差异。第21页/共91页22充分病因模型与病因强度流行病学意义上的病因强度是针对人群的疾病发生率而言:强病因是指那些在大部分病例中都发挥重要作用的组份病因，弱病因则指那些只在小部分病例发病中发挥作用的组份病因。第22页/共91页23充分病因模型与病因强度对病因强弱的估计是建立在由该因素所致的人群疾病负担基础上的，受不同病因所致疾病负担变化的影响，因此病因的强弱在不同人群、不同时期可以不同。对每一个个体的病人来说，只有与之相对应的充分病因，而没有病因的强弱之分。第23页/共91页241、病因因素必须存在于每一个病例，即病因因素是必要病因。所有的疾病均是多病因的，这些病因多数既不是必要也不是充分病因。

Koch病因推断三原则第24页/共91页252、该因素不可能以非致病的方式存在于其它疾病病例中。已知某些因素如吸烟有多种致病效应或引起多种健康问题，并且可能在不同的疾病中具有不同的生物学致病机制。

Koch病因推断三原则第25页/共91页263、该病因因素必须能从体内分离培养，且能在易感者中引发新的病例，即病因因素是充分病因。应用经典的确定性病因模型对某些因素进行推断时存在一定的困难，如环境因素、行为因素等。

Koch病因推断三原则第26页/共91页27第二节、因果关联的推断

观察现象↓提出假设↓验证假设↓因果推断病因研究的逻辑思维方式第27页/共91页28找出原因提供措施揭示现象流行分布原因影响因素策略措施WHOWHEREWHENWHYHOW证明某因子是某病病因的过程第28页/共91页29描述流行病学方法分析流行病学方法实验流行病学方法证明某因子是某病病因的过程找出原因提供措施揭示现象流行分布原因影响因素策略措施第29页/共91页30(一)建立病因假设揭示现象流行分布WHOWHEREWHEN描述流行病学方法三间分布因果推断的一般过程第30页/共91页31形成假设求同法：相同事件之间找共同点求异法：不同事件之间找不同点共变法：因素出现频率波动时疾病频率或

强度也发生变化类推法：疾病分布与病因已明的疾病的分布

特征相似，推测两者有共同的病因排除法：产生几个假设，逐一排除

Mill准则第31页/共91页32Mill准则1.求同法：

Directmethodofagreement对不同的场合或事物，找它们的共同点—正像找发病人群的共同点或找发病地方的共性。

ABCDoccurtogetherwithwxyzAEFGoccurtogetherwithwtuv——————————————————ThereforeAisthecause,theeffect,orpartofthecauseofw.第32页/共91页33求同法举例有偿献血者同性恋静脉吸毒HIV高发人群血液/体液可能是HIV危险因素第33页/共91页34肝癌病例中大部分有乙型肝炎病毒感染标记乙型肝炎病毒感染可能与肝癌的发生有关求同法举例第34页/共91页352求异法

指在相似的事件（或事物）之间找不同点。

MethodofdifferenceABCDoccurtogetherwithwxyzBCDoccurtogetherwithxyz——————————————————ThereforeAisthecause,ortheeffect,orapartofthecauseofw.第35页/共91页36求异法举例某肝癌高发区某肝癌低发区玉米大米第36页/共91页373同异并用法

即求同法与求异法并用，相当于同一研究中设有比较（对照）组，用以控制干扰因素。（1）求同部分（2）求异部分（3）求同与求异两部分比较

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所以，a是A的影响因素Jointmethodofagreementanddifference第37页/共91页384共变法

指注意发现疾病的患病率（或发病率）波动时有哪些因素也在变动。Methodofconcomitantvariations第38页/共91页39AFB1摄入量与肝癌死亡率的关系第39页/共91页405类推法疾病分布与某病因已明疾病的分布特征相似，推测两者有共同病因。如：非洲的Burkett淋巴瘤的地区分布与黄热病相似，因而推测两者的病因有可能一致。（埃及伊蚊所传播的病毒性疾病）第40页/共91页416剩余法/排除法可以看成是差异法的特例。产生几个假设，逐一排除（最难排除者作为该病病因假设的可能性最大）MethodofResidue第41页/共91页42排除法食物中毒米饭鸡肉饮料青菜四季豆第42页/共91页43排除法食物中毒米饭鸡肉饮料青菜四季豆第43页/共91页44排除法食物中毒米饭鸡肉饮料青菜四季豆第44页/共91页45排除法食物中毒米饭鸡肉饮料青菜四季豆第45页/共91页46排除法食物中毒米饭鸡肉饮料青菜四季豆第46页/共91页47(二)检验和验证假设第47页/共91页(三)病因推断标准评价当上述研究证实该病因假设可以成立时，则可结合生物学、医学及其他自然科学和社会科学的研究成果，进行病因推断，明确疾病与因素之间是否存在因果关系48第48页/共91页流行病学研究的步骤及其相互关系49第49页/共91页50

统计联系虚假联系（选择、信息、混杂偏倚）

符合病因推断标准

因果联系

二、病因推断中暴露与疾病关联的解释第50页/共91页51

任何因素和疾病之间的“统计学”上的联系都有可能是病因、偏倚和机遇造成。统计学联系P<0.05第51页/共91页误差(error)：测得值和真实值之间的偏离，包括：随机误差(randomerror)，又称机遇（Chance）：由抽样而产生的误差，可影响研究的精确性，一般可通过统计学方法予以估计或评价。系统误差(systematicerror)，又称偏倚（Bias）：发生在研究的设计、实施、分析、推断等各阶段，可影响研究的有效性。52随机误差与系统误差（偏倚和机遇）第52页/共91页点估计和区间估计点估计只是单一的一个数值，它不能反映所估计的因素与疾病关系的随机误差，也不能反映参数估计的不稳定性。53第53页/共91页54

统计联系虚假联系（选择、信息、混杂偏倚）

符合病因推断标准

因果联系

病因推断中暴露与疾病关联的解释第54页/共91页55偏倚的种类选择偏倚（selectionbias）信息偏倚（informationbias）混杂偏倚（confoundingbias）由各种偏倚引起，可发生在设计和实施阶段，使原本不存在的关联表现为关联。虚假关联(spuriousassociation第55页/共91页56选择偏倚selectionbias(1)奈曼偏倚(Neymanbias)

又称现患-新发病例偏倚(prevalence-incidencebias)。(2)检出偏倚或检出症候偏倚(detectionbias/detectionsignalbias)

(3)伯克森偏倚(Berkson’sbias)

(4)志愿者偏倚(volunteerbias)和健康工人效应(healthworkerbias)

(5)失访偏倚(loss-tofollow-upbias)和无应答偏倚(non-responsebias)

第56页/共91页57信息偏倚Informationbias(1)回忆偏倚(recallbias)

(2)报告偏倚(reportingbias)

(3)诊断怀疑偏倚和暴露怀疑偏倚(diagnosticsuspicionbiasandexposuresuspicionbias)

(4)测量偏倚(measuringbias)

(5)生态学偏倚(ecologicbias)

第57页/共91页58混杂(confounding)由于一个或多个外来因素的存在，掩盖或夸大了研究因素与疾病(或事件)的联系，从而部分或全部地歪曲了两者之间的真实联系。第58页/共91页59混杂Confoundingbias(1)混杂因素必须与所研究疾病的发生有关，是该疾病的危险因素之一。(2)混杂因素必须与所研究因素有关。(3)混杂因素必须不是研究因素与疾病病因链上的中间环节或中间步骤。第59页/共91页60

统计联系虚假联系（选择、信息、混杂偏倚）

符合病因推断标准

因果联系

病因推断中暴露与疾病关联的解释第60页/共91页61即是从统计学联系的表面现象中，剔除虚假联系和间接联系，凸现出真正的病因联系。因果推断的目的第三节、因果推断的标准第61页/共91页随机误差确定暴露和疾病是否存在统计学联系无统计学联系是否偏倚所致？非因果联系确定偏倚种类选择偏倚？信息偏倚？混杂偏倚？重新设计研究或进行调整因果关系及其推论过程无有克服偏倚的影响第62页/共91页确定暴露和疾病是否存在统计学联系有统计学联系是否偏倚所致？是否符合因果推论的原则确定偏倚种类选择偏倚？信息偏倚？混杂偏倚？重新设计研究或进行调整因果关系及其推论过程无有克服偏倚的影响非因果联系因果联系否是第63页/共91页64因果推断的标准在排除了虚假关联和间接关联后，因素和疾病间的关系很可能是一种因果关联(causaloretiologicalassociation)。这时可以用因果判断标准来推断所研究的因素是否是疾病的病因。第64页/共91页651、关联的强度(strengthofassociation)

关联强度一般用相对危险度（RR）或替代值比值比（OR）。当相对危险度越大时，该关联有因果关系的可能性越大。Smoking>20cigarettes/dlaryngealcancer(RR=20)

NotallstrongassociationsarecausalDownssyndromeandbirthrank(confounder)Weakassociationsdonotruleoutcausalitypassivesmokingandlungcancer(RR=1.4)第65页/共91页6635岁以上男性每1000人标化死亡率与吸烟量的关系死因非吸烟吸烟RR肺癌0.070.9012.86其它呼吸系统0.811.131.40冠心病4.224.871.15其它原因6.116.891.13各种原因13.2515.781.19第66页/共91页672、联系的时间顺序（timesequenceofassociation）前“因”→后“果”。暴露因素出现在前，发病或死亡或其它结局出现在后，这是判断因果关联的一个必要条件。Onlycriterionwhichisfundamentaltopostulatingcauseandeffectrelationship。第67页/共91页68第68页/共91页693、实验证据（experimentalevidence）也称暴露的终止效应（cessationeffectsofexposure）,减少或去除暴露因素，疾病频率下降，可进一步支持因果关联。HumanexperimentsAnimalexperimentsDoesremovingexposureleadtofallinoutcome?第69页/共91页704、分布的一致性（coherenceofdistribution）

研究中的病因因子的分布，应与疾病的地理分布及其他分布符合或基本符合。1900-1950年肺癌死亡和烟叶、纸烟消耗量(Doll和Hill，1950)第70页/共91页71Malaria,adiseaseofpovertyGNPpercapita(1995)$0-70$0-70$1941-2580$1941-25800033MalariaIndex第71页/共91页725、关联的一致性（consistencyofassociation）同一暴露因素与疾病的关联，在不同时间、不同地区以及不同的人群中由不同的研究者获得同样的或类似的结果。“求同法”Smokingandlungcancer

>100studiesoverlast30yearsdemonstrateincreasedriskLackofconsistencydoesnotruleoutcausality

bloodtransfusionnotalwaysariskforHIV:virusmustbepresentConsistencymayonlybeapparentwhenallrelevantdetailsofcauseareunderstood(seldomthecase)第72页/共91页73Folateandesophagealcancer:Metaanalysis第73页/共91页746、剂量反应关系（dose-responserelationship）关联强度的一种特殊表现形式，疾病发生的频率随暴露因素的剂量、强度和持续时间的变化而变化，则此二者之间有因果关系的可能性较大。Linearrelationshipsupportscausality:Morecigarettessmoked,greatertheriskoflungcancerLinearrelationshipnotalwayscausal:Downssyndromeandbirthrank第74页/共91页75肺癌患者与对照组吸烟情况比较组别不吸烟者发病前的10年内吸烟组人数(支)<55-1415-2425-49>50肺癌75548947529338对照6112957043115412RR13.77.59.616.627.6第75页/共91页767、联系的特异性（specificityofassociation）???

某种因素只能引起某种特定的疾病，某种疾病必须有某种因素的暴露才会出现。Mainargumentofthoseseekingtoexoneratesmokingascauseoflungcancer.Specificitystrengthensevidenceforcausality,butlackofspecificitydoesnotruleoutcausality.第76页/共91页778、关联的生物学合理性（biologicalplausibilityofassociation）疾病与暴露因素的关联能够用现有的医学和其他自然科学知识进行合理的解释。Consistencywithcurrentbiologicalknowledgeaboutthedisease,

butbasedonpriorbeliefsorknowledge:-JohnSnowandcholeraepidemicinLondon(Vibriocholeraenotyetdiscovered)第77页/共91页78当所研究的因素与疾病间的关联与另一个已经确立的因素与疾病的因果关联非常类似时，可以强化所研究的因素与疾病可能具有因果关联的推断。9、关联的类似性（analogyoftheassociation)化合物A化合物B某种肿瘤第78页/共91页79流行病学研究实例1951-1961年间，在西欧诸国家，特别是德国和英国等国，新生儿患短肢畸形明显增加。其临床特点是四肢缺损，故称为“短肢畸形”或“海豹肢畸形”，还可发生无耳、无眼、缺肾、心脏畸形等。当时即引起医学界的关注。第79页/共91页80

1959年前很少有记录，之后有较多的记录，1960年明显增加。1961年开始怀疑与孕妇服用的一种药物“反应停”有关。第80页/共91页81反应停1953年，瑞士的一家药厂首次合成了一种名为”反应停”的药物，但初步实验表明，此种药物并无确定的临床疗效，便停止了对此药的研发。

后来研究发现，反应停对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。此后，在老鼠、兔子和狗身上的实验没有发现反应停有明显的副作用（事后的研究显示，其实这些动物服药的时间并不是反应停作用的敏感期），不久反应停正式推向了市场。

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