毒理学教学课件：第1章 绪论

毒理学

Toxicology2南京汤山中毒事件(9.14事件)：2002年9月13日晚11时许，南京市江宁区汤山镇经营“菊红”面食店的陈正平潜入“正武”面食店，将所携带的剧毒鼠药“毒鼠强”投放到该店食品原料内2002年9月14日造成395人因食用有毒食品而中毒，经医院抢救无效死亡42人复旦投毒案。

2013年4月上海复旦大学上海医学院研究生黄洋遭他人投毒后死亡。该案件发生于复旦大学枫林校区中，犯罪嫌疑人为被害人室友林森浩，投毒药品为剧毒化学品N,N-二甲基亚硝胺。2014年2月18日上午在上海市第二中级人民法院一审宣判，被告人林森浩犯故意杀人罪被判死刑，剥夺政治权利终身。34第一章绪论

(Introduction)5第一节毒理学概述6传统毒理学(toxicology)

研究外源化学物对生物体损害作用及其机制的科学。不是有益作用(如营养作用、治疗作用等)。7外源化学物是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。内源化学物是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物。8现代毒理学(moderntoxicology)研究外源化学、物理和生物因素对生物体和生态系统的损害作用/有害效应与机制，以及中毒的预防、诊断和救治的科学。是以毒物为工具，在实验医学和治疗学的基础上，发展为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的科学。生态系统生态系统简称ECO，是ecosystem的缩写，指在自然界的一定的空间内，生物与环境构成的统一整体，在这个统一整体中，生物与环境之间相互影响、相互制约，不断演变，并在一定时期内处于相对稳定的动态平衡状态。生态系统的范围可大可小，相互交错，最大的生态系统是生物圈。91011现代毒理学(moderntoxicology)研究外源化学、物理和生物因素对生物体和生态系统的损害作用/有害效应与机制，以及中毒的预防、诊断和救治的科学。是以毒物为工具，在实验医学和治疗学的基础上，发展为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的科学。现代毒理学的研究对象化学因素:环境化学物、药物、食品添加剂等；物理因素：如电离辐射；生物因素：如生物毒素、机体产生的氧自由基等活性中间产物。1113毒理学的两

个基本功能检测理化因素产生有害作用的性质(危害性鉴定功能)评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性(危险度评价功能)14描述毒理学(descriptivetoxicology)机制毒理学(mechanistictoxicology)管理毒理学(regulatorytoxicology)毒理学研究的三个主要研究领域：15直接研究的是毒性鉴定，以期为安全性评价和危险度管理提供信息；还可为化学物的毒作用机制研究提供重要线索。一、描述毒理学POPs：PersistentOrganicPollutants，持久性有机污染物EDCs：EndocrineDisruptingChemicals，内分泌干扰化学物质16某些化学物的半数致死量（LD50）化学物物种LD50（mg/kg)乙醇小鼠10,000氯化钠小鼠4,000硫酸亚铁大鼠1,500硫酸吗啡大鼠900苯巴比托钠盐大鼠150DDT大鼠100木印防已苦毒素大鼠5硫酸士的宁大鼠2烟碱大鼠1d-筒剑毒碱大鼠0.5河豚毒素大鼠0.1二恶英豚鼠0.001肉毒杆菌毒素大鼠0.000,0117阐明化学物是如何产生毒作用的，为建立敏感的预测试验、安全性评价、设计和生产安全性的化学物及化学性疾病的诊断和治疗提供依据。二、机制毒理学18证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害(如癌症、出生缺陷等)

有机磷

排除发生于实验动物中的有害效应发生于人类的可能性糖精

有助于设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗化学中毒和临床疾病

反应停有助于准确了解人类与实验动物间毒性反应的差异，保护易感个体，制定个体化诊疗方案河豚毒素机制毒理学研究资料主要有以下四方面用途19

根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品和食品等进入市场足够安全，达到保护人民群众身心健康的目的。三、管理毒理学20年代国家/地点毒物/药物中毒后果受影响人数1930美国底特律磷酸三甲酚酯(TOCP)污染酒迟发性神经病(OPIDP)约160001935-1937欧洲、美国、巴西二硝基酚、三苯乙烯白内障、骨髓抑制约100001937美国磺胺酏剂、非那西丁肾功能衰竭发病358，死亡1071945日本广岛原子弹爆炸(热辐射、核污染、辐射雨)“原子病”死亡1869401950日本水俣市甲基汞废水污染“水俣病”发病182，死亡501952英国伦敦烟雾事件(SO2、金属粉尘污染)心、肺疾病死亡约40001956-1961欧洲、亚洲、澳洲、拉丁美洲、非洲反应停短肢畸形儿(”海豹事件”)西德6000-8000，日本1000，全球约200001968日本爱知县米糠油(PCBs污染)中毒事件皮疹、肝损伤、四肢麻木发病约8000，死亡161972日本镉污染稻米“痛痛病”发病280，死亡341984印度博帕尔异氰酸甲酯泄漏事件急性肺疾病、失明、生殖障碍中毒200000，死亡6000，死胎379/865孕妇21(一)、重大公共卫生事件1上海甲肝暴发2山西朔州毒酒事件3南京汤山中毒事件4河北自沟苯中毒事件5日本O-157事件6印度博帕尔灾难7德法荷比二恶英事件8英国疯牛病22上海甲肝暴发

自1988年1月19日起,上海市民中突然发生不明原因的发热、呕吐、反食、乏力和黄疸等症状的病例,数日内成倍增长,截止到当年的3月18日,共发生29230例。

23山西朔州毒酒事件

1998年春节前,山西文水县一不法分子用甲醇勾兑散装白酒,批发给外地个体户。从1月26日开始,先后发现数百名群众饮假酒中毒住院,其中近30人死亡。24南京汤山中毒事件

2002年9月14日,南京汤山发生一起特大投毒案。犯罪分子陈正平将所携带的剧毒鼠药“毒鼠强”投放到“正武”面食店食品原料内,造成395人因食用有毒食品而中毒,死亡42人。

25河北白沟苯中毒事件

2002年初,在河北省高碑店市白沟镇箱包生产加工企业打工的几名外地务工者,陆续出现了中毒症状,并有6人相继死亡,后经卫生部门调查确定为苯中毒事件。

26日本O-157事件

日本O-157事件:自1996年6月从日本多所小学发生集体食物中毒事件而发现元凶为“O-157”大肠杆菌以来,日本全国至当年8月患者已达9000多人。其中7人死亡,数百人住院治疗。

27印度博帕尔灾难

1984年12月3日,美国的跨国公司联合碳化物公司在印度中央联邦首府博帕尔开办的一家农药厂,发生了一起严重的毒气泄漏事故,给当地居民带来巨大的灾难。据报道,共有3600多人死于这次事故。28德法荷比二恶英事件

1999年，比利时、荷兰、法国、德国相继发生因二恶英污染导致畜禽类产品及乳制品含高浓度二恶英的事件。二恶英事件使当年比利时损失超过10亿欧元。

29英国疯牛病

疯牛病在人类中的表现为新型克雅氏症，患者脑部会出现海绵状空洞，导致记忆丧失，身体功能失调，最终神经错乱甚至死亡。1997年，英国科学家曾经预计，在最糟糕的情况下，可能会有1000万人最终死于新型克雅氏症。2002年这一预计数字降为5万人。

2000年7月，在英国有超过34,000个牧场的17万多头牛感染了疯牛病。30严重的环境污染导致众多中毒事件发生31西安降生的这只小猪有两张嘴和3只眼这条双头蛇已经7岁半。它与其他双头动物不同，它的两张嘴连接的是同一个胃。通常，双头蛇的存活期不会超过几个月。而动物学专家估计，这条蛇还能再活10年至15年。32法医毒理学(forensictoxicology)药物毒理学(drugtoxicology)环境毒理学(environmentaltoxicology)职业毒理学(occupationaltoxicology)毒理学研究的其他领域33环境毒理学定义：是研究环境污染物，特别是化学污染物对生物有机体，尤其是对人体的损害作用及其机理的科学。环境毒理学属于环境科学的范畴，也是生命科学和毒理学的分支学科。34环境毒理学的研究对象各种生物，特别是对人体产生危害的各种环境污染物，包括物理性、化学性及生物性污染物，其中以环境化学物为主要研究对象。

35环境毒理学的研究任务机理研究，探索早期检测指标与生物标志物，为制定环境卫生标准和有效防治环境污染对人体健康的危害提供理论依据；研究损害作用及其机理、早期损害指标及防治理论和措施；保护包括人类在内的各种生物的生存和持续健康的发展。36萌芽5000前(3000-2000B.C)有文字记载约3500年历史1500B.C古埃及医书中已记载Pb(铅)、Cu(铜)、As(砷)等有毒物质我国明朝初的《本草纲目》等也记载了有关毒物。如砒石、钩吻、乌头、番木鳖等第二节毒理学简史一、古代与中世纪毒理学37主要反映在两个方面1.在实践中逐渐积累了用天然毒物治疗疾病和解救中毒的经验2.被识别和发现的各种自然毒物也被用于狩猎、战争冲突和谋杀毒理学简史一、古代与中世纪毒理学毒芹木薯38产业革命前由于社会上中毒、误服——法医毒理学化学药物的合成——药物毒理学毒理学试验研究始于16世纪，由Paracelsus奠定基础产业革命后(19世纪)职业中毒——工业毒理学毒理学简史二、启蒙时代毒理学39瑞典科学家Paracelsus对毒理学理论的主要贡献

提出了毒物是化学物的概念检测生物体对化学物的反应需进行实验观察和研究应注意区别治疗作用和毒性作用治疗作用和毒性作用同是化学物的特性，两者有时难以区分毒理学简史二、启蒙时代毒理学40Allsubstancesarepoisons,thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonandremedy.Nosubstanceisapoisonbyitself.Itisthedosethatmakesasubstanceapoison.Paracelsus(1493-1548)

毒理学简史二、启蒙时代毒理学所有物质都是毒物，没有不是毒物的物质，唯有剂量使之区分为毒物还是药物。物质本身不是毒物，主要是剂量才使一个物质变成毒物。41毒物分析方法的早期发展Marsh,1836,提出了测砷方法Reinsh,1841,提出分离和测定汞和砷的方法MiScherlich,1855,检出和鉴定磷毒作用机理的早期研究F.Magendie,1809,研究箭毒、吐根碱、番木碱的作用机理C.Bernard,1850,发现一氧化碳与血红蛋白结合，发现了箭毒的作用部位毒理学简史近代毒理学简介42解毒剂的发明及新毒剂的应用R.A.Petera,1945,发现BAL是砷的特效解毒剂陈克恢,1934,提出亚硝酸盐及硫代硫酸钠联用作为氰化物的解毒剂C.Voegthin,1924,提出砷及其他一些重金属对SH基作用的机理P.Mueller,1944,发明DDT等有机氯杀虫剂G.Schader,1952,合成有机磷化合物毒理学简史近代毒理学简介43发展至今约100年，其具有以下特点研究范围不断扩大，合同研究机构应运而生研究内容不断深入，并取得了一些突破性进展在宏观管理和立法方面的作用日益重要，危险度评定开始成为现代毒理学研究的主要目的和产物趋于早期参与新产品开发，与经济发展的关系更加密切学术队伍不断壮大，国际间学术交流不断发展毒理学简史三、现代毒理学44第三节毒理学研究方法体内实验法(invivotest):多用于检测外源化学物的一般毒性。急性毒性试验亚急性毒性试验亚慢性毒性试验慢性毒性试验45体外实验法(invitrotest)：利用游离器官、培养细胞或细胞器进行毒理学研究，多用于对机体急性毒作用的初步筛选，作用机制和代谢转化过程的深入研究。第三节毒理学研究方法46动物试验体内试验体外试验一般毒性

试验特殊毒性试验微生物试验哺乳动物试验急性毒性亚急性毒性亚慢性毒性慢性毒性致突变致癌致畸致突变器官水平组织水平细胞水平亚细胞水平分子水平47人体观察(HumanToxicology)临床毒理学通过中毒事故的处理和治疗人体志愿者试验：低浓度、短时间、轻度、可逆第三节毒理学研究方法48流行病学研究(EpidemiologicalStudy)描述性流行病学调查：提出病因假设、已知病因了解严重程度分析性流行病学调查：验证假设，确定因果关系第三节毒理学研究方法49化学品安全管理的基本模式第四节毒理学应用50化学品管理的组织机构国际：IPCS(InternationalProgramonChemicalSafety),OECD(TheOrganizationforEconomicCo-operationandDevelopment),IFCS(Inter-governmentalForumonChemicalSafety),IOMC(TheInter-OrganizationProgramfortheSoundManagementofChemicals)美国：FDA—食品，药品和化妆品

EPA—农药和环境化学物

OSHA—工业化学物中国：卫计委-化妆品、涉及饮用水卫生安全产品和消毒药剂食品药品监督管理局—食品、药品农业部—农药、兽药国家环保总局—环境化学品公安部—爆炸品

51某些日常活动和自然事件的估计危险度活动内容危险度*吸烟(每天10支)1/400全部事故1/2000开车(16000公里/年)1/5000全部交通事故1/8000工业生产劳动1/30000自然灾害1/50000雷击1/1000000*危险度以一年内个体发生死亡的概率表示52危险度评定

----基本概念危险度安全性；安全性与危险度的区别可接受危险度实际安全剂量危险度评定53危险度评定

----基本程序危害认定剂量-反应关系评价接触评定危险度特征分析54安全性评价现有的较具代表性的安全性评价程序《食品安全性毒理学评价程序》《农药毒性试验方法暂行规定》《化妆品安全性毒理学评价程序和方法》《中华人民共和国药品管理法》《化学危险品安全管理条例》55毒理学安全性评价程序毒理学试验前的准备工作不同阶段的毒理学试验项目

第一阶段----急性毒性试验和局部毒性试验第二阶段----蓄积试验和致突变试验第三阶段----亚慢性毒性试验、生殖与发育毒性试验和代谢试验第四阶段----慢性毒性试验和致癌试验人群接触资料56按研究对象分昆虫毒理学兽医毒理学人体毒理学植物毒理学第五节毒理学展望1.从高度综合到高度分化按研究领域分药物毒理学环境毒理学食品毒理学工业毒理学临床毒理学法医毒理学分析毒理学军事毒理学管理毒理学57药物毒理学之药害事件1、沙立度胺与海豹畸形药物：沙立度胺，反应停；治疗妊娠呕吐；时间:1957年上市；国家:德国及其他国家；危害：海豹畸形；意义：加强新药临床前药物毒理学评价。585960２、乙烯雌酚与少女阴道癌药物：乙烯雌酚；治疗：患者母亲，保胎；美国，1966-69年；危害：少女阴道癌（8-25岁）；迟发性毒性作用。药物毒理学之药害事件61药物毒理学之药害事件3、磺胺酏剂与肾脏损害药物：二甘醇的磺胺酏剂；治疗：感染性疾病；美国，马森吉尔药厂，未经批准，采用二甘醇代替酒精；危害：肾功能衰竭；62药物毒理学之药害事件4、拜斯停与横纹肌溶解症药品名：西立伐他汀钠片治疗：高脂/胆固醇血症；德国拜尔公司，1997年上市；我国2000年4月进口；危害：横纹肌溶解症，肾损害；FDA于2001年8月8日，我国于2001年8月9日，禁止使用拜斯停。63药物毒理学之药害事件5、盐酸苯丙醇胺与脑卒中药物：盐酸苯丙醇胺，PPA;鼻塞；含于多种感冒药中（当时的康泰克、康得、感冒灵胶囊）；危害：出血性脑卒中；FDA于2000年11月6日，我国于2000年11月14日撤销一切含PPA的制剂。64药物毒理学之药害事件6、氨基糖苷类抗生素与耳聋药物：庆大霉素，卡那霉素；治疗：感染性疾病；危害：我国聋哑儿童180万，药物致聋哑占60%，约100