医学免疫学教学课件：第八章 主要组织相容性复合体及其编码的分子

第八章

主要组织相容性复合体及其编码的分子JeanDausset1916-NobelPrize1980法国Dausset发现人的与移植排斥反应相关的抗原。BarujBenacerraf

美国

哈佛大学医学院

1920年--SkinfromaninbredmousegraftedontothesamestrainofmouseSkinfromaninbredmousegraftedontoadifferentstrainofmouseACCEPTEDREJECTEDGeneticbasisoftransplantrejectionInbredmousestrains-allgenesareidenticalTransplantationofskinbetweenstrainsshowedthatrejectionoracceptancewasdependentuponthegeneticsofeachstrain6monthsTransplantrejectionisduetoanantigen-specificimmuneresponsewithimmunologicalmemory.ImmunologicalbasisofgraftrejectionPrimaryrejectionof strainskine.g.10daysSecondaryrejectionof strainskine.g.3daysPrimaryrejectionof strainskine.g.10daysNaïvemouseLycTransferlymphocytesfromprimedmouseTransplantrejectionEarlyattemptstotransplanttissuesfailed/WebPath/jpeg5/CV171/tpis/images/C00005cRejectionoftransplantedtissuewasassociatedwithinflammationandlymphocyteinfiltrationIMMUNEGRAFTREJECTION组织相容性：组织器官移植时供者与受者相互接受的程度。组织相容性抗原（histocompatibilityantigen):代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，即移植抗原主要组织相容性抗原（majorhistocompatibilityantigen):在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排斥反应的抗原系统主要组织相容性抗原复合体（majorhistocompatibilitycomplex,MHC):在同一染色体上呈一组紧密连锁的基因群，编码主要组织相容性抗原不同脊椎动物MHC分子的名称：

人：HLA（humanleukocyteantigen）；小鼠：H－2。

第二节HLA分子结构与功能

一.HLA-Ⅰ类分子的结构二条多肽链(非共价键连接的糖蛋白,IgSF)：

◆链（重链）：340个氨基酸残基，分子量45kDa，MHC-Ⅰ类基因编码，具有高度多态性。胞外区---1、2功能区，抗原结合部位；3功能区，CD8分子结合部位；跨膜区胞内区

◆2-微球蛋白（2m）：分子量12kDa，由15号染色体基因编码。

HLAI类分子的结构：分布：有核细胞(含血小板和网织红细胞)表面向CD8+细胞提呈内源性抗原密度：淋巴细胞>肾、肝、肺、心、皮肤>神经组织、内分泌细胞>成熟红细胞、胎盘滋养层细胞二.HLA-Ⅱ类分子的结构和功能

结构：两条异质多肽链(非共价键连接的糖蛋白，Ig超家族成员)：

链：1和2功能区

链：1和2功能区

1和1：抗原肽结合部位，决定Ⅱ类分子多态性2---CD4分子结合部位。

HLAII类分子的结构：核心序列8~9aa分布：（1）专职抗原递呈细胞APC---B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞；（2）激活的T细胞，精子和血管内皮细胞向CD4+细胞提呈外源性抗原I类II类基因类别A、B、CDR、DQ、DP分子结构α链、β2-mα链、β链抗原结合区α

1＋α2α1＋β1与T细胞结合α3区结合CD8β2区结合CD4功能递呈内源性抗原，对CD8＋CTL起限制作用递呈外源性抗原，对CD4＋Th起限制作用组织分布所有有核细胞表面APC、活化的T细胞锚着结合MHC分子和抗原肽的相互作用抗原肽与HLA分子相互作用的分子基础——锚着残基与MHC-I分子结合的抗原肽有共同基序能与统一类别HLA分子结合的不同抗原肽具有的共同或相似的残基HLA分子不能区分自己与非己一种HLA分子可以和序列不同的肽结合HLA多态性决定了一种特定的HLA分子结合的肽需要有特定的锚定基与抗原肽的结合具有包容性，灵活性与抗原肽结合的特异性低于TCR与抗原肽的结合HLA分子与抗原肽的相互作用TCRRecognitionofMHC-boundpeptidesTcellrecognitionofapeptide-MHCcomplexTcRTcRTcRMolecularbasisoftransplantrejectionMHCAMHCBMHCCNormalpeptiderecognitionIndirectpeptiderecognitionDirectpeptiderecognition第一节MHC基因构成一.小鼠H-2复合体

定位：17号染色体

构成：K、I、S、D/L等位基因

根据编码分子不同分成三类：Ⅰ类基因：K、D、L位点---编码Ⅰ类分子的α链Ⅱ类基因：I位点I-A亚区---编码Ⅱ类分子Aα和Aβ链I-E亚区---编码Ⅱ类分子Eα和Eβ链III类基因：S区（I区与D区之间）---编码C4、C2、B因子及TNF等Ir基因（免疫应答基因，immuneresponsegene）：位于Ⅰ区Ia抗原（I区相关抗原，Iregionassociatedantigen）：Ir基因编码产物分成三类基因区：Ⅰ类基因：经典：B、C、A位点

非典型：E、F、G位点等Ⅱ类基因：经典：DP、DQ、DR位点

非典型：DN、DM、DO位点等Ⅲ类基因：C4、C2、B因子、TNF、HSP70等

ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCADEFRINGDPDMLMP2LMP7DQDRB2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*AClassIIClassIIIClassI第六对染色体二.人类HLA复合体定位：第6号染色体短臂（6p21.31）DetailedmapoftheHLAregion多基因性多态性：正常人群中在某一基因位点上存在着两个或两个以上不同等位基因的现象。多基因性注重的是个体多态性是群体的概念，反映人群对抗原递呈能力的不同。PolymorphisminMHCClassIgenesVariation>1%atasinglegeneticlocusinapopulationofindividualsInthehumanpopulation,over1300MHCclassIalleleshavebeenidentified-somearenullalleles,synonymsordifferinregionsoutsidethecodingregion6993961981318alleles(998inOctober2003)(657inJuly2000)8215ClassIABCNoofpolymorphismsEFGPolymorphisminMHCClassIIgenesOver700humanMHCclassIIalleleshavebeenidentified-somearenullalleles,synonymsordifferinregionsoutsidethecodingregion3494231192866733alleles(668inOctober2003)(492inJuly2000)4799DRDPDQDMDOClassIIAB1A1B1A1B1NoofpolymorphismsABABExample:IfMHCXwastheonlytypeofMHCmoleculePopulationthreatenedwithextinctionSurvivalofindividualthreatenedPathogenthatevadesMHCXMHCXXExample:IfeachindividualcouldmaketwoMHCmolecules,MHCXandYImpactontheindividualdependsupongenotypePathogenthatevadesMHCXMHCXXMHCXYPopulationsurvivesMHCYYbuthassequencesthatbindtoMHCYExample:IfeachindividualcouldmaketwoMHCmolecules,MHCXandY……andthepathogenmutatesPopulationthreatenedwithextinctionSurvivalofindividualthreatenedPathogenthatevadesMHCXbuthassequencesthatbindtoMHCYMHCXXMHCXYMHCYY….untilitmutatestoevadeMHCYYRYRXYXXXXRXYRYXRYYRYYXRXRXRYRFrom2MHCtypesand2variants…….10differentgenotypesVariants–alleles-ofeachtypeofMHCgeneencodeproteinsthatincreasetheresistanceofthepopulationfromrapidlymutatingornewlyencounteredpathogenswithoutincreasingthenumberoftypesofMHCmoleculeVariantMHCmoleculesprotectthepopulationPathogenthatevadesMHCXandYMHCXYMHCXXMHCYYMHCXXRMH