文献综述-肺动脉高压治疗靶向药物新进展

文献综述-肺动脉高压治疗靶向药物新进展目录TOC\o"1-5"\h\z\o"CurrentDocument"文献综述-肺动脉高压治疗靶向药物新进展 1\o"CurrentDocument"内皮素受体拮抗剂 2\o"CurrentDocument"一氧化氮途径药物 3\o"CurrentDocument"前列环素途径药物 4\o"CurrentDocument"总结和展望 5\o"CurrentDocument"文献 6肺动脉高压（PAH）的特点是肺微血管重构，导致肺动脉阻力（PVR）进行性增加，若不经治疗会导致患者右心室衰竭和死亡。过去25年的转化研究促成了PAH靶向治疗药物的重大突破。这些药物让PAH从一种无法治愈的致命性疾病转变为一种高度可控的疾病。肺动脉高压临床分类第1类（动脉性肺动脉高压）发病机制很复杂，目前获批的药物主要针对3种机制途径：内皮素（ET）活性增加，一氧化氮（NO）活性异常和前列环素（PGI2）缺乏。NormalHeartPulmonaryHypartensianMnunnAlriumLNormalHeartPulmonaryHypartensianMnunnAlriumL白HUanMd日内皮素受体拮抗剂内皮素是一类重要的调节分子，与血管平滑肌张力有关。目前发现的内皮素分子包括ET-1、ET-2和ET-3，相关的受体包括内皮素受体A（ETA）和内皮素受体B（ETB）,在肺血管平滑肌和内皮细胞表达。在肺动脉高压中，ET-1血清浓度升高，并且在肺动脉平滑肌细胞中发现ET-1含量更高。ET-1可通过与肺血管平滑肌细胞中的ETA和ETB结合，引起血管收缩，促进有丝分裂，参与PAH的发生发展。内皮素受体拮抗剂（ERA）是PAH治疗的基本组成部分。波生坦是第一种获批用于治疗PAH的口服药物，也是是第一个合成的ERA类药物，为内皮素受体A、8双重拮抗剂。BREATHE-1研究结果显示，波生坦能够改善患者的肺动脉阻力、运动能力（6MWT）以及临床恶化时间。波生坦初始剂量为每次62.5mgbid，持续4周，随后增加至维持剂量125mgbid，可鼻饲。治疗前须检测肝脏转氨酶水平，用药期间需每月监测肝功能。安立生坦主要影响ETA，获批的剂量为5mg或10mg每日一次。ARIES-1和ARIES-2随机安慰剂对照试验证实该药能够改善6MWT和临床恶化时间。安立生坦禁用于特发性肺纤维化（伴或不伴继发性肺动脉高压）患者。马昔腾坦是一种双重ERA，具有更好的组织穿透力和受体亲和力，获批的剂量为10mg每日一次。SERAPHIN试验显示，与安慰剂相比马昔腾坦能够降低PAH相关事件或全因死亡风险达45%，显著改善WHO功能等级和6MWT。PAH相关事件包括PAH恶化、需要静脉或皮下使用PGI2药物、肺移植以及房间隔造口术。一氧化氮途径药物肺动脉高压患者的NO生成会长期受损。内皮细胞中产生的NO是一种血管活性介质，可通过激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）来增加环磷酸鸟苷（cGMP）的生成。cGMP释放引起血管舒张并抑制平滑肌细胞增殖。目前可使cGMP增加的药物包括：（1）5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5i）西地那非和他达拉非，可阻断cGMP分解；（2）口服可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂利奥西呱。西地那非是一种特异性PDE5抑制剂，可改善患者运动能力（SUPER试验）.WHO功能分级及血流动力学。获批剂量为20mg，有片剂、口服混悬液或静脉溺寸剂。他达拉非是一种长效PDE5i，用法为20-40mgqd。PHIRST试验表明，即使在已经使用波生坦治疗的患者中，他达拉非40mgqd治疗16周能够改善患者的6MWT。与安慰剂相比，他达拉非可改善临床恶化时间，降低临床恶化发生率。西地那非和他达拉非之间的转换通常具有良好的耐受性。伐地那非是一种高选择性PDE5抑制剂，用法为5mgbid。一项在中国PAH患者进行的随机双盲安慰剂对照研究纳入66例患者，随机分为伐地那非组与安慰剂对照组，主要终点为6MWD，结果显示伐地那非能明显改善中国PAH患者运动耐量。利奥西呱是一种可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂，不依赖于体内NO水平，作用于内源性NO的下游，可直接增加cGMP。该药是目前唯一被批准用于无法手术或术后慢性血栓栓塞性肺动脉高压的药物。PATENT-1和CHEST-1试验显示，利奥西呱2.5mgtid可以改善PAH和慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者的6MWT;此外，还观察到肺动脉阻力和NT-proBNP水平降低，WHO功能等级改善；平均动脉压下降9mmHg。利奥西呱起始剂量通常为1mgtid，如果收缩压仍高于95mmHg则每2周增加0.5mg，直至2.5mgtid。不建议PDE5抑制剂和利奥西呱联合使用。前列环素途径药物前列环素可以有效地扩张血管和抑制血小板聚集，在维持血管稳态方面具有重要作用。它的作用是前列环素受体介导的，可以促进环磷酸腺苷生成，从而产生明显的舒张血管和抑制平滑肌细胞增殖效果。目前获批的前列环素类似物包括依前列醇、伊洛前列素和曲前列素；此外还有前列环素受体激动剂司来帕格。依前列醇是首个合成的前列环素类似物。该药在pH为10的溶液中才能保持稳定，在生理条件下半衰期为3-6分钟，需要静脉泵持续输注。随机对照试验证实，依前列醇可以提高PAH患者的生存率。此外，依前列醇可以改善6MWT、功能分级和血流动力学指标。鉴于其在严重PAH中的疗效已得到证实，依前列醇被推荐作为WHO功能IV级症状且具有右心衰竭证据的高风险特征患者的一线治疗药物。通常以2-4ng/kg/min起始，缓慢增加剂量。曲前列尼尔是一种更稳定的前列腺素类似物，半衰期为4-6小时。起始剂量1.25ng/kg/min，静脉或皮下注射；与依前列醇一样，曲前列尼尔也需要逐渐增加剂量以确保耐受性才能达到最大疗效。依前列醇和曲前列尼尔输注之间的转换已被证明是安全有效的。伊洛前列素是一种前列环素类化合物，作用时间较短，为吸入剂型，通过肺泡型雾化装置给药；每天需用药6-9次，每次10-20pgo司来帕格是一种长效的选择性前列环素受体激动剂。司来帕格的起始剂量是200“gbid,每周增加200mg，最大剂量是1600|jgbid。与食物同服可增加达到最高血浆水平的时间，并可能提高耐受性。总结和展望PAH是一个进展性疾病，大多数患者需要使用靶向ERA、PDE5i和PGI2通路的药物进行联合治疗。针对这三个通路的早期联合治疗已显示出显著的临床获益。根据临床和血流动力学参数进行风险分层，早期进行积极的联合治疗非常关键。我国最新指南指出，延迟达标治疗(达到低危状态)可能会影响患者的长期预后，建议PAH起始联合治疗，尽早达标。对于初治PAH患者，若为低或中危状态，起始联合不同通路靶向药物治疗，若为高危状态起始联合应包括静脉前列环素类靶向药物治疗。对于经治PAH患者，若仍未达到低危状态，需进行序贯联合治疗。靶向药物治拧患忸住注：PH：肺动脉高用；：动脑性肺动脉高唱；匚钙通道用滞剂；IPAH：特发性肺动腓高压;HPAHj遗传性肺动脓高氏；DPAE药物和葡物加美性肺动脓高压Cg加向药物治疗速＞靶向药物治拧患忸住注：PH：肺动脉高用；：动脑性肺动脉高唱；匚钙通道用滞剂；IPAH：特发性肺动腓高压;HPAHj遗传性肺动脓高氏；DPAE药物和葡物加美性肺动脓高压Cg加向药物治疗速＞恶化阳性急性血管反应试验(TPAHfflPAH/DPAH)起始联合治疔包括静脉应用前列环素在PH中心确诊PAH优化治疗规律随访十低危网联或三,序贯治疗]3T个H中危或高危起哈联合治疗l'd"::起始单场治疗低危或小危•般治疗CCB治疗中危或高危支持治疔方考虑肺稔植尽管我们现在有众多靶向药物，但临床需求仍未满足。PAH发病机制和病理过程十分复杂，涉及氧化应激、炎症、生长因子激活、增殖和抗增殖信号失衡、激素信号改变等。目前还有一些针对新途径的药物在研发中，例如融合蛋白Sotatercept、抗IL-1和抗IL-6疗法(阿那白滞素和托珠单抗)、利妥昔单抗以及伊马替尼等等。WAILSCgNaESTtDvEsvaWAILSCgNaESTtDvEsvaNQftMAL邯中冲flow文献AlexanderE.Sherman,RajanSaggar,RichardN.Channick.UpdateonMedicalManagementof