骨质疏松全程管理密密联合

骨质疏松全程管理密密联合第1页，共152页，2023年，2月20日，星期三骨质疏松症是一种流行病来自欧洲、北美、日本和澳大利亚的研究1.2显示：估计骨质疏松影响全球200百万妇女全球每3秒发生一次骨质疏松性骨折，每22秒发生一次椎体骨折2JohnellO&Kanis,OsteoporosisInt

2006;

17：1726;2.O’Neilletal.JBoneMinerRes1996;11:1010;3.JonesGetal.OsteoporosisInt1996;6:233.第2页，共152页，2023年，2月20日，星期三骨质疏松症的流行病学女性较男性更容易患骨质疏松症，尤其是绝经后的女性。50岁以上的女性患者中，每3人中有1人将经历一次骨质疏松骨折2006年我国部分省市的统计：60岁以上的老年人骨质疏松症发病率约为59.89%。每年因骨质疏松症而并发骨折的发病率约为9.6%，并有逐年增高的趋势。我国50岁以上人群中约有6944万人患有骨质疏松症3|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly骨质疏松症——沉默的杀手第3页，共152页，2023年，2月20日，星期三上海地区60岁以上老人骨质疏松骨折患病率我国骨质疏松骨折的患病率1骨质疏松症中国白皮书，2009年6月第3卷第3期第4页，共152页，2023年，2月20日，星期三骨质疏松症是如何发生的5|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly第5页，共152页，2023年，2月20日，星期三第6页，共152页，2023年，2月20日，星期三正常的骨骨质疏松骨量丢失、骨小梁变薄骨质疏松骨折原发性骨质疏松症诊治指南（2011年）.中华骨质疏松和骨矿盐杂志.2011;4(1):2-17.认识度低：医生/人群干预晚：发生骨折防治不规范：单纯补钙OP的国内现状第7页，共152页，2023年，2月20日，星期三骨质疏松症的常见症状OP骨痛：广泛、多部位、持续、难耐。以腰背部的疼痛为主。身体形态的改变如身高变矮，驼背等。肢体骨折：手腕，髋部以及脊柱。8|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly第8页，共152页，2023年，2月20日，星期三常见骨折发生部位髋部骨折椎体压缩性骨折腕部骨折第9页，共152页，2023年，2月20日，星期三骨质疏松骨折就在我们身边JohnellOetal.OsteoporosInt.2006Dec;17(12):1726-33.秒

每3秒钟就发生一起骨质疏松骨折！椎体骨折22秒/起髋部骨折19秒/起前臂骨折18秒/起第10页，共152页，2023年，2月20日，星期三73×21×32×骨松骨折增加继发脆性骨折的风险1Meltonetal,OsteoporosInt1999.2Blacketal.JBoneMinerRes1999.3CauleyJAetal.OsteoporosInt2000,11:556第11页，共152页，2023年，2月20日，星期三骨质疏松骨折的严重后果—再发骨折椎体骨折后，患者其他椎体再发骨折风险增加5倍。再发髋部骨折和非椎体骨折风险分别增加2.8倍和1.9倍1椎体骨折女性在骨折后的一年内有20%女性会再次发生椎体骨折21Blacketal.JBoneMinerRes1999.2.Lindsayetal.,JAMA,2001第12页，共152页，2023年，2月20日，星期三骨质疏松最大危害-脆性骨折

桡骨远端骨折椎体骨折髋部骨折其它部位骨折第13页，共152页，2023年，2月20日，星期三严重骨质疏松压缩性骨折易致骨骼变形，椎体滑脱第14页，共152页，2023年，2月20日，星期三股骨颈骨折第15页，共152页，2023年，2月20日，星期三双髋全髋置换术第16页，共152页，2023年，2月20日，星期三

骨质疏松症－世界第六位的常见病IOF统计：全球2亿骨质疏松症患者，其中80%为绝经后女性美国、欧洲和日本共计7500万患者2005年统计，中国40岁以上人群，原发性骨质疏松总患病率为12.4%,其中男性8.5%,女性15.7%骨质疏松症发病率：刘华章等.原发性骨质疏松流行病学的研究进展.《医学临床研究》.2005,10;(22)：1474－1476/professionals/WHO_Osteoporosis_Summary.pdfNOT-PM009/01-8/2009第17页，共152页，2023年，2月20日，星期三2002年美国及欧洲统计各疾病所致财政负担DALYs=disability-adjustedlifeyears.

WHO.WHOScientificGroupontheAssessmentofOsteoporosisatPrimaryHealthCareLevel:SummaryMeetingReport.Brussels,Belgium,2004.Availableat:/professionals/WHO_Osteoporosis_Summary.pdfParkinsonismOvariancancerProstatecancerHipfractureStomachcancerRheumatoidarthritisBreastcancerHypertensionOsteoporoticfractureColonandrectalcancerCirrhosisofliverLungcancerDiabetesmellitusChronicobstructivepulmonarydisease0100020003000400050006000DALYs(thousand)帕金森卵巢癌前列腺癌髋部骨折胃癌类风湿性关节炎乳癌高血压骨质疏松骨折结肠癌肝硬化肺癌糖尿病慢性阻塞性肺疾病NOT-PM009/01-8/2009第18页，共152页，2023年，2月20日，星期三世界人口老龄化趋势到2050年，全球65岁以上人口由目前的3.23亿增至15亿2000年统计，中国老龄人口占全球1/4至2050年，中国老龄人口占总人口31%/professionals/WHO_Osteoporosis_Summary.pdfNOT-PM009/01-8/2009第19页，共152页，2023年，2月20日，星期三我国骨质疏松流行趋势严峻骨质疏松患病率15.2%161.8%

214.6%2男性骨质疏松发病率（>60岁）女性骨质疏松发病率（>60岁）第20页，共152页，2023年，2月20日，星期三最常见的疾病...2个妇女中有1个未诊断...>75%未诊断，是可预防的可治疗的疾病...如果能够发现IOF’SVision...未诊断未治疗77%诊断/未治疗14%诊断/治疗9%没有骨质疏松性骨折的世界IOF：国际骨质疏松基金会/professionals/WHO_Osteoporosis_Summary.pdfNOT-PM009/01-8/2009第21页，共152页，2023年，2月20日，星期三骨质疏松症的后果骨痛骨质疏松最常见症状，可影响患者日常生活骨折骨质疏松最严重的后果，是老年人致残、致死的重要原因之一好发部位为椎体、股骨上端、桡骨远端、踝关节等在扭转身体、持物、开窗等室内日常活动中即可发生骨折再发生率高生活质量降低影响生活质量的主要因素有疼痛、畸形和功能受限死亡率高老年人髋部骨折1年后死亡率较同年龄、同性别而无髋部骨折者高15－20％住院和医疗保健费用高昂NOT-PM009/01-8/2009第22页，共152页，2023年，2月20日，星期三Cooper,1997髋部骨折发生一年后：30%40%80%不能独立行走永久残疾20%死亡不能完成至少一项日常活动患者(%)20%对侧髋部骨折骨松性髋部骨折的严重危害性NOT-PM009/01-8/2009第23页，共152页，2023年，2月20日，星期三生活质量下降椎体压缩性骨折患者身体功能下降1,2ADL下降–患者需要家庭或护工的帮助睡眠障碍早饱患者社会心理的改变3焦虑、抑郁、缺乏自尊、社会功能改变1.Lylesetal.(1993)AmJMed94:595-6012.SilvermanSL(1992)Bone13,S27-S313.GoldDT(1996)Bone3:S185-S189第24页，共152页，2023年，2月20日，星期三肺部功能改变椎体压缩骨折患者肺部功能(FEV1)可明显下降正常体态佝偻体态SchlaichC,etal.(1998)OsteoporosisInt’l8:261-267第25页，共152页，2023年，2月20日，星期三再发骨折风险发生第一次椎体骨折后,再发椎体骨折的风险明显增高:1次椎体骨折后增高5倍2次以上椎体骨折后增高12倍2次以上椎体骨折，同时伴低骨量患者增高75倍Rossetal.(1991)AnnalsofInternalMed.114(11):919-923第26页，共152页，2023年，2月20日，星期三再发椎体骨折风险Komp,etal.(2004)JMinerStoffwechs11(Suppl1):13-16(German)研究年份例数术式再发骨折率Anita

Aetal2003177PVP术后2年：12.4%MohammadE.

etal2005222PKP术后6-36月：12%MubinIetal2005253PVP术后1年：21.7%Yuan-YunTsengetal2009852PVP术后2年以上：16.6%第27页，共152页，2023年，2月20日，星期三死亡率骨质疏松骨折队列研究:

≥65岁(n=9,515)妇女，伴或不伴有椎体骨折入组结论：即往发生椎体骨折的妇女存在23%更高的死亡率（年龄校正后）椎体压缩性骨折患者更容易由于呼吸原因致死（增高2-3倍）最常见死因是肺部疾病,i.e.,COPD和肺部感染KadoDMetal.ArchInternMed.1999;159;1215–1220.第28页，共152页，2023年，2月20日，星期三PVP/PKP目前临床问题PVP/PKP术后再发椎体骨折风险增加椎体压缩性骨折治疗现状堪忧第29页，共152页，2023年，2月20日，星期三FribourgD,etal.Spine(PhilaPa1976).2004;15;29(20):2270-6;discussion2277.椎体成形术后再发骨折风险增高第30页，共152页，2023年，2月20日，星期三MudanoAS,etal.OsteoporosInt.2009;20(5):819-26.椎体成形术后再发骨折风险增高PVP/PKP治疗组有进展行椎体压缩骨折的对照组*无进展性椎体压缩骨折的对照组90天内椎体压缩性骨折360天内椎体压缩性骨折*进展性骨折定义为发生在同一椎体的再发骨折+PPVP/PKPvs.包括进展和新发部位VCFs的对照组第31页，共152页，2023年，2月20日，星期三新发骨折率的研究需要较长时间的随访及较多的病例，

且纳入的文献质量均不高，故目前尚不能得出确切的结论。PVP组与PKP组相比，合并效应差异无显著性意义。椎体成形和椎体后凸成形治疗骨质疏松性椎体压缩骨折的Meta分析第32页，共152页，2023年，2月20日，星期三经皮椎体形成术(PVP)和后凸成形术(PKP)是目前建议采用的微创手术治疗措施，可达到减轻疼痛、稳定脊柱、恢复脊柱生理曲度和早期活动等目的。中华医学会骨科学分会骨质疏松骨折诊疗指南（2009）复位、固定、功能锻炼和抗骨质疏松治疗是治疗骨质疏松骨折的基本原则抗骨质疏松治疗

是治疗骨质疏松骨折的基本原则之一第33页，共152页，2023年，2月20日，星期三国外，骨质疏松椎体压缩性骨折（OVCF）诊疗不足GehlbachSH,etal.OsteoporosInt.2000;11(7):577-82.132(14.1%)例患者明确存在中到重度的椎体压缩性骨折，其中17%在病程或出院小结中记录50%在同期影像学报告中明确骨折23%在同期影像学整体印象中给予描述18%给予钙剂、VitD、雌激素替代治疗或抗骨吸收药物934名≥60岁的住院妇女第34页，共152页，2023年，2月20日，星期三金晖等,中华内分泌代谢杂志.2011;27(2):110-112.国内，大多数OVCF患者除椎体成形术外，

没有接受抗骨质疏松治疗第35页，共152页，2023年，2月20日，星期三50岁以上接受脊柱手术(不包括PVP/PKP)

者中骨质疏松比例高ChinDK,etal.OsteoporosInt.2007Sep;18(9):1219-24.骨质疏松骨量低下骨质疏松骨量低下第36页，共152页，2023年，2月20日，星期三骨质疏松对脊柱融合术的影响骨强度是影响植骨融合和螺钉固定的关键要素之一骨质疏松影响脊柱融合的机制:骨质疏松会影响内固定的效果骨质疏松时，植骨区域的骨性能降低，血供减少，成骨细胞活性下降，导致延迟融合或不融合Wittenberg等的研究认为，当患者的骨密度小于90mg/ml时，容易发生早期椎弓根钉松动Okuda等对101例行腰椎椎间融合术的老年患者进行随访研究发现，高龄组患者（>70岁）的延迟融合和不融合率要高于低龄组（45-70岁）ThomasAndersen,etal.EurApineJ.2010;19(12):2200-2208.WittenbergRH,etal.Spine.1991;16(6):647-652.OkudaS,etal.JBoneJointSurgAm.2006;88(12):2714-2720.ParkSB,etal.JKoreanNeurosurgSoc.2011;49(6):317-322.第37页，共152页，2023年，2月20日，星期三归因于骨吸收与骨代谢之间失衡11.MummaneniPV,etal.ClinNeurosurq,2011;58:110-6.2.WittenbergRH,etal.Spine,1991;16(6):647-652.3.OkudaS.,etal.JBoneJointSurgAm,2006,88(12):2714-2720.骨吸收增强，骨转换活跃骨强度降低，骨脆性增加延迟融合或不融合骨强度是影响植骨融合和螺钉固定的关键要素之一2,3

骨质疏松症降低融合率的机制第38页，共152页，2023年，2月20日，星期三BMD是影响螺钉固定强度的外在因素1-3正常骨密度组平均轴向拔出力较骨质疏松组增大约1000N，说明螺钉轴向拔出力与椎体骨密度呈正相关1：当，。BMD每降低

10mg/mL螺钉最大拔出力2约减少60N1.HalvorsonTL,etal.Spine(PhilaPa1976),1994;19(21):2415-2420.2.OkuyamaK,etal.Spine(PhilaPa1976),1993;18(15):2240-5.3.王江泽.中国现代医生.2012;50(12):26-8.第39页，共152页，2023年，2月20日，星期三随着关节置换术的发展，接受手术者与日俱增随着关节置换术的日臻完善，接受手术的患者逐年增加预计，至2030年，全膝关节置换术（TKA）患者将增长565%，全髋关节置换术（THA）将增长约100%预计2030年美国接受关节置换术的患者数IorioR,etal.JBoneJointSurgAm.2008Jul;90(7):1598-605.第40页，共152页，2023年，2月20日，星期三关节翻修术也将大量增加预计至2030年全膝关节翻修术患者将增长600%，全髋关节翻修术患者将增长137%预计2030年美国接受关节翻修术的患者数IorioR,etal.JBoneJointSurgAm.2008Jul;90(7):1598-605.第41页，共152页，2023年，2月20日，星期三整体翻修率美国2009年进行的444,600例髋关节置换中全髋置换的5年幸存率为95.9%及全髋翻修为81.0%。与首次行全髋置换的患者相比，经历过全髋翻修的患者需要进一步翻修的风险为前者的5倍。（RR=4.89,p<0.001）HuoMH,etal.JBoneJointSurgAm.2011;93(20):1944-50.13%为全髋翻修第42页，共152页，2023年，2月20日，星期三术后18个月内髋关节置换翻修率最高Theriskforrevisiontotalhipreplacementwasapproximately2%peryearforthefirst18monthsandthen1%peryearfortheremainderofthefollow-upperiod.THA后18个月内THA后18个月后THA年翻修率（%）KatzJN,etal.JBoneJointSurgAm.2012;94(20):1825-32.doi:10.2106/JBJS.K.00569.第43页，共152页，2023年，2月20日，星期三男性和年轻者翻修风险更高Specifically,thehazardratio(HR)oftherelativeriskforrevisioninmencomparedwithwomenwas1.23(95%confidenceinterval[CI],1.15-1.31),patientsaged65to75yearsatthetimeofprimarytotalhipreplacementweremorelikelythanthoseolderthan75yearstohaveprimaryhipreplacement(HR,1.47;95%CI,1.37-1.58).翻修HR女性男性65-75y>75yKatzJN,etal.JBoneJointSurgAm.2012;94(20):1825-32.第44页，共152页，2023年，2月20日，星期三骨水泥翻修率更高Noneofthe126cementlessstemsrequiredrevision,whereas19.4%ofthecementedstemsrequiredrevision.Therevisionratewas17.5%forthecementlesscups,comparedwith32.3%forthecementedcups(p=0.0008).翻修率（%）非骨水泥

骨水泥p=0.0008假体Stem部分假体Cup部分HuoMH,etal.BoneJointSurgAm.2012;94(18):1721-7.第45页，共152页，2023年，2月20日，星期三假体松动/失稳是全髋关节翻修手术的最常见原因之一美国全髋关节翻修术最常见的前3位原因BozicKJ,etal.JBoneJointSurgAm.2009;91(1):128-133百分比%美国全髋关节翻修常见原因分析第46页，共152页，2023年，2月20日，星期三Themostcommoncauseoffailureofahiporkneeprosthesisrequiringrevisionisasepticloosening,whichaccountedforaround56%and41%ofrevisionsdoneaftertotalarthroplastiesofthehipandknee,respectively,intheUKin2009.[21英THA/TKA翻修原因分析——无菌性松动最常见无菌性松动无菌性松动UKin2009Prieto-AlhambraD,etal.BMJ.2011;343:d7222.doi:10.1136/bmj.d7222.第47页，共152页，2023年，2月20日，星期三刘志宏,等.中华骨科杂志.2000;20(12):723-7.国内髋关节翻修常见原因分析例数假体松动/假体周围骨溶解人工股骨头致髋臼磨损假体置入位置不良人工髋关节脱位术后感染假体股骨柄断裂第48页，共152页，2023年，2月20日，星期三小结

人工髋关节翻修术逐年增加

人工髋关节翻修的两大原因是

无菌假体松动和人工关节感染。生化检查对人工髋关节感染的诊断价值Withinthefirst18months,themaincausesofhiprevisionincludeinfectionandhipdislocationorinstability.第49页，共152页，2023年，2月20日，星期三2012AAOS：

金对金全髋置换失败后根据影像学分类实施翻修效果更佳AAOS壁报/Plan/ViewAbstract.aspx?sKey=ad0e0d1c-c7da-4c98-9893-3d6318ea08fe&cKey=c1879564-2f54-4602-9f7d-c09740f48165&mKey=BA8AA154-A9B9-41F9-91A7-F4A4CB050945第50页，共152页，2023年，2月20日，星期三无菌性关节松动相关原因生物学因素磨损颗粒（主要）细胞活化反应、细胞因子释放、酶类激活等机械学因素应力遮挡（重要）假体材料、尺寸、形状，假体磨损等假体无菌性松动各因素独立或相互作用：假体周围骨溶解增加

骨量丢失人工髋关节置换术后翻修病例分析第51页，共152页，2023年，2月20日，星期三因OA拟行全关节置换术中多见合并骨质疏松症和骨量减低的女性MäkinenTJ,etal.Bone,2007;40(4):1041-7.TheprevalenceofOP(Tscore<−2.5)andosteopenia(−1.0>Tscore>−2.5)were28%and45%,respectively.28%合并骨质疏松症(T<−2.5)45%合并骨量低下(−1.0>T>−2.5）

行关节置换术的患者中骨量减少者比例较高第52页，共152页，2023年，2月20日，星期三BMD降低可加重假体平移AroHT,etal.ActaOrthop.2012;83(2):107-14.第53页，共152页，2023年，2月20日，星期三THA后，骨质疏松症和骨量低下者骨量丢失更明显骨密度变化百分比%AroHT,etal.ActaOrthop.2012;83(2):107-14.第54页，共152页，2023年，2月20日，星期三BMJ2011;343:d7222doi:10.1136/bmj.d7222双膦酸盐治疗降低关节置换术翻修率1986-2006年间接受关节置换术的41995名患者，术后接受双膦酸盐治疗大于6个月，依从性大于80%。研究发现术后5年的翻修率：接受双膦酸盐治疗患者，较未接受双膦酸盐患者为0.93%vs1.96%.假体生存率：接受双膦酸盐治疗患者，较未接受双膦酸盐患者为1.96倍。第55页，共152页，2023年，2月20日，星期三待行关节置换术的骨关节炎患者中

合并骨质疏松、骨量低下比例高该研究入组199例待行全膝关节置换术/全髋关节置换术的骨关节炎患者（年龄65-80岁），使用DXA检测腰椎、双侧股骨、前臂骨密度。结果显示：其中23%患者合并骨质疏松，43%患者存在骨质低下。LingardEA,etal.AgeAgeing.2010;39(2):234-9.n=199第56页，共152页，2023年，2月20日，星期三骨质疏松干预靶点&时段骨质疏松骨吸收、骨量丢失骨量及骨质量下降、骨强度下降小梁破坏、消失老年人肌力减弱，平衡能力下降骨小梁微骨折负重能力下降

疼痛骨量

骨折短期缓解疼痛,提高生活质量长期提高骨质量,降低骨折和再发骨折风险第57页，共152页，2023年，2月20日，星期三

50%骨痛患者伴有骨质疏松410例骨痛患者研究纳入410例骨痛患者,以超声骨密度仪测量跟骨超声振幅衰减(BUA)参数值,分析骨密度异常的患病率与病人年龄,性别,疾病的关系.刘岐焕等,中华现代内科学杂志2004;1(3):253-235.男性女性第58页，共152页，2023年，2月20日，星期三

骨质疏松疼痛治疗首选鲑鱼降钙素双重镇痛机制，快速有效缓解骨痛MAzria，Possiblemechanismsoftheanalgesicactionofcalcitonin，Bone,May2002;30(5Suppl):80S-83S第59页，共152页，2023年，2月20日，星期三密盖息®有效逆转围手术期急性骨丢失该研究入选40例老年新发髋部骨折患者，入院后随机分为治疗组和安慰剂组。治疗组接受密盖息®100IU/天肌注，同时给以钙剂1200mg/天；安慰剂组仅给以钙剂1200mg/天，治疗2周。患者均于入院后1周内实施外科内固定术治疗。NTsakalakos,B,etal.Osteoporos,Dec1993;3(6):337-40第60页，共152页，2023年，2月20日，星期三密盖息®显著降低骨吸收，有效防止骨丢失LyritisGP,etal，ActaOrthopScandSuppl.1997;275:112-114.尿中羟脯氨酸和肌酐的比值可以反映骨吸收情况，其比值下降说明骨丢失减少。研究显示：密盖息®在用药一周后尿中羟脯氨酸和肌酐的比值显著下降并持续保持较低水平，而接受安慰剂治疗的患者羟脯氨酸和肌酐的比值却持续升高，说明密盖息®能显著降低骨吸收，可有效防止骨丢失。第61页，共152页，2023年，2月20日，星期三密盖息®快速缓解患者骨痛GPLyritls,etal.ActaOrthopScandSuppl,Oct1997;275:112-114该试验为前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入100例患者，均在研究前5天内曾发生非外伤性椎体压缩性骨折，主诉在骨折部位具有无法忍受的骨痛。患者被随机分为密盖息®200IU鼻喷剂治疗组及安慰剂组，入院治疗28天。主要使用VAS疼痛评分来评价患者骨痛情况。VAS:视觉模拟评分第62页，共152页，2023年，2月20日，星期三密盖息®快速恢复患者活动能力GPLyritls,etal.ActaOrthopScandSuppl,Oct1997;275:112-114该试验为前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入100例患者，均在研究前5天内曾发生非外伤性椎体压缩性骨折，主诉在骨折部位具有无法忍受的骨痛。患者被随机分为密盖息®200IU鼻喷剂治疗组及安慰剂组，入院治疗28天。第63页，共152页，2023年，2月20日，星期三密盖息®有益于骨折愈合密盖息®有益于髋部骨折愈合TMHuusko,etal.CalcifTissueInt,Dec2002;71(6):478-484该研究为随机、双盲、安慰剂对照研究，共入组260名急性髋部骨折老年患者，且其中99名患者进行了内固定术，术后随机分为降钙素组（200IU/天52人）和安慰剂组（47人）用药三个月。密盖息®有益于粗隆间骨折愈合骨折愈合率84%63%安慰剂n=47密盖息®n=52P=0.029骨折愈合率87%63%安慰剂n=32密盖息®n=33P=0.02621%24%第64页，共152页，2023年，2月20日，星期三密盖息®直击治疗骨质疏松骨折治疗难点《骨质疏松骨折诊疗指南》第65页，共152页，2023年，2月20日，星期三中华医学会

<<原发性骨质疏松症诊疗指南>>推荐中华医师协会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.中华全科医师杂志2006;5(8):455-457.第66页，共152页，2023年，2月20日，星期三67剂型用法用量疗程急性疼痛期针剂每天50IU

bid/100IU

qd4-6周或至疼痛缓解为止鼻喷剂每天2喷（建议交换鼻孔使用）慢性疼痛期针剂每天50IU

qd6个月以内鼻喷剂每天1喷第67页，共152页，2023年，2月20日，星期三骨质疏松干预靶点&时段骨质疏松骨吸收、骨量丢失骨量及骨质量下降、骨强度下降小梁破坏、消失老年人肌力减弱，平衡能力下降骨小梁微骨折负重能力下降

疼痛骨量

骨折短期缓解疼痛,提高生活质量长期提高骨质量,降低骨折和再发骨折风险第68页，共152页，2023年，2月20日，星期三第69页，共152页，2023年，2月20日，星期三密固达(唑来膦酸)

独特的双氮结构与骨组织结合更强70NancollasGHetal.Bone.2006;38:617-627第70页，共152页，2023年，2月20日，星期三药物在骨组织的循环利用

使得密固达具有持久疗效独特双氮结构使唑来膦酸与骨矿盐具有强大结合力，从而具有更长作用周期:BP被破骨细胞吸收的药物通过循环后再吸附作用BP局部低脱离BP迅速吸收注射后12个月内组织液中仍可检测到双膦酸类药物BPBPBP高吸附力的双膦酸药物在骨组织中很少弥散，停留在骨组织表面R.G.G.Russell/Bone40(2007)S21–S25第71页，共152页，2023年，2月20日，星期三唑来膦酸循证医学证据

HORIZON-PFT为期3年，随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究

27个国家，239各研究中心的7736名女性入组研究结论：密固达一年一次给药可以有效降低各关键部位（椎体、非椎体、髋部）骨折风险，同时提升骨密度第72页，共152页，2023年，2月20日，星期三

唑来膦酸降低各部位骨折风险3年新发骨折累积危险性（%）2.5%

(88/3861)41%1.4%

(52/3875)2.6%

(84/3861)0.5%

(19/3875)10.7%

(388/3861)8.0%

(292/3875)25%70%髋部骨折椎体骨折非椎体骨折Valuesabovebarsare3-yearcumulativeeventratesbasedonKaplan-Meierestimates.

*P=.0024;†P<.0001;‡P=.0002;相对风险：与安慰剂组比较§包括髋部骨折.BlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.唑来膦酸5mg安慰剂051015第73页，共152页，2023年，2月20日，星期三唑来膦酸显著增加各部位骨密度061218243036月[2.83*][1.93*][4.70*]6.02%*–2.0–1.00.01.02.03.04.0–3.05.0与基线比较变化率%061218243036–2.00.02.04.06.08.0[5.90*][3.66*][2.39*]6.71%*061218243036–2.0–1.00.01.02.03.04.0–3.05.0[2.17*][1.58*][3.89*]5.06%*全髋BMD椎体BMD股骨颈BMD3年结束时唑来膦酸提升全髋BMD6.02%唑来膦酸提升椎体BMD6.71%唑来膦酸提升股骨颈BMD5.06%6个月时，各部位BMD显著提升BlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.第74页，共152页，2023年，2月20日，星期三75唑来膦酸5mg迅速降低

平均血浆β-CTX*水平并持续唑来膦酸5mg安慰剂绝经前水平范围月0.20.00.60.70.81.0平均血浆β-CTX(ng/mL)0612182430360.90.50.10.30.4唑来膦酸5mg摘自BlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.*β-CTX:I型胶原C端肽+所有时间点降低程度与安慰剂组比较均有显著差异HORIZON-PFT唑来膦酸5mg唑来膦酸5mg+P<.0001第75页，共152页，2023年，2月20日，星期三76唑来膦酸5mg迅速降低

平均血浆BALP*水平并持续平均血浆骨特异性ALP(ng/mL)061218243036月40161820122810614唑来膦酸5mg安慰剂绝经前水平范围摘自BlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.*BALP：骨特异性碱性磷酸酶+所有时间点降低程度与安慰剂组比较均有显著差异HORIZON-PFT唑来膦酸5mg唑来膦酸5mg唑来膦酸5mgP<.0001第76页，共152页，2023年，2月20日，星期三77唑来膦酸5mg显著降低

平均血浆P1NP*并持续平均血浆P1NP(ng/mL)0122436月20060708050103040唑来膦酸5mg安慰剂绝经前水平范围摘自BlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.*P1NP：I型前胶原氨基端前肽+与安慰剂组比较均有显著差异HORIZON-PFT唑来膦酸5mg唑来膦酸5mg唑来膦酸5mgP<.0001第77页，共152页，2023年，2月20日，星期三78一年一次唑来膦酸显著增加绝经后骨质疏松患者股骨强度QCT检查可以避免骨组织周围结构对于骨密度的影响，直接了解到小梁骨骨密度情况，从而对骨强度以及骨折风险有更好的评估。HORIZON-PFT研究3年内177名女性患者接受髋部以及椎体QCT检查结果显示：唑来膦酸治疗后通过DXA和QCT均看到椎体以及髋部BMD显著提升的结果QCT结果看到唑来膦酸提升骨密度作用主要在骨小梁QCT结果看到唑来膦酸治疗后骨强度得到全面提升，从而进一步降低患者再骨折风险R.Eastell,etal.OsteoporosInt.2009;10.HORIZON-PFT第78页，共152页，2023年，2月20日，星期三79唑来膦酸显著改善骨结构

DXA和QCT测量的椎体与髋部骨密度变化与基线比变化率（%）R.Eastell,etal.OsteoporosInt.2009;10.QCT与DXA检查结果一致显示，骨密度显著提升HORIZON-PFT第79页，共152页，2023年，2月20日，星期三80与基线比变化率（%）唑来膦酸显著改善骨结构

QCT测量全髋骨小梁和皮质骨密度变化R.Eastell,etal.OsteoporosInt.2009;10.QCT结果一致显示，髋部骨小梁骨密度显著提升，皮质骨骨密度变化不显著HORIZON-PFT第80页，共152页，2023年，2月20日，星期三81与基线比变化率（%）唑来膦酸显著改善骨结构

QCT测量骨强度参数变化R.Eastell,etal.OsteoporosInt.2009;10.BSI:弯曲强度指数，CSI:压力强度指数全髋皮质骨体积以及CSI指数的提升，均提示唑来膦酸可以进一步降低骨折风险HORIZON-PFT第81页，共152页，2023年，2月20日，星期三82唑来膦酸治疗3年显著降低绝经后女性患者多发椎体形态骨折风险（2处以上骨折）唑来膦酸治疗3年显著降低绝经后女性患者临床多发骨折（2处以上骨折）风险RR=riskreduction(95%CI);=

SeemanE,etal.AbstractSA0366:ZoledronicAcidSubstantiallyReducestheRiskofMorphometricVertebralandClinicalFractures.2009ASBMR,Denver,CO.

结论唑来膦酸一年一次可以缓解绝经后女性患者脆性骨折后骨脆性的进一步增加。RR89%

(77%,95%)RR38%

(28%,46%)唑来膦酸显著降低多发椎体形态骨折与临床骨折风险HORIZON-PFT研究中对于3年中患者再发椎体骨折以及再发临床骨折风险进行了评估HORIZON-PFT第82页，共152页，2023年，2月20日，星期三83唑来膦酸5mg治疗3年可以降低6个部位骨折风险，显著降低髋部、肱骨和骨盆的骨折风险。骨盆骨折风险降低高达50%，而髋部骨折风险降低最为显著。(p<0.0024)唑来膦酸降低6处非椎体骨折风险的临床疗效HORIZON-PFT回顾性亚组分析结果显示，唑来膦酸可以显著降低患者6处常见非椎体骨折风险。(腕部,髋部,骨盆,肱骨,锁骨和下肢骨)BasedonKaplan-MeierestimatesatMonth36;HR,Hazardratio;Valuesinbracketsare95%confidenceinterval

*Includestailbone,coccyxandsacrum;†p=0.0024;**p=0.0036;‡p=0.0175

BlackD,etal.AbstractSU0360:EffectofOnce-YearlyZoledronicAcid5mgonaSub-setofSixNonvertebralFractures.2009ASBMR,Denver,CO.HR=0.81(0.62-1.06)NSHR=0.59(0.42-0.83)†HR=0.53(0.35-0.82)**HR=0.62(0.35-1.09)NSHR=0.50(0.28-0.90)‡HR=0.63(0.21-1.92)NSHORIZON-PFT第83页，共152页，2023年，2月20日，星期三84唑来膦酸用于老年患者的数据

唑来膦酸5mg降低3年中的椎体骨折风险(按年龄)

65–69

岁80%*

(66%,88%)≥75

岁60%*

(45%,71%)2.0%

(17/832)10.0%

(85/852)4.8%

(52/1083)12.0%

(129/1078)70–74

岁76%*

(62%,84%)2.5%

(23/907)10.4%

(96/923)010515ZOL5mg安慰剂%新发椎体骨折患者百分率*P<.0001,与安慰剂比较相对风险降低CauleyJ,etal.OsteoporosInt.2007;18(suppl1):S26.AbstractOC53.HORIZON-PFT第84页，共152页，2023年，2月20日，星期三85唑来膦酸用于老年患者的数据

唑来膦酸降低3年中的髋部骨折风险(按年龄)

<70

岁70%*

(30%,87%)≥75

岁20%

(-28%,50%)0.7%

(7/1140)2.1%

(24/1174)2.4%

(32/1497)3.0%

(39/1452)70–74

岁47%

(-3%,73%)1.1%

(13/1238)2.3%

(25/1235)0213ZOL5mg安慰剂*P<.0029,与安慰剂比较相对风险降低(95%置信区间)

柱子上方的数值为基于Kaplan-Meier估计的3年累计事件率。

CauleyJ,etal.OsteoporosInt.2007;18(suppl1):S26.AbstractOC53.%新发髋部骨折患者百分率HORIZON-PFT第85页，共152页，2023年，2月20日，星期三86唑来膦酸用于老年患者的数据

唑来膦酸降低3年中的临床骨折风险(按年龄)

*P=.0012;†P=.0077;‡P<.001,与安慰剂比较相对风险降低(95%置信区间)

柱子上方的数值为基于Kaplan-Meier估计的3年累计事件率。

CauleyJ,etal.OsteoporosInt.2007;18(suppl1):S26.AbstractOC53.<70

岁27%*

(17%,53%)≥75

岁44%‡

(18%,47%)7.1%

(78/1140)11.2%

(126/1174)14.5%

(189/1452)70–74

岁29%†

(9%,45%)8.3%

(100/1238)12.6%

(141/1235)%新发临床骨折患者百分率0105159.6%

(130/1497)ZOL5mg安慰剂HORIZON-PFT第86页，共152页，2023年，2月20日，星期三87密固达(唑来膦酸)降低患者由于背痛

以及骨折导致的活动受限或卧床时间活动受限时间显著降低以下原因导致的活动受限时间：背痛(唑来膦酸组平均61天vs安慰剂平均72天,P=.0076)骨折(唑来膦酸组平均6天vs安慰剂平均10天,P<.001)显著降低以下原因导致的卧床时间：背痛(唑来膦酸组平均1.8天vs安慰剂平均1.92天,P=.0076)骨折(唑来膦酸组平均1.6天vs安慰剂组平均2.2天,P<.001)

BlackDM,etal.Presentedat:AmericanCollegeofRheumatologyAnnualScientificMeeting2006;

November10-15,2006;WashingtonDC.Abstract665.第87页，共152页，2023年，2月20日，星期三唑来膦酸治疗绝经后骨质疏松症3年与6年疗效比较

——PFT延伸试验研究文献一：第88页，共152页，2023年，2月20日，星期三核心研究N=7,736安慰剂N=3,876唑来膦酸N=3,889延伸研究中随机分组N=1,233HORIZON-PFT核心研究(3年)延伸研究(3年)为保持盲态1,221名患者接受唑来膦酸治疗(随访<3年)P3Z3唑来膦酸N=617Z6安慰剂N=616Z3P3从核心研究至延伸研究的患者分布1.BlackD,etal.OralPresentation1070presentedatASBMR2010AnnualMeeting,October16,2010.TheEffectof3Versus6YearsofZoledronicAcidTreatmentinOsteoporosis:ARandomizedExtensiontotheHORIZON-PFT,Toronto,Canada.第89页，共152页，2023年，2月20日，星期三主要入组标准：

绝经后妇女年龄≤93岁，在核心试验中接受唑来膦酸治疗3年主要排除标准：妊娠之前使用静脉输注双磷酸盐、雷奈酸锶、氟化钠、PTH使用口服双磷酸盐、糖皮质激素、同化类固醇或生长激素而未能有效洗脱在核心研究中最后一次访视血清钙<2.0或>2.75mmol/L肾功能不全，肌酐清除率<30ml/min,或尿蛋白>2+入组与排除标准90CrCl=creatinineclearance;IV=intravenous;PTH=parathyroidhormone;SCr=serumcreatinine.1.BlackDM,etal.(inpress).2.BlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809–1822.第90页，共152页，2023年，2月20日，星期三91延伸试验的主要有效性数据第91页，共152页，2023年，2月20日，星期三Z6,n=613609608600524450Z3P3,n=615613606602540467*P<0.0001,Pvaluecomputedfrom3-wayANOVAwithtreatment,stratumandregionasexplanatoryvariables**Pvaluecomputedfrom2-wayANOVAwithtreatmentandregionasexplanatoryvariables.1.BlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809–1822.2.BlackDM,etal.(inpress).核心研究1时间

（年）核心

+延伸研究2Z3,n=3851PBO,n=3845Z6Z3P30–2.0–1.00.01.02.03.04.0–3.05.0Startofextensiontrial1.36%361245(0.58,2.15)P<0.0007**00.511.522.53–2.0–1.00.01.02.03.04.0–3.05.05.06%*与基线水平比较BMD改变(%)Z3Placebo+4.5%+3.1%唑来膦酸治疗6年股骨颈骨密度持续增加（ITT）时间

(年)352235483234325430673083-2.55±0.57SD-2.58±0.55SDP=0.29第92页，共152页，2023年，2月20日，星期三ITT=intentiontotreat.BlackDM,etal.(inpress).0123480156时间（年）1.47%(0.80,2.14)P<0.0001Z3P3+2.8%234765

与基线水平相比骨密度改变(%)Z6+4.3%Z6,n=613 609 608 600 524 450Z3P3,n= 615 613 606 602 540 467核心研究延伸研究Z6Z3P3与核心研究基线水平相比全髋骨密度提高1.47%(ITT)第93页，共152页，2023年，2月20日，星期三*P<0.0001BlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809–1822.BlackDM,etal.(inpress).与核心研究基线水平相比腰椎骨密度提高2.06%(ITT)ChangeFromBaseline(%)6.71%*2.06%(-1.05,5.17)P=0.190123+12.1%+10.1%ZOL,n=272262236228PBO,n=2692582262120-22468101214Startofextensiontrial核心研究人群1Z3Placebo核心研究亚组人群Z6Z3P3Z6n=564442Z3P3n=5645380123456时间(年)时间(年)第94页，共152页，2023年，2月20日，星期三

与核心试验相比血清PINP水平变化(ITT)Horizontaldashedlinesingreenrepresentpremenopausalreferencerange(adaptedfromBlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809–1822)

BlackDM,etal.(inpress).平均值维持在绝经前水平02040600123456Time(Years)平均PINP(ng/mL)开始延伸试验Z6Z3P3**输注时间核心研究延伸研究Z6,n=113107105566433392PBO/Z3P3,n=13412512157446041428.825.8第6年绝对相差3.0ng/mL(P=0.0001)第95页，共152页，2023年，2月20日，星期三Corestudy:†P<0.001relativeriskreductionvs.placebo(PBO).*P=

0.0348,

relativeriskreductionvsZ3P3;n=thenumberofpatientsintheanalysispopulationwithX-raysatYear3andYear6

ITT=intentiontotreat,Z3P3=ZOLfor3yearsandplacebofor3years,Z6=ZOLfor6years.1.BlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809–1822.2.BlackDM,etal.(inpress).1233随机分组进入延伸试验6.2%

(30/486)3.0%

(14/469)49%*

(5,74)3.3%

(92/2822)核心研究1延伸研究210.9%

(310/2853)70%†

(62,76)Z3P3Z6ZOL核心研究(0-3年)PBO051015新发椎体形态骨折的发生率明显降低(ITT)新发椎体形态骨折患者比率

(%)第96页，共152页，2023年，2月20日，星期三97HORIZON-PFT延伸研究的安全性数据第97页，共152页，2023年，2月20日，星期三98用药后一过性症状第98页，共152页，2023年，2月20日，星期三与基线水平比较Z6组血清肌酐水平增加>0.5mg/dl(44.2umol/L)的患者明显增加

(Z6vs.Z3n=18vs.n=4,P=0.002)大部分出现于输注后9-11天全部是一过性并无肾脏累积损伤所有在输注后9-11天肌酐清除率升高的患者在第二年随访中接受了再次输注(第4年和第5年)肾脏安全性ConversionfactorforSCrfrommg/dLtoµmol/Lis88.4.

BlackDM,etal.(inpress).第99页，共152页，2023年，2月20日，星期三分类Z6,n=613n(%)Z3P3,n=616n(%)P

值心律失常严重不良反应20(3.3)11(1.8)0.11心房颤动严重不良反应12(2.0)7(1.1)0.26卒中相关不良反应26(4.2)19(3.1)0.29卒中严重不良反应19(3.1)9(1.5)0.06卒中严重不良反应除外短暂性脑缺血发作13(2.1)7(1.1)0.18卒中导致死亡4(0.7)0(0.0)0.06心肌梗死严重不良反应5(0.8)4(0.6)0.75高血压48(7.8)93(15.1)0.0001心血管不良反应TIA=transientischaemicattack.BlackDM,etal.(inpress).第100页，共152页，2023年，2月20日，星期三骨组织的安全性*Eventswereneweventsthatoccurredduringtheextensiontrial.†ResultsforthePivotalFractureTrialarefromasecondaryanalysisthatreviewedfracturerecordsandradiographs(whenavailable)fromallhipandfemurfracturestoidentifythosebelowthelessertrochanterandabovethedistalmetaphysealflareandtoassessatypicalfeatures.1.GrbicJT,etal.JADA.2008;139:32–40;2.BlackDM,etal.NEnglJMed.2010;362:1761–1771.3.BlackDM,etal.(inpress).PFT,1,2事件,n延伸试验,*3

新发事件,nZ3

(N=3862)PBO

(N=3852)Z6

(N=613)Z3P3

(N=616)下颌骨坏死(ONJ)1110转子下和股骨干骨折†3200无不典型股骨骨折或是髋部/膝部缺血性坏死的病例Z6组有一例

ONJ报告，患者具有危险因素，经治疗后痊愈第101页，共152页，2023年，2月20日，星期三102

HORIZON-PFT延伸研究的总结第102页，共152页，2023年，2月20日，星期三6年输注唑来膦酸长期疗效：与治疗3年后终止组比较显著提升股骨颈（1.36%）和全髋骨密度（1.47%）与治疗3年后终止组比较显著降低椎体形态骨折风险（49%）BTMs维持在正常绝前水平HORIZON-PFT延伸研究总结：疗效第103页，共152页，2023年，2月20日，星期三HORIZON-PFT延伸研究:安全性总结唑来膦酸持续用药组与终止治疗组安全性相当输注后症状发生率类似，低于核心研究结果ZOL治疗心房纤颤的风险无明显升高ZOL治疗6年肾功能受损风险未见增加第104页，共152页，2023年，2月20日，星期三105延伸研究的意义:

哪些患者需要长期治疗?

第105页，共152页，2023年，2月20日，星期三变量亚组OR(95%CI),

Z6vs.Z3P3Z6vs.Z3P3NNT延伸试验基线股骨颈骨密度T值≤-2.5

>-2.59/257vs.23/2505/210vs.7/23518167延伸试验基线全髋骨密度T值

≤-2.5

>-2.55/120vs.16/1129/347vs.14/3731087核心研究中ZOL治疗后椎体骨折YesNo0/11vs.4/1612/454vs.26/467434延伸试验基线水平有椎体骨折YesNo11/268vs.23/3073/201vs.7/1793042亚组患者疗效的风险评估(Z6vs.Z3P3)0123Z6更好Z3P3更好FDAAdvisoryCommittee.September9,2011:JointMeetingoftheReproductiveHealthDrugsAdvisoryCommitteeandtheDrugSafetyandRiskManagementAdvisoryCommitteeMeetingAnnouncement.Availableat:/downloads/

AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ReproductiveHealthDrugsAdvisoryCommittee/UCM271911.pdf

每治疗多少患者实现治疗目标所需的人数如抗生素治疗NNT=1第106页，共152页，2023年，2月20日，星期三哪些患者持续治疗可能获益更多？第107页，共152页，2023年，2月20日，星期三在接受ZOL治疗3年后骨折风险仍然较高的女性继续治疗将会获得最大的降低骨折风险的获益，包括：在ZOL治疗3年间发生椎体骨折髋部骨质疏松未见缓解长期输注ZOL持续降低椎体形态骨折风险（与终止组比较）在那些骨折风险并不增加的妇女，可以考虑终止ZOL治疗结论NNT,numbersneededtotreat第108页，共152页，2023年，2月20日，星期三

HORIZON-RFT为期3年，随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究2127例50岁以上男性或女性患者，148临床研究中心,23国家基线人群平均年龄75岁包括有以下病史的患者：高血压冠心病骨关节炎卒中史抑郁症糖尿病快速性心律失常109唑来膦酸循证医学证据第109页，共152页，2023年，2月20日，星期三唑来膦酸显著降低

髋部骨折后患者各部位再发骨折风险唑来膦酸5mg安慰剂发生率(%)13.9%

(139/1062)8.6%

(92/1065)10.7%

(107/1062)7.6%

(79/1065)3.8%

(39/1062)1.7%

(21/1065)35%27%46%(8%,28%)临床骨折非椎体骨折临床椎体骨折*P=.0012;†P=.0338;‡P=.0210,relativerisk