原发性醛固酮增多症

原发性醛固酮增多症英文名：primaryaldosteronism别名：原醛症；Conn综合征临床表现：不论何种病因或类型的原醛症其临床表现均是由过量分泌醛固酮所致。原醛症的发展可分为以下阶段：①早期：仅有高血压期，此期无低血钾症状，醛固酮分泌增多及肾素系统活性受抑制，导致血浆醛固酮肾素比值上升利用此指标在高血压人群中进行筛查可能发现早期原醛症病例；②高血压、轻度钾缺乏期：血钾轻度下降或呈间歇性低血钾或在某种诱因下（如用利尿剂、或因腹泻）出现低血钾；③高血压、严重钾缺乏期：出现肌麻痹。1•高血压是原醛症最常见的首发症状临床表现酷似原发性高血压，有头痛、头晕乏力、耳鸣、弱视等在门诊内科就诊。可早于低钾血症2〜7年前出现，大多数表现为缓慢发展的良性高血压过程呈轻〜中度高血压（150〜170/90〜109mmHg），随着病程、病情的进展，大多数患者有舒张期高血压和头痛，有的患者舒张压可高达120〜150mmHg。少数表现为恶性进展“严重患者可高达210/130mmHg，对降压药物常无明显疗效。眼底病变常与高血压程度不相平行，但同样可引起心、脑、肾等靶器官损害，如左心室肥厚、心绞痛、左心功能不全、冠状动脉瘤和主动脉夹层；一过性脑缺血发作或脑卒中、视网膜出血；肾功能不全等。原醛症患者虽以水、钠潴留血容量增加引起血压增高，但因“脱逸”现象的产生，使原醛症多数患者高血压呈良性经过且不出现水肿。APA患者夜间血压呈“勺形”下降，似乎仍存在昼夜节律°GRA型患者常有母系高血压病史。2•低血钾在高血压病例中伴有自发性低血钾，且不明原因尿钾异常增高者，应首先考虑原醛症的诊断血钾在疾病早期可正常或持续在正常低限临床无低钾症状随着病情进展，病程延长，血钾持续下降，80%〜90%患者有自发性低血钾，在APA型患者中较为突出，而在IHA和地塞米松可抑制型的原醛症患者中可不明显甚至缺如。部分患者血钾正常但很少＞4.0mmol/L，进高钠饮食或服用含利尿剂的降压药物后，诱发低血钾发生。由于低血钾常在3mmol/L以下，可以导致以下临床症状发生：（1）神经肌肉功能障碍：低血钾可使神经肌肉兴奋性降低，表现为肌无力和周期性瘫痪常突然发生初发有麻木感、蚁走感，继而多在清晨起床时忽感双下肢不能自主移动反射降低或消失，双侧对称，重则可累及双上肢甚至发生呼吸肌麻痹引起呼吸及吞咽困难。当胃肠平滑肌也呈弛缓状态，患者有食欲不振腹胀、暧气亦为低血钾常见症状。持续时间不定，短者数小时，长者数天至数周不等，发作较轻者，可自行缓解，重者必须及时抢救给予口服或静脉补钾治疗，方可缓解。血钾越低，麻痹发生机会越多。而当细胞外液低钾明显，细胞内液低钾不明显时，则更易出现麻痹。部分患者可有肢端麻木，手足搐搦及肌肉痉挛，亦可与阵发麻痹交替出现。在低血钾严重时，由于神经肌肉应激性降低，上述症状不出现或比较轻微，而经过补钾后神经肌肉应激功能恢复，手足搐搦和痉挛变得明显。体检可见Trousseaus征及Chvostek征阳性这是由于低钾引起的代谢性碱中毒。碱血症使血中游离钙减少加之醛固酮有促进钙、镁排泄造成游离钙降低及低镁血症。应同时补钙、镁。Davies的报道，认为仅严重的低血钾即可引起搐搦发生。⑵肾脏表现：由于长期大量失钾、细胞内低钾、高钠和酸中毒，使近曲小管细胞空泡变性远曲小管和集合管上皮细胞颗粒样变，形成失钾性肾病。肾小管浓缩功能减退引起多尿、夜尿增多，还与原醛症患者尿钠排泄的昼夜规律颠倒有关，正常因体位关系，大多数钠在白天排泄而原醛症患者多在夜间排泄。醛固酮过多使尿钙及尿酸排泄增多，易发生肾结石及泌尿系感染肾盂肾炎、肾间质瘢痕形成。由于长期继发性高血压可导致肾动脉硬化、蛋白尿、肾功能不全。心血管系统表现:心肌肥厚：原醛症患者较原发性高血压患者更易引起左心室肥厚而且发生早于其他靶器官损害。左室肥厚与患者年龄平均血压及血浆醛固酮浓度相关；有人发现原醛症患者血浆中内源性洋地黄物质(EDLS)升高，而病因去除后，心肌肥厚亦逐渐得到改善因此认为EDLS可能亦与心肌肥厚有关。心肌肥厚使左心室舒张期充盈受限、心肌灌注减退因此运动后原醛症患者较一般高血压患者更易诱发心肌缺血。心律失常：低血钾引起心律失常、室性期前收缩或阵发性室上性心动过速，严重者可发生心室颤动。心电图主要为低血钾改变，如Q-T间期延长、T波增宽低平或倒置，U波明显，T-U波融合成双峰心肌纤维化和心力衰竭：经研究证明，醛固酮在充血性心力衰竭的病理生理过程中起重要作用，因为醛固酮拮抗药和钙通道阻滞药对心肌有保护效应。醛固酮能引起心肌纤维化、心脏扩大和心力衰竭。糖耐量异常：低血钾可抑制胰岛0细胞释放胰岛素，20%〜50%患者胰岛素分泌不足，多数表现为葡萄糖耐量低减，少数可出现糖尿病。有研究表明，醛固酮过多可能直接影响胰岛素活性，即使血钾正常，增多的醛固酮亦可使胰岛素的敏感性降低。儿童原醛症：可因长期缺钾而出现生长发育障碍，患儿瘦小、肌力差。一般高血压较为严重、病情往往呈恶性发展除视网膜血管病变外，还可有视盘水肿。并发症：可并发一过性脑缺血发作脑卒中视网膜出血、左室肥厚、心绞痛左心功能不全、肾功能不全，妊娠妇女还可能出现妊高征。诊断：高血压患者，尤其是儿童、青少年患者大都为继发性高血压，其中包括原醛症；高血压患者如用一般降压药物效果不佳时，伴有多饮、多尿，特别是伴有自发性低血钾及周期性瘫痪，且麻痹发作后仍有低血钾或心电图有低钾表现者；高血压患者用排钾利尿剂易诱发低血钾者；应疑有原醛症的可能，须作进一步的检查予以确诊或排除。由于许多药物和激素可影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的调节，故在检查前须停服所有药物包括螺内酯和雌激素6周以上，赛庚啶、吲哚美辛、利尿剂2周以上，血管扩张剂、钙通道拮抗药、拟交感神经药和肾上腺素能阻滞药1周以上。个别病人如血压过高，在检查期间可选用哌唑嗪、胍乙啶等药物治疗，以确保患者的安全。原醛症的诊断，应首先确定原醛症是否存在，然后应确定原醛症的病因类型。1•确诊条件如能证实患者具备下述三个条件，则原醛症可以确诊。低血钾及不适当的尿钾排泄增多：实验室检查，大多数患者血钾在2〜3mmol/L,或略低于3.5mmol/L,但病程短且病情较轻者血钾可在正常范围内。如将血钾筛选标准定在低于4.0mmol/L则可使诊断敏感性增至100%而特异性下降至64%；血钠多处于正常范围或略高于正常；血氯化物正常或偏低血钙、磷多正常，有手足搐搦症者游离Ca2+常偏低，但总钙正常；血镁常轻度下降。平衡餐试验：由于发病早期或病情较轻及钠盐摄入量的不同血钾水平可明显波动：高钠摄入时血钾偏低，严格限钠时血钾上升为排除不同饮食习惯对钾钠代谢的影响应采用本试验。即普通饮食条件下将每天钠、钾摄入量分别控制在160mmol和60mmol，共8天。于第5、6、7天抽血测血Na+、K+'COqCP,并分别留24h尿测尿Na+K+、pH；第8天8AM(上午8时)抽血测血醛固酮及留24h尿测尿醛固酮。原醛症患者血钠为正常高水平或略高于正常，尿钠V150mmol/24h,也可〉160mmol/24h,表现为“脱逸”现象。同时血钾代谢呈现负平衡，血钾V3.5mmol/L，尿钾＞30mmol/24h(或血钾V3.0mmol/L，尿钾＞25mmol/24h),提示患者存在不适当尿钾排泄增多，尿路失钾。此外血中CORP可高于正常，呈碱血症，而尿pH呈中性或弱碱性，表现为反常性碱性尿。平衡餐试验期间的各项检查结果，均可作为以后各项试验的对照，用来与以后各项试验的结果进行比较，有助于本病的诊断高钠试验：据文献报道，在APA患者中有12%和在IHA患者中有50%血钾水平可高于3.5mmol/L，故平衡餐试验如无明显低血钾且怀疑原醛症时，应选择高钠试验激发低血钾发生。将每天钠摄入量增加至240mmol，钾仍为60mmol，连续7天，每天测血压第5、6、7天各抽血测血中的Na+、K+、CO?CP，并留24h尿测尿中的Na+、K+、pH，第7天同时测血及24h尿中的醛固酮排出量。由于原醛症患者醛固酮的分泌呈自主性，不受高钠摄入的抑制，当钠摄入量增加时，到达肾远曲小管的钠离子量增加，在醛固酮作用下钠重吸收增加钠钾交换促进尿钾排泌增加，血钾下降，血压升高，原醛的症状及生化变化变得显著，血及24h尿醛固酮不受抑制。如尿钠排出＞250mmol/24h，提示补充钠盐充足此时血钾仍为正常水平，且无肾功能衰竭证据则基本可排除原醛症。若血钾V3.5mmol/L，尿钾V30mmol/24h，则为摄钾不足，胃肠道失钾或尿收集不全。若血钾V3.5mmol/L，尿钾〉30mmol/24h，则符合原醛症。若血钾〉4.1mmol/L,则可排除高醛固酮血症。严重高血压患者给予高钠试验时需注意监测血压、心脏功能，以免发生危险。低钠试验：低尿钾或平衡餐试验有明显低血钾，则应进行低钠试验它是将患者每天的钠摄入量限制在10〜20mmol，而钾摄入量正常，为60mmol，连续7天，每天测血压，第5、6、7天各测血中的Na+、K+、CO2CP，并留24h尿测尿中的Na+、K+、pH。第7天同时测血中的醛固酮及24h尿中的醛固酮排泄量。原醛症患者在低盐条件下到达肾脏远曲小管的钠量甚少钠钾离子交换减少，尿钾排出减少，血钾有所上升。肾脏疾病而伴有失钠失钾的患者，因肾小管功能已破坏无能力潴钠，故即使限制钠的摄入量，尿钠排泄仍不减少，尿钾排泄的减少也不显著。如失钾性肾病患者，尿钠、钾排泄无显著变化。螺内酯(安体舒通)试验：在平衡餐试验后，如患者低血钾进行此试验。给口服螺内酯25〜75mg，4次/d，连服7天，在第5〜7天，每天测血中的Na+、K+、CORP及尿中的Na+、K+、pH，并观察高血压及临床症状螺内酯可拮抗醛固酮对远曲小管的潴钠保钾作用,，使醛固酮增多患者通常在服药近1周有尿钾明显减少，继而血钾上升，血钠下降，血中CO2CP下降，尿pH变为酸性、肌无力和麻痹症状改善。在服药3〜5周，原醛症患者的血压多可下降约为28/16mmHg。失钾性肾病患者，服药前后变化不大，肾血管性高血压所伴随的继发性醛固酮增多症患者的血压则不能下降。醛固酮分泌增高及不受抑制：由于醛固酮分泌易受体位、血容量及钠浓度的影响，因此单独测定基础醛固酮水平对原醛的诊断价值有限，需采用抑制试验，以证实醛固酮分泌增多且不受抑制则具有较大诊断价值。常采用抑制醛固酮分泌的方法有：高钠抑制试验：正常人尿醛固酮V28nmol/(L・24h)，血醛固酮V276.7pmol/L(10ng/dl),原醛症患者高于此值。比较平衡餐及高钠试验期间患者血及尿醛固酮测定值，如两者之间无明显变化则提示该患者醛固酮分泌不受高钠抑制。盐水滴注抑制试验：在平衡餐基础上，清晨患者于平卧位抽血测醛固酮、血浆肾素活性、ATII、血钾对照，然后予以0.9%NaCl溶液2000ml于4h内由静脉滴注完毕，受检者保持卧位抽血复查以上项目。正常人滴注盐水后，血浆醛固酮水平下降50%以上，通常降到276.7pmol/L(10ng/dl)以下血浆肾素活性也被抑制但原醛特别是APA的患者，血浆醛固酮水平仍〉276.7pmol/L(10ng/dl),不被抑制；而IHA患者可出现假阴性反应，即醛固酮的分泌受到抑制。在进行此类试验时必须先将血钾补充至3.5mmol/L以上才能进行，因严重低血钾(V3mmol/L)可抑制醛固酮分泌，使醛固酮测定值处于临界水平，甚至正常范围。对恶性高血压、充血性心力衰竭患者不宜进行此项试验。9a-氟氢可的松试验：测血中的基础醛固酮水平及24h尿中的醛固酮排泄量，口服9a-氟氢可的松lmg/24h,共3天，复测血及尿中的醛固酮水平与服药前对照。正常人服药后血、尿醛固酮水平显著降低而原醛症患者则无显著变化。此系原醛症患者醛固酮分泌呈自主性，不受血容量扩张所抑制卡托普利(巯甲丙脯氨酸，captopril)抑制试验：清晨卧位抽血测血中的醛固酮及血浆中的肾素活性，予以卡托普利25mg口服，2h后于坐位抽血复测血中的醛固酮及肾素活性。由于卡托普利抑制了血管紧张素II的生成，正常人或原发性高血压患者血浆醛固酮水平被抑制到416pmol/L(15ng/dl)以下，而原醛症的患者则不被抑制有助于鉴别原醛症和原发性高血压。多数学者认为本项试验安全、有效、经济血浆肾素活性降低及不受兴奋：血、尿醛固酮水平增加和肾素活性的降低是原醛症的特征性改变。但肾素活性易受多种因素影响，立位、血容量降低及低钠等均能刺激其增高因此单凭基础肾素活性或血浆醛固酮浓度(ng/dl)与血浆肾素活性［ng/(ml・h)］的比值(A/PRA)的单次测定结果正常仍不足排除原醛症，需动态观察血浆肾素活性变化，体位刺激试验(posturalstimulationtest,PST)、低钠试验，是目前较常使用的方法，它们不仅为原醛症诊断提出依据，也是原醛症患者的病因分型诊断的方法之一。体位刺激试验：于普食卧位过夜，次日晨8:00空腹卧位取血后立即肌注咲塞米(速尿)40mg(明显消瘦者按0.7mg/kg体重计算超重者亦不超过40mg)，然后让其立位活动4h后再取血，血标本应在低温下(4°C)放置，经分离血浆后于一20C保存至测定前分别用放射免疫分析法测定血浆肾素活性血管紧张素II及醛固酮。低钠试验：清晨平卧位抽血测肾素活性、血管紧张素II及醛固酮作为对照，给患者低钠饮食(钠摄入量20mmol/d)共5天，并于第5天让患者站立4h后再抽血作上述各项检查正常人及大多数原发性高血压患者，经上述试验后血浆浓度上升而原醛症患者血醛固酮水平增高，血浆肾素■血管紧张素系统受抑制，并且不受体位、利尿剂及低钠饮食刺激，仍不上升。中南大学湘雅第二医院内分泌实验室正常参考值见表1。表？血浆肾素活性.ATD.醛固爾疋常参考值范因*ftSL也fta直ft■幫胃黒倩性［聊MePh刃OL42±0J7mm491±».1M.S±?3.223XI±ltO.}注：低钠饮贷是捋每24h钠授入虽控制再2Z1以下若肾素活性及血管紧张素II增高则提示继发性醛固酮增多。目前多数学者提出用血浆醛固酮(A)浓度与血浆肾素活性(R)比值作为原醛症和原发性高血压鉴别诊断的筛选方法，认为此比值不受钠摄入、总体钾缺乏及治疗高血压药物(螺内酯除外)的影响，可用于正在服用降压药物、难治性高血压、低血钾以及血钾正常拟诊原醛症的患者筛选，可提高原醛症的诊断率。认为正常人的A(ng/dl)/R［ng/(ml・h)］的上限为17.8，约89%的APA患者和70%的IHA患者超过此上限，原醛症的A/R比通常＞20〜25。A/R250时，诊断原醛症的特异性为100%,敏感性为92%，有人评估在咲塞米和立位试验刺激下A(pmol/L)/R［ng/(L・s)］比值作为筛检醛固酮瘤方法的有效性，认为A/R值在3200的切点对于APA的诊断有很高的敏感性，特异性较低；如果A/R比值超过1万可考虑APA；A/R比值V3200可排除APA。许多研究多肯定了A/R在原醛症诊断的敏感性和特异性，但也有完全相反的结论。总之，经过以上检查，具备3个条件，则原醛症可以确诊。2•病因诊断因大多数原醛症患者不需手术治疗，而肾上腺醛固酮腺瘤患者手术效果较满意，故病因类型诊断十分重要。目前尚无单一特异的方法，须综合分析多种检查结果以提高诊断的正确率。整体病情：通常皮质肿瘤(APAAPC)患者临床症状、体征、生化变化较IHA患者严重，而PAH患者则介于两型之间。GRA患者有家族史，临床表现较轻、较少出现自发性低血钾。体位试验：平衡饮食1周后，于8AM卧位取血，然后站立4h,再取血测醛固酮浓度*APA患者基础血浆醛固酮明显升高，多超过554pmol/L(20ng/dl),取立位后无明显上升或反而下降。这是由于APA患者的醛固酮大量分泌，血容量明显扩张，强烈抑制肾素-血管紧张素系统的活性，即使站立4h也不足以兴奋肾素的产生。IHA患者基础血浆醛固酮仅轻度升高，立位后明显升高，至少超过基础值的33%。PAH和GRA患者的体位试验表现与APA患者相似，少数对肾素有反应的APA也可能表现与IHA相同*血浆中18-羟皮质酮测定：APA患者于晨8AM抽血查血浆中18-羟皮质酮基础水平〉28.86nmol/L(100ng/dl)［正常人为(10.1±6.5)ng/dl］，IHA患者低于此值。此系因APA患者钾严重缺乏，使醛固酮合成的最后步骤18-羟皮质酮脱氢变为醛固酮的速度减慢，使18-羟皮质酮增高，而IHA患者缺钾相对较轻，受此影响较小。赛庚啶试验：患者清晨卧位顿服赛庚啶8mg，于服药前30min及服药后30、60、90120min抽血测血醛固酮浓度。如服药后，血浆醛固酮浓度下降0.11nmol/L(4ng/dl)或较基础值下降30%以上者为阳性，多数IHA患者在服药后90min下降更明显，平均下降50%，部分患者可有血压下降。此因赛庚啶为血清素(serotonin)拮抗药，而血清素可兴奋醛固酮分泌。原醛症患者，血清素能使神经元的活性增高，致使肾上腺球状带的醛固酮分泌增加当服赛庚啶后血清素受抑制，故血浆醛固酮浓度下降。而APA患者的醛固酮分泌有自主性，不受血清素调节，服药后血醛固酮浓度无变化。地塞米松抑制试验：当已确诊为原醛症患者又考虑为GRA型患者，进行此项试验每天给患者口服地塞米松2mg，数天后血中醛固酮浓度就可下降至正常水平，高血压和低血钾的表现可在服药10天内得到改善，甚至恢复正常。以后给患者小剂量地塞米松(0.5mg/24h)治疗可使患者维持正常状态。有的学者认为以服药后血浆醛固酮水平低于4ng/dl为临界值诊断GRA的敏感性和特异性分别为92%和100%°APA及IHA患者血浆醛固酮也可一过性被抑制但一般不能降至正常水平，而且被抑制的时间较短，服药2周后，醛固酮的分泌即不再被地塞米松所抑制，血中醛固酮又复升高。此外，原醛症患者如CT检查正常，体位试验