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郝医生优生优育系列讲座之第二十四讲多囊卵巢综合征大家好,我是郝医生。这一讲,我来说说多囊综合征的治疗。八,多囊卵巢综合征的治疗对于多囊的治疗,我根据患者的不同年龄和不同治疗要求,分了三类。一类是因为多囊卵巢难以受孕,需要孕前治疗的;一类是青春期多囊的治疗;一类是产后,没有生育要求的,主要是为了预防远期并发症的患者的治疗。我们先来看看,孕前治疗。㈠孕前治疗:多囊卵巢综合征引起的不孕占了多囊患者的70%以上,对于很多患者来说,治疗不孕是他的最大目的。围绕着这一目的,孕前治疗的原则是:减轻体重,降低高雄激素血症,治疗胰岛素抵抗,兼顾调节月经周期,期待自然排卵或进行促超排卵,达到受孕的目的。要提高病人的受孕率,我们首先考虑的是要恢复患者的正常月经周期和排卵。我们知道,多囊的高雄激素血症、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、中心型肥胖等,构成了多囊病情加重的恶性循环的一个个环节,这些因素的综合作用,导致了排卵稀发和闭经,要治疗不孕,首先就要对它们进行治疗。第一,围绕减轻体重的生活方式的调整。肥胖是多囊患者所有异常的催化剂,所有的异常因为肥胖的存在,效应被逐渐放大。阻断肥胖、阻断胰岛素抵抗,从而打破内分泌代谢间的恶性循环,不但对阻断多囊卵巢的进程具有重要意义,更是预防Ⅱ型糖尿病、心血管疾病等远期并发症的关键。多囊患者的治疗,不管处于年龄的什么时期,都要进行生活方式调整,戒烟戒酒,规律作息。如果还有腰臀比大于正常、体重指数大于24,首先要做的第一要务就是减轻体重。各位千万不要小看了减肥,对于体重指数大于24的多囊患者,体重减轻大于5%,会有20%以上的患者恢复排卵,体重减轻大于10%,会有50%以上的恢复排卵,流产率由75%减到25%;体重减轻大于15%,有报告显示最高达到90%的患者恢复正常排卵,不管报告的数值是多少,全世界的研究大致就是这样,减轻体重可以增加排卵率、怀孕率,改善妊娠结局、改善自尊、改善内分泌指标,从一定的意义上讲,减轻体重强过了所有的治疗,因此,是第一治疗。我曾经有一个病人,因为不能怀孕非常苦恼,一个医生朋友把她介绍到我这里,结婚三年了,月经很不规律,一年能来两三次,还不正常,没有多毛和雄激素体征,就是体重很高,170斤,外阴黑棘皮,第一次来检查,就把我的检查床的脚蹬给蹬坏了,印象深刻。这个病人没有大的毛病,老公也健康,因此,我给她制定了减肥的计划,配合一点胰岛素抵抗的药物,减肥九个月,计划是减到140斤。病人虽然了解了减肥的重要性,但不了解减肥后对于孕育的效果,最后,给她解释清楚了,很好,很坚持,大家知道减肥很痛苦的,但这个会员很好,最后减到好像是130来斤,月经早就恢复了,现在孩子早上幼儿园了。减轻体重的方式很多,我会有专门的讲座来讨论这个问题。一般来说,是综合的控制,不反弹的控制,主要包括饮食、运动和医学干预。节食的技巧很多、运动的技巧很多,医学干预的方式也很多,这个地方先不展开讲,大家去看专门的视频。但是,我要说,两个比较有效的措施,一个是我们组织的多囊病友团,在我们比较专业的平台上,相同的疾病、相同的烦恼、相同的希望,大家在一块在摸索经验,一起在交流不足,相互支撑、相互鼓励,还会定时得到专业人员的指导,还会有不断的病友好孕的消息带给其他人的锲而不舍的动力。包括减肥上,原先都是200斤,现在人家130了,你还170,会给你很多动力、也会给你很多经验和支持,大家都在监督,坚持下来,不仅成为窈窕淑女,而且好孕也比较容易实现了。我们还专门组织了病友团的驴友队,这个驴友队对减肥的贡献很大,尤其是那些减肥困难的,只要周六周日有时间,跟驴友队出发,爬山越野,一天20~40公里的步行运动量,只要你不当逃兵,一个月减少4、5斤没有问题。我们这里也分了好多队,有初级的,有中级的,有高级的,根据你的情况不同,选择不同的队伍,我觉得效果很好,因此,想推广给大家。将来,我们的优生优育网也会在各地组建这样的病友团,不光是解决恼人的肥胖和疾病问题。请大家关注。这是关于减轻体重。第二,降低雄激素水平多囊卵巢患者过高的雄激素往往不是单一的来源,所以应当采用综合性的抗雄激素治疗,纠正过高雄激素水平以使促排卵治疗获得成功。我先介绍几种常用的药物:⑴醋酸环丙孕酮:是孕酮的衍生物,也是经常使用的避孕药达英35的孕激素成分,这个环丙孕酮有较强的孕激素作用,既可以抑制卵巢和肾上腺雄激素的合成,又可以与睾酮竞争雄激素受体,又可以诱导肝酶加速睾丸酮的清除,因此有较好的降低雄激素水平的作用,但它没有雄激素活性,能直接抑制子宫内膜,同时对下丘脑有负反馈作用,减少促性腺激素的释放。用法上主要有两种,一种是低剂量法,一种是高剂量法。低剂量法也就是使用达英35,因为达英35是由2mg的环丙孕酮与35微克的炔雌醇构成的,从子宫出血第5天起,每天1片,连用21天,连续服用3~6个月;高剂量法就是达英35,每天固定时间餐后100mg口服。仅仅在开始的10天或每个周期开始的前10天使用,症状控制后逐渐减量,最少为25mg,每天固定时间餐后100mg口服。主要是用于严重多毛、严重痤疮等高雄激素血症。副作用是能造成性欲减退、乳房肿大和男性胎儿女性化。对于孕妇、哺乳妇女、肝功能严重受损和血栓栓塞病人禁止使用。由于不能排除它对性腺轴的干扰,因此,青春期结束前慎用。节月经周期,又能保护子宫内膜,是非常适合多囊卵巢的。但是,大家要知道,在避孕药的孕激素当中,具有抗雄作用的仅仅是氯地孕酮、环丙孕酮和甲地孕酮,其中抗雄作用最好的就是达英35中使用的环丙孕酮。而其他的孕激素大多是含有雄激素活性的孕激素,会加重胰岛素抵抗。达英35也很影响代谢,但比其他的避孕药要好些。因此,大家要注意,避孕药治疗多囊卵巢,不能用于肥胖的病人,会加重肥胖病人的胰岛素抵抗,加速糖尿病的发生。另外,大家还要清楚避孕药的潜在风险,静脉血栓栓塞、心梗、脑卒中等。因此我觉得,我们使用避孕药的时候应该充分权衡利弊,个体化治疗。最常应用的还是达英35这个降雄避孕药,同时,常常同氟他胺等抗雄药物和二甲双胍等药物联用,以减少避孕药的不利的作用。一般应用3~6个月后停药,看排卵恢复情况,40%的患者会产生有排卵的自发月经周期。抗雄激素药物的使用大多数都是选用一种和其他的药物联用,根据治疗的经验,对于雄激素血症严重的多囊患者,也可以从月经的第一天加用地塞米松,每晚1次,使用时间的长短视个体情况而定,通常15~20天。第三,治疗胰岛素抵抗随着对多囊卵巢病理生理学研究的不断深入,尤其是1988年美国内分泌专家提出胰岛素抵抗以后,进一步揭示了代偿性增高的高胰岛素血症。胰岛素抵抗是糖耐量降低和糖尿病的基础,并且和肥胖互为因果。治疗胰岛素抵抗,有非常合适的药物,也就是降糖药二甲双胍,很常用。大量研究发现,二甲双胍除能改善胰岛素抵抗,改善血糖、血脂代谢外,还能降低LH和T,改善多毛症状,增强口服避孕药的治疗作用,甚至还能提高妊娠率和减少流产率,而且不发生孕妇代谢性酸中毒和低血糖。而且,有学者还发现,二甲双胍可以减少多胎妊娠和卵巢过度刺激综合征的发生率,减少妊娠期糖尿病的发生率。用法是每天口服3次,每次250~500mg,连用3~6个月。除恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应外,比较重的副作用是可能发生肾功能损害和乳酸性酸中毒。须定期复查肝肾功能。二甲双胍属妊娠B类药,药品说明上没有把孕妇列为适应人群,怀孕后是否继续应用,需根据患者具体情况和内分泌科医生建议慎重决定。一般在进餐时服用,可减少副作用。比二甲双胍还要好的药物,最常用的是胰岛素增敏剂罗格列酮,这是一类药,还有很多列酮,最常用的是罗格列酮。直接调节糖代谢异常所造成的胰岛素抵抗,并增加对胰岛素的敏感性,间接降低雄激素水平。有很好的促排卵协同效应,常常和克罗米芬联用。二甲双胍和罗格列酮也可以联用,尤其对二甲双胍不敏感的患者,联用后发现血胰岛素、血糖、胰岛素抵抗等明显下降,3、4个月后容易形成规律的月经周期。第四,调节月经周期:多囊卵巢不孕的病人在经过减轻体重、对高雄激素和胰岛素抵抗进行治疗以后,如果治疗得当,大部分都能恢复自然的月经周期,部分病人症状比较严重、患病时间较长,既可以在上述治疗之后,进行药物月经周期的调整,也可以在与上述的治疗同时开始。最简单的方式还是口服避孕药,避孕药品种很多,包括第三代的妈富隆、敏定偶、美欣乐等,如果你把握不准选择哪种更好,你就选择达英35。通常就是在撤退性出血的第五天开始服用,每天一片,连服21天,停药3~7天内撤退性出血,然后在撤退出血第5天重新开始用药,或停药7天后重新用药。一般至少3~6个月,可重复使用。服药前要排除口服避孕药的禁忌证,注意用药期间要监测血糖、血脂的变化。第五,促排卵治疗在经过上面的治疗之后,有些病人能够正常排卵,也有些病人有时候能正常排卵,有时候又没有排卵,或者其他的情况都已经好转,这就需要进行促排卵治疗,病人就容易正常怀孕了。一线的促排卵药物,我们也叫诱发排卵的药物,主要是枸橼酸氯米芬,也就是常说的克罗米芬,具有较强的抗雌激素作用和较弱的雌激素活性。低剂量能促进垂体前叶分泌促性腺激素,从而诱发排卵;高剂量则明显抑制垂体促性腺激素的释放,不仅能促排卵,也能促进精子数量增加。一般的用法是从自然月经或撤退性出血的第5天开始,50mg/d,共5天,如果没有排卵,可以逐步增加用量,每周期每天增加50mg,最高增加到150mg/d。我的一个病人,她本身是多囊病人,非常胖、不过雄激素不高、不进行撤退性出血就没有月经,从16岁得病,来的时候28、9岁了,在别的地方虽然治疗了很多次,但都没有规范治疗,本来对怀孕已经基本上放弃了,经过病友介绍过来,又重新燃起了希望,因此,非常配合。从一开始就是全面的强化治疗,首先是综合的高强度的减轻体重,其次是二甲双胍和罗格列酮一起上,这样一个月后减肥十二三斤,40多天后来了少量的月经,病人一看有门,来信心了,第二个月又减肥15、6斤,恰恰过了30天,月经来了,也比较正常,但随后的B超和基础体温监测都没有发现排卵,第三个月月经正常来,体重也稳定了,停掉二甲双胍仅用罗格列酮,开始使用克罗米芬,50mg连续五天,但停药后,卵泡发育很慢,如果用药后卵泡期长或黄体期短往往说明剂量较低,B超监测最后果然没有排卵,剂量小了,下个月,提高到了100mg,仍然没有排卵,再下个月,提高到了150mg,明显的优势卵泡出来了,而且长势良好,由于克罗米芬具有弱的抗雌激素作用,会影响宫颈粘液变稠,影响精子的生存与穿透,于是在卵泡长到17mm的时候,加上了乙烯雌酚0.25mg,也就是半片,用了三天,排卵,之后到了该来月经的时候月经没来,患者一直推迟到月经推后一个星期,才敢查早早孕,真的怀孕了。需要提醒,在克罗米芬的使用过程中,要注意基础体温和B超的监测,监测排卵和早孕。对于闭经后撤药性出血阴性的病人,不能用克米来治疗。克罗米芬一般很少导致卵巢过度刺激征,但个别敏感病人会出血卵巢增大和卵巢囊肿,使用克罗米芬怀孕后,统计显示没有增加出生缺陷发病率,但有学者的研究表明,过度增加剂量、延长使用时间会降低子宫内膜对胚胎的接受性或增加自然流产率。克罗米芬的使用在临床上,常常有这么几种组合:1.克罗米酚+二甲双胍或罗格列酮,对于肥胖或者胰岛素抵抗的病人,增加排卵效果;2.克罗米酚+hCG:适用于单用克罗米酚后卵泡发育良好,但不能自发排卵的病人。一般是在卵泡成熟时使用hCG5000IU,肌肉注射1次。如果单用克罗米酚无效或效果不好,也可以加用hCG。3.克罗米酚+雌激素:适用于用克罗米酚后宫颈粘液少或者粘稠的患者,前面说了用乙烯雌酚,也可以使用戊酸雌二醇,一天1~4mg,排卵期用2~4天。4.克罗米酚+皮质激素:这个联合主要是针对高雄激素患者,可以在月经周期第5~14天,每天用地塞米松0.5mg;或从月经周期第5天开始每天强的松5mg,连续5天,然后再用克罗米酚。也可以合并用药,在月经周期第2天开始用地塞米松0.5mg/天,周期第5天开始用克罗米酚。5.克罗米酚+溴隐亭:适用于高泌乳素血症引起的无排卵病例,经溴隐亭治疗后如果还是不能排卵,就加用克米。6.克罗米酚+人绝经期促性腺激素HMG(或FSH)+hCG:在超促排卵中联合应用,可以降低昂贵的HMG(或FSH)用量,并且可以增加克米的疗效。联用的时候克罗米酚小剂量,50mg/天,共5天,然后每天肌内注射HMG(或FSH)75IU,待卵泡成熟后再用hCG诱发排卵。7.如果克罗米芬效果不好,他莫昔芬,也叫三苯氧胺,也可以替代克罗米芬使用,在月经第5~9天服用每天10mg,5天一疗程,如果没有排卵,可增加到每天20mg,共5天,在克罗米芬失败时,可与克罗米芬交替使用,可使排卵率提高。卵巢过度刺激症也很少见。文献报道,排卵率60%~80%,妊娠率10%~56%。我再讲一下:二线的促排卵药物:我们也叫超促排卵药物,就是控制下的超促排卵;主要有人绝经期促性腺激素(hMG)、高纯度人FSH(HP-FSH)和基因重组的FSH(r-FSH)。值得注意的是,多囊患者本身LH的水平都比较高,用促性腺激素超促排卵容易引起卵巢罗米芬抵抗的首选方法。但是,实际上在促进排卵治疗手术中,被广泛报道的是腹腔镜下卵巢楔形切除或打孔手术。尤其是同时伴有盆腔粘连、输卵管伞端粘连的患者,选择腹腔镜是比较适合的。但是,由于腹腔镜下卵巢楔形切除对卵巢功能损伤太大,目前实际上已经被陶汰,这项技术已经不再被采用,现在主要被采用的是卵巢打孔技术。卵巢打孔技术同卵巢楔形切除的原理是一样的,都是破坏产生雄激素的卵巢间质,间接调节垂体性腺轴,鹿特丹会议也提出了参考标准,可以采用各种各样的激光或电针进行,如果采用电针的话,可以采用30W左右,每侧建议打孔4、5个,根据患者卵巢大小个体化处理,每个孔接触5秒钟。需要注意就是打孔不要过多,也不要过深,避开卵巢门,并仅仅限于一次性治疗。腹腔镜卵巢打孔后的治疗效果,与病例的选择是有很大关系的,肥胖的人效果就不理想,但是由于多囊卵巢的难治患者又大多数都肥胖,因此,腹腔镜手术的应用受到限制。由于手术本身就是对卵巢功能的损伤,因此有文献报导,卵巢打孔之后容易导致卵巢早衰,并且再次腹腔镜检查,发现有20%的患者盆腔粘连。同时,有文献报导了腹腔镜下打孔手术与二甲双胍药物治疗的效果比较,两种方法不管是排卵率、妊娠率、流产率、多毛的效果都是差不太多的,药物的方法同手术的方法可以相提并论,所以应用手术有没有必要,更要慎重,因此必须严格手术指征。第六,体外受精-胚胎移植,也就是试管婴儿技术适合于各种方法促排卵失败的患者,多囊患者小卵泡多,辅助生殖的时候可以获得更多的卵子,但成功率较低。可以在促排卵后把所有胚胎全部冷冻保存的方法,也可以采用未成熟卵母细胞体外成熟的方法来进行。以上是对于有生育要求的女性,孕前的多囊卵巢治疗。我们再来看:㈡青春期多囊卵巢综合征的治疗任何的疾病发展都是循序渐进的,多囊卵巢开始于月经初潮前后,如果能早期诊断早期治疗,对于遏制胰岛素抵抗和高雄激素血症这两个互为恶性循环的环节,那是四两拨千斤的举措。前面我们说过关于青春期多囊诊断的五选四,一旦明确诊断,就要尽快治疗。青春期有青春期的特点,是学生、处于生长发育期、心理比较敏感而且反叛、特别在意外貌的变化等等,这是不同于孕前和生育以后的多囊患者的,因此,它的治疗原则是:重视高危筛查,早期诊断、早期治疗。减轻体重,降低高雄激素血症,改善雄激素表现,治疗胰岛素抵抗,打断多囊恶性循环的环路,调节月经周期,促进排卵功能的恢复。在治疗上,首先是建立规律的生活作息、合理的饮食结构及热能摄入、积极控制体重、参加体育锻炼、避免长期精神紧张等。其中的重中之重还是减轻体重,但,减轻体重恰恰是青春期的难点。这需要医生要有充分的耐心和细致的工作,需要全面调查患者的饮食喜好、饮食量和饮食习惯,与家长一起,重视患者体重的控制,为患者制定切实可行的、既不妨碍发育又要减轻体重的个体化方案,包括怎样处理患者在学校的进食,怎样进行家庭内控制,怎样在忙乱的学习中进行体育锻炼等,最好利用寒假暑假在家长监督支持下,帮助青春期患者减轻体重,青春期多囊对体重的减轻更加敏感,同样的减肥效果,青春期的好转机率更高,获得正常有排卵的规律周期的机率也更高。个别人会使用各种各样的减肥药物,由于食欲抑制剂等减肥药物的副作用巨大,我不建议使用。对于青春期患者影响巨大的,莫过于肥胖、多毛和痤疮,多毛和痤疮都是高雄激素血症的表现,综合诸多的研究报告,青春期多囊的药物治疗,包括对肥胖、多毛与痤疮的控制,还是联合用药的效果会更好,一般选择避孕药+低剂量氟他胺+二甲双胍,或者是,低剂量氟他胺+二甲双胍,效果要比单用避孕药作用显著得多。至于避孕药,太胖的患者不能使用,因为对代谢的影响是不利的。如果使用就要向家长和患者交代清楚,避孕药可以调节月经周期,至于使用哪一种,需要有接诊医生斟酌后定夺,一般使用达英35的机率较大,但是大家要清楚避孕药的潜在风险。我们前面说过,高雄激素血症和胰岛素抵抗是多囊问题的核心,由于这两个互为恶化的方面,导致了临床上的肥胖、多毛、月经紊乱等,如果没有生育要求,我们仅仅需要控制症状,让月经规律起来,当然,这种月经的规律控制,不单是为了减少出血不发生功血,而是保护子宫内膜不向子宫内膜癌方向发展,肥胖的控制,不单是为了让身材好看,更重要的是防止糖尿病和代谢综合征。那么治疗的方法,还是因人而异的,我们提倡个性化的治疗方案。如果这个病人没有雄激素过高的症状,只有月经周期的不稳定,我们可以采用孕激素月经周期的后半期定期撤退出血的方法就够了;安宫黄体酮10mg,1次/d,共5天,这就是孕激素撤药性出血,防止子宫内膜过度增生。可以间隔28天、30天用一次,也可以40天、甚至60天用一次。如果有雄激素水平增高,我们可以采用达英35这种抗雄激素避孕药来治疗;如果有胰岛素抵抗,可以采用二甲双胍,或者罗格列酮之类的胰岛素增敏剂来进行治疗;在整个治疗过程当中,贯穿始终的应该是生活方式的调整,也就是控制体重、加强锻炼、控制饮食,避免脂肪堆积,改善饮食结构,多吃蔬菜水果,限制高糖高脂饮食,规律起居放松心情,减轻压力,保持良好心态等。九,常见的误区;多囊卵巢是妇科内分泌的重点难点,不光是患者容易产生误区,就是医生也容易有很多误区。比如多囊卵巢的总雌激素由于雌二醇维持在卵泡早期水平,雌酮增加,导致了总雌激素中等程度的增加,因此,不主张补充雌激素来对抗雄激素。对于很多文献中提到的高发病年龄是22~31岁,我对此持有异议,因为我认为这恐怕与患者自身不够重视和原先的诊断标准不一,尤其是青春期多囊的诊断标准模糊导致的,这个病是青春期前后发病,如果到了青年期才发现,肯定是在22岁之前没有很好的检查诊断所导致的。我是做临床的,整天要与病人打交道,从一些新来的病人那里我得到的反馈是,整个妇科临床医生普遍对多囊患者减轻体重的重视不够,其实减轻体重是第一要务,这从全世界的文献上都能得到一致的结论,二甲双胍作为一个优秀降糖药品,在全世界的使用排名中名列前茅,然而即使是这样一个药理药效可靠的药物,在糖尿病预防上,大量的统计资料表明,正确的运动和节食在降低进行性Ⅱ型糖尿病风险上,比二甲双胍有效两倍。那减轻体重对于恢复排卵的效果就更不在话下了。顺便说一下,如果患者是严重的肥胖、多毛或者痤疮的病人,市面上有很多美容的机构在治疗,或者患者自己购买涂抹的外用药治疗,这都是完全治标不治本的,它的病根可能在高雄激素血症上,这样的病对于医院都是难题,对于美容机构是那当然是不会治本了,即使这一会治好了,很快又复发了,因此,看病不要去错了地方,去找妇科内分泌医生。还有,很多医生治疗多囊,没有进行恰当的生活方式的调整,上来就促排卵,这样不会获得良好的效果,搞不好还对卵巢产生过度刺激。说到卵巢的过度刺激,还要再次强调,超促排卵一定要在有条件的机构,仔细、认真、小心的可控条件下进行,否则,容易招致凶险的卵巢过度刺激综合征。对于腹腔镜和辅助生殖,不管是鹿特丹会议还是国内的重庆、三亚会议,都不把它们作为非常重要的选项,仅仅是一个不得已而为之的备选方式,腹腔镜仅仅是靠通过破坏卵巢获得排卵的一种方式,效果好不过二甲双胍,更低于减轻体重,因此,一些业内的医院,总是拿着腹腔镜当招牌,来误导多囊患者,于创伤、于疗效、于付出,于情于理、于医生道德,真的不应该。最不应该的是某些中医。中药没有进入治疗推荐的方案,我认为是合情合理的。我曾经受国内大型药业的委托,筛选中药中可能对多囊卵巢
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