第三章解热镇痛药和非甾体抗炎药

第三章解热镇痛药和非甾体抗炎药第一页，共九十五页。本章主要内容第一节解热镇痛药第二节非甾体抗炎药第二页，共九十五页。

第一节解热镇痛药

AntipyreticAnalgesics解热镇痛药的作用解热使发热的体温降至正常镇痛对慢性钝痛有良好的作用常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等第三页，共九十五页。

解热镇痛药的作用部位

作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温降至正常。对正常的体温无影响第四页，共九十五页。

解热镇痛药的作用部位

作用于外周抑制环氧酶对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用第五页，共九十五页。

作用靶点

前列腺素（Prostaglandine，PG）作用机理：抑制Prostaglandine的生物合成实验依据：在体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行。第六页，共九十五页。第七页，共九十五页。

解热镇痛药与镇痛药比较

作用部位外周中枢作用靶点环氧酶阿片受体不能代替吗啡类使用它只对慢性钝痛有良好的作用牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛无成瘾性第八页，共九十五页。

分类（结构）

水杨酸类（阿司匹林*）苯胺类（对乙酰氨基酚*）吡唑酮类（安乃近）发现都较早临床上应用的时间较久第九页，共九十五页。

阿司匹林

结构和化学名Aspirin乙酰水杨酸2-乙酰氧基苯甲酸（2-Acetoxybenzoicacid）第十页，共九十五页。

发现-早期历史

在公元前十五世纪Hippocrates描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛第十一页，共九十五页。

发现-早期历史

在1838年SalicylicAcid首次从植物提取出来。第十二页，共九十五页。

发现-水杨酸

1860年Kolbe合成开辟了一条工业生产的道路第十三页，共九十五页。

发现-水杨酸

不久SalicylicAcid的衍生物在临床上使用1875年水杨酸钠作为在临床上使用1886年水杨酸苯酯应用于临床第十四页，共九十五页。

发现

乙酰水杨酸于1853年被合成在1899年开始药用。第十五页，共九十五页。

合成

第十六页，共九十五页。杂质SalicylicAcid未反应的原料产品储存水解产生SalicylicAcid检查法用铁盐产生紫堇色，检查游离SalicylicAcid的存在第十七页，共九十五页。

过敏性杂质

合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成可引起过敏反应含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响第十八页，共九十五页。

其它杂质

药典规定应检查碳酸钠中不溶物第十九页，共九十五页。理化性质1、水解及产物的变化2、氧化3、鉴别反应第二十页，共九十五页。

水解及产物的变化

水解生成SalicylicAcid，SalicylicAcid较易氧化酚羟基被氧化成醌型有色物质空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色水溶液变化更快碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行。第二十一页，共九十五页。

水杨酸的氧化

第二十二页，共九十五页。

鉴别反应

Aspirin的水溶液加热放冷后与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色第二十三页，共九十五页。

鉴别反应

Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后与稀硫酸反应析出白色沉淀，并发出醋酸臭气第二十四页，共九十五页。

代谢

代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物，并以此从肾脏排出体外第二十五页，共九十五页。

Aspirin的代谢途径

第二十六页，共九十五页。

作用

百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等第二十七页，共九十五页。

作用靶点

不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成具有强效的抗血小板凝聚作用第二十八页，共九十五页。

老药新用途

用于心血管系统疾病的预防和治疗最近研究还表明：对结肠癌有预防作用其应用范围不断被拓展第二十九页，共九十五页。

不良反应

对胃粘膜的刺激作用可引起胃及十二指肠出血等症游离羧基存在将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）第三十页，共九十五页。

Aspirin衍生物

第三十一页，共九十五页。

构效关系

第三十二页，共九十五页。

对乙酰氨基酚

Paracetamol扑热息痛N-（4-羟基苯基）乙酰胺（N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide）第三十三页，共九十五页。

发现-乙酰苯胺

在1886年发现乙酰苯胺具很强的解热镇痛作用，称退热冰并在临床上使用。其毒性太大可导致出现高铁血红蛋白和黄疸在临床上已不用第三十四页，共九十五页。

发现-非那西汀

随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性降低，在1887年合成非那西汀（Phenacetin），对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，曾广泛用于临床第三十五页，共九十五页。

非那西汀被撤消

70年代发现Phenacetin对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性被各国陆续废弃使用第三十六页，共九十五页。发现-Paracetamol1893年上市的解热镇痛药良好的解热镇痛作用临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛经等，毒性低于Phenacetin。第三十七页，共九十五页。发现-Paracetamol上市50年后发现是Phenacetin和Acetanilide的体内活性代谢产物在非那西汀被撤消后，成为主要用药第三十八页，共九十五页。

合成

第三十九页，共九十五页。

主要杂质

药典规定应检查对氨基酚对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈色第四十页，共九十五页。

理化性质

1、稳定性2、水解性3、鉴别反应第四十一页，共九十五页。

稳定性

本品在空气中稳定水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关第四十二页，共九十五页。

水解性

在酸性介质中水解生成对氨基酚第四十三页，共九十五页。鉴别反应-1水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色第四十四页，共九十五页。鉴别反应-2芳伯胺特征反应其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性β-萘酚反应，呈红色第四十五页，共九十五页。

苯胺类药物的代谢

第四十六页，共九十五页。

代谢与不良反应

第四十七页，共九十五页。

与Aspirin比较

解热镇痛作用与Aspirin相当无抗炎作用对Aspirin有过敏的患者，对Paracetamol有很好的耐受性。第四十八页，共九十五页。

主要学习内容

重点药物–阿司匹林和扑热息痛药物的合成与杂质药物代谢与毒性第四十九页，共九十五页。返回第五十页，共九十五页。第二节非甾体抗炎药炎症机体对感染的一种防御机制主要表现为红肿，疼痛等第五十一页，共九十五页。抗炎药物的作用治疗胶原组织疾病如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病第五十二页，共九十五页。

解热镇痛药

除苯胺类外，解热镇痛药多具有抗炎作用但长期和大量使用有胃肠道反应第五十三页，共九十五页。

简介

始于19世纪末水杨酸钠的使用，Aspirin一直作为抗炎药物在临床上使用从20世纪40年代起抗炎药物的研究和开发得到迅速发展第五十四页，共九十五页。

甾体抗炎药

第五十五页，共九十五页。

分类

吡唑酮类邻氨基苯甲酸类吲哚乙酸类芳基烷酸类其它第五十六页，共九十五页。

重点学习药物

吡唑酮类-羟布宗邻氨基苯甲酸类-甲芬那酸吲哚乙酸类-吲哚美辛芳基烷酸类-布洛芬其它-吡罗昔康第五十七页，共九十五页。

羟布宗

Oxyphenbutazone羟基保泰松4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione第五十八页，共九十五页。

发现-安替比林

1884年合成安替比林（Antipyrine）研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解热镇痛作用的药物第五十九页，共九十五页。

发现-氨基比林

在Antipyrine分子中引入二甲氨基受吗啡结构中有甲氨基的启发解热镇痛作用比Antipyrine优但作用稍慢第六十页，共九十五页。

发现-淘汰氨基比林

曾广泛用于临床镇痛、解热和抗风湿效果与Aspirin和水杨酸钠相似Antipyrine和Aminophenazone都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等各国相继淘汰第六十一页，共九十五页。发现-安乃近在Aminophenazone的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近主要用于解热毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症水溶性大，可以制成注射剂第六十二页，共九十五页。

发现发现-保泰松

1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松作用类似Aminophenazone解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强临床上用于类风湿性关节、痛风毒副作用较大胃肠道副作用及过敏反应对肝脏及血象有不良的影响第六十三页，共九十五页。

发现-羟布宗

1961年发现Phenylbutazone体内的代谢物羟布宗（Oxyphenbutazone）具有消炎抗风湿作用毒性低，副作用小第六十四页，共九十五页。

发现-小结

第六十五页，共九十五页。

理化性质

1、酸性2、鉴别第六十六页，共九十五页。

酸性

3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系二羰基增强4-位的氢原子酸性易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液第六十七页，共九十五页。

鉴别

酸水解后重排，呈芳伯胺反应与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐再与b-萘酚偶合生成橙色沉淀第六十八页，共九十五页。

Phenylbutazone的构效关系

第六十九页，共九十五页。

保泰松的体内代谢

第七十页，共九十五页。

甲芬那酸

结构和化学名2-[（2，3-二甲基苯基）氨基]苯甲酸2-[（2，3-Dimethylphenyl）amino]benzoicacid第七十一页，共九十五页。

发现

采用生物电子等排原理设计以氮原子取代Salicylicacid中氧原子的衍生物较Salicylicacid类药物并无明显的优点第七十二页，共九十五页。

生物电子等排代换

传统的电子等排方法的发展不仅具有相同总数的“外层电子”在很多方面存在相似性分子大小、分子形状（包括键角，杂化度）构象、电子分布脂水分配系数、pKa化学反应活性和氢键形成能力等等第七十三页，共九十五页。

结构特点

苯环与邻氨基苯甲酸不共平面由于位阻可能更适合于抗炎药物受体的要求第七十四页，共九十五页。

构效关系

第七十五页，共九十五页。Meclofenamicacid的代谢第七十六页，共九十五页。

同类药物

第七十七页，共九十五页。

临床作用

用于风湿性和类风湿性关节炎抗炎活性约Phenylbutazone的1.5倍Meclofena第七十八页，共九十五页。

吲哚美辛

Indometacin消炎痛结构和化学名1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸（1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-aceticacid）第七十九页，共九十五页。

发现

5-羟色胺（Serotonin，5HT）为炎症的化学致痛物质Serotonin的体内生物来源与色氨酸（Tryptophan）有关发现风湿患者体内Tryptophan代谢水平较高第八十页，共九十五页。

发现

对吲哚乙酸类衍生物进行了研究约300多个吲哚类衍生物中得到Indometacin第八十一页，共九十五页。

发现

不能拮抗5-HT，不能纠正色氨酸的异常代谢偶然性消炎痛的出现也并不偶然，它不过是我们大量抗炎研究工作的必然酬报罢了沈宗瀛先生第八十二页，共九十五页。

Indometacin的合成

第八十三页，共九十五页。

理化性质

1，酸性2，水解性3，鉴别反应第八十四页，共九十五页。

酸性

pKa=4.5几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液第八十五页，共九十五页。

水解性

可被强酸或强碱水解水溶液在pH2~8时较稳定室温空气中稳定，但对光敏感第八十六页，共九十五页。

水解产物的变化

脱羧生成5-甲氧基-2，3-二甲基吲哚可以被氧化成有色物质第八十七页，共九十五页。

鉴别反应

本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色第八十八页，共九十五页。

吸收与代谢

口服吸收迅速2~3小时血药浓度达峰值与血浆蛋白高度结合（97%）酸性物质（pKa=4.5）代谢失活，大约50%为去甲基衍生物10%与葡萄糖醛酸结合第八