非发酵菌感染抗菌药物合理选择

非发酵菌感染抗菌药物合理选择第1页，共60页，2023年，2月20日，星期三什么是非发酵菌？非发酵菌是一大类不能以发酵形式利用葡萄糖的需氧革兰阴性杆菌的统称非发酵菌并非严格意义上的分类学命名，只是由于该类细菌在生化反应上具有某些共同特征而被沿用至今侯天文等.医学综述2002;8:547-548.第2页，共60页，2023年，2月20日，星期三

常见的非发酵菌有哪些？汪复，张婴元.实用抗感染治疗学2004假单胞菌属铜绿假单胞菌非发酵菌

不动杆菌属

鲍曼不动杆菌窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌伯克霍尔德菌属洋葱伯克霍尔德菌产碱杆菌属

黄杆菌属第3页，共60页，2023年，2月20日，星期三2011年CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布细菌株数％细菌株数％大肠埃希菌1186027.96摩根菌属1980.47克雷伯菌属698116.46产碱杆菌1280.30不动杆菌属672315.85少动鞘氨醇单胞菌1200.28铜绿假单胞菌601214.17金杆菌属2080.49肠杆菌属25195.94罗尔斯顿菌属1090.26嗜麦芽窄食单胞菌18894.45气单胞菌属1060.25变形杆菌属12713.00多源菌属450.11流感嗜血杆菌8301.96普罗威登菌属340.08沙雷菌属5981.41志贺菌属1540.36其他假单胞菌3220.76丛毛单胞菌250.06其他嗜血杆菌2110.50奈瑟菌属230.05沙门菌属6551.54博特菌属370.09柠檬酸杆菌属4241.00黄杆菌属230.05伯克霍尔德菌属4551.07其他3270.77莫拉菌属1280.30合计42415100.0非发酵菌是重要的病原体之一第4页，共60页，2023年，2月20日，星期三IncidenceofPathogensIsolatedfromPatients

Hospitalizedwith

PneumoniaClinInfectDis2010;51Suppl1:S81-7.SENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(2003-2008)第5页，共60页，2023年，2月20日，星期三HAP病原全球类同1.DMID2009;63:52–61.2.CMI2008;14:882–886.3.DMID2008;61:329–338.4.CID2010;51:S81–S87第6页，共60页，2023年，2月20日，星期三HAP致病原总体分离情况(599例分离到694株菌)

-----刘又宁教授课题组病原菌菌株数%病例数鲍曼不动杆菌17529.22铜绿假单胞菌12520.87金黄色葡萄球菌7712.85肺炎克雷伯杆菌589.68白色念珠菌355.84嗜麦芽窄食单胞菌274.51大肠埃希菌203.34阴沟肠杆菌132.17热带念珠菌111.84凝固酶阴性葡萄球菌101.67烟曲霉101.67其他不动杆菌属81.34光滑念珠菌71.17其他肠杆菌属71.17屎肠球菌71.17其他假单胞菌属61.00奇异变形杆菌50.83洋葱伯克霍尔德菌50.83产气肠杆菌40.67病原菌菌株数%病例数醋酸钙不动杆菌40.67肺炎链球菌30.50近平滑念珠菌20.33卡他莫拉菌20.33克柔念珠菌20.33流感嗜血杆菌20.33其他20.33产碱杆菌10.17产酸克雷伯杆菌10.17黄杆菌10.17黄曲霉10.17沙门菌10.17厌氧菌10.17其他枸橼酸杆菌属10.17其他克雷伯菌属10.17其他革兰阴性杆菌162.67其他革兰氏阳性球菌376.18其他真菌61.00第7页，共60页，2023年，2月20日，星期三2011年15家医院6012株铜绿假单胞菌耐药率（%）第8页，共60页，2023年，2月20日，星期三2011年CHINET各医院铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率医院株数亚胺培南美罗培南耐药敏感耐药敏感上海儿童医院11813.886.215.783.5广州医大一附院48628.671.417.680.9重庆医大一附院25818.976.410.581.3上海儿科医院1599.186.47.191.6卫生部北京医院43146.5*50.542.5*54.5上海华山医院64240.7*56.833.460.8北京协和医院68620.377.815.581.8甘肃省人民医院1155.293.94.494.7上海瑞金医院43334.463.028.569.9湖北同济医院61319.178.918.978.9浙医一附院63028.769.321.875.8新疆医大一附院40827.268.825.669.7安徽医大一附院45427.367.828.766.7昆明医大一附院25558.0*35.352.3*39.5浙江邵逸夫医院32427.367.726.571.7第9页，共60页，2023年，2月20日，星期三2011年15家医院6723株不动杆菌属(鲍曼不动88.6%)

细菌的耐药率（%）第10页，共60页，2023年，2月20日，星期三2011年CHINET各医院不动杆菌属对亚胺培南和美罗培南的耐药率医院株数亚胺培南美罗培南耐药敏感耐药敏感上海儿童医院20535.6*64.436.6*63.4广州医大一附院46850.050.077.322.7重庆医大一附院38957.042.557.242.5上海儿科医院35969.628.272.327.5卫生部北京医院12953.546.553.545.7上海华山医院58669.030.369.629.9北京协和医院75361.038.561.937.3甘肃省人民医院22223.6*75.523.6*75.0上海瑞金医院44762.636.362.936.7湖北同济医院77354.544.655.644.0浙医一附院71772.627.173.726.1新疆医大一附院38646.6*51.349.5*47.9安徽医大一附院46654.342.255.641.8昆明医大一附院37468.531.269.929.1浙江邵逸夫医院44974.824.877.921.8第11页，共60页，2023年，2月20日，星期三2005-2010年CHINET耐药监测铜绿假单胞菌

对碳青霉烯类的耐药率（%）铜绿株数200526462006359120073988200841302009491220102265第12页，共60页，2023年，2月20日，星期三碳青霉烯类抗生素耐药性逐年增加%year耐药性(CHINET数据；不动杆菌）第13页，共60页，2023年，2月20日，星期三2011年CHINET各医院广泛耐药株数医院铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌PDR株数／总株数（％）PDR株数／总株数（％）华山医院18/6422.8232/56041.4瑞金医院11/4332.5118/42128.0协和医院3/6860.4295/70042.1同济医院7/6131.185/37422.7浙医一附院5/6300.8128/65919.4广州一附院0/4860.00/4380.0重医一附院3/2581.2115/36231.8北京医院20/4314.626/11722.2儿科医院0/1590.0121/34035.6儿童医院0/1180.045/18424.5甘肃人民医院0/1150.07/1823.8新疆医大一附院1/4080.20/3760.0安徽医大一附院17/4543.776/44817.0昆明医大一附院24/2559.413/3653.6浙江邵逸夫医院0/3240.01/4320.2合计109/60121.81262/595821.2201086/50801.71058/494921.4第14页，共60页，2023年，2月20日，星期三2011年CHINET各医院嗜麦芽窄食单胞菌和伯克霍尔德菌属耐药率（%）抗菌药物嗜麦芽窄食单胞菌（1889株）抗菌药物伯克霍尔德菌属（363株）耐药敏感耐药敏感头孢哌酮/舒巴坦19.058.5哌拉西林/他唑巴坦12.679.3左氧氟沙星10.087.2头孢他啶18.076.8复方磺胺甲噁唑16.681.8美罗培南13.577.4米诺环素1.884.8复方磺胺甲噁唑41.052.1米诺环素5.085.9第15页，共60页，2023年，2月20日，星期三2011年15家医院16233株非发酵菌耐药率（%）抗菌药物耐药敏感头孢哌酮/舒巴坦28.552.7美罗培南45.252.2阿米卡星35.360.9头孢他啶39.651.2头孢吡肟41.951.5哌拉西林/他唑巴坦41.454.5亚胺培南48.649.0环丙沙星43.750.7第16页，共60页，2023年，2月20日，星期三

2008CMSSDataonfileCMSS4个年度对2573株肠杆菌科细菌MIC铜绿假单胞菌MIC分布特点即使是敏感菌株其MIC值明显高于肠杆菌科细菌第17页，共60页，2023年，2月20日，星期三铜绿假单胞菌MIC分布铜绿假单胞菌产ESBLs肠杆菌科细菌第18页，共60页，2023年，2月20日，星期三

2008CMSSDataonfileCMSS4个年度对2573株肠杆菌科细菌MIC鲍曼不动杆菌MIC分布即使是敏感菌株其MIC值高于肠杆菌科细菌鲍曼不动杆菌第19页，共60页，2023年，2月20日，星期三非发酵菌耐药特点及治疗选择对许多抗菌药物天然耐药MDR、XDR、PDR比例高敏感抗菌药物种类少即使是敏感菌株，其大多数抗菌药物MIC值明显比肠杆菌科细菌高治疗非发酵菌感染

抗菌药物选择困难

常需联合用药

常需高剂量第20页，共60页，2023年，2月20日，星期三铜绿假单胞菌特性铜绿假单胞菌：革兰阴性杆菌，宽0.5-1.0µm，长1.5-3.0µm无芽孢，有单鞭毛临床分离的菌株常有菌毛和微荚膜在自然界中广泛分布：水、土壤及动植物可存在于人体皮肤粘膜表面，构成人体正常菌群的一部分，属于条件致病菌还可污染医疗器械甚至消毒液，从而导致医源性感染第21页，共60页，2023年，2月20日，星期三铜绿假单胞菌感染医院感染

高危因素肺炎支气管肺炎机械通气、囊性纤维变性、支扩患者败血症与皮肤脓疱病灶有关中性粒细胞减少症尿路感染与留置导尿有关胃肠道感染坏死性结肠炎（NEC）NEC，尤其是早产儿及粒减的癌症患者皮肤软组织感染出血坏死烧伤及伤口感染患者第22页，共60页，2023年，2月20日，星期三抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物庆大霉素,阿米卡星,妥布霉素环丙沙星,左氧氟沙星,头孢哌酮/舒巴坦，头孢他定,头孢吡肟,头孢匹罗哌拉西林,替卡西林，哌拉西林/三唑巴坦，替卡西林/克拉维酸美罗培南,亚胺培南,帕尼培南、多利培南氨基糖苷类抗假单胞菌喹诺酮类抗假单胞菌头孢菌素抗假单胞菌青霉素类及酶抑制剂复合制剂抗假单胞菌碳青霉烯类多粘菌素B、E氨曲南多粘菌素单环酰胺类第23页，共60页，2023年，2月20日，星期三TapperHilfMendelsonIgraKuikka多药联合治疗降低铜绿感染死亡率DoescombinationantimicrobialtherapyreducemortalityinGram-negativebacteraemiaAmeta-analysisLancetInfectDis2004;4:519–2768.1826.5726.6713.3326.8379.4146.5144.4414.29400102030405060708090100死亡率（%）联合用药单药治疗第24页，共60页，2023年，2月20日，星期三铜绿假单胞菌感染治疗

－联合治疗优于单药治疗Figure：Combinedsusceptibilities(%).Thisfigureillustratesthepercentageofisolatesthatweresusceptibletothatcombinationofantimicrobialagents.VOL24,NO1WINTER2011CLINICALLABORATORYSCIENCE第25页，共60页，2023年，2月20日，星期三铜绿假单胞菌感染治疗

－联合治疗优于单药治疗Randomizedtrialofcombinationversusmonotherapyfortheempirictreatmentofsuspectedventilator-associatedpneumoniaCritCareMed2008Vol.36,No.3治疗G-耐药杆菌（铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌）VAP的效果比较

单药治疗（碳青霉烯）n=17联合治疗（碳青霉烯+氟喹诺酮）n=39起始充分治疗率，%18.884.228天临床治愈率，%29.451.328天微生物清除率，%29.464.1机械通气时间，天1510.7ICU入住时间，天21.214.2住院时间，天111.45528天死亡率，%29.425.6ICU死亡率，%29.423.1住院死亡率，%41.233.3第26页，共60页，2023年，2月20日，星期三ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Nov.1990,p.2256-2259Inthepresenceofsulbactamconcentrationsof≤8ug/ml,

65%ofthecefoperazone-resistantisolateshadreductionsincefoperazoneMICsof≥2log2dilutionstepsandweresusceptibleto≤32ug/ml.第27页，共60页，2023年，2月20日，星期三亚胺培南耐药株CPS敏感性JInfectChemother(2001)7:258–262第28页，共60页，2023年，2月20日，星期三多重耐药铜绿假单胞菌联合药敏结果环丙沙星＋舒普深阿米卡星＋舒普深陈先荣‘，郑荣多重耐药铜绿假单胞菌联合用药的药敏研究.实用预防医学2006年1o月第13卷第29页，共60页，2023年，2月20日，星期三铜绿假单胞菌肺炎的治疗－起始经验抗菌治疗

Drugs2007;670):351-368舒普深用于绿脓感染的治疗，常规剂量3.0Q8H并联合用药第30页，共60页，2023年，2月20日，星期三鲍曼不动杆菌主要引起院内感染呼吸道感染、败血症、泌尿系感染、脑膜炎、腹膜炎等，其中肺炎和败血症最为常见脑膜炎肺炎败血症腹膜炎泌尿系感染第31页，共60页，2023年，2月20日，星期三多重耐药鲍曼不动杆菌已成为全球最重要的“超级细菌”统一MDR-AB，XDR-AB，PDR-AB

的命名及检测规范鲍曼不动杆菌感染的诊治和防控中华医学杂志，2012，92（2）：76-7932位专家共同发起323位专家参与历时7月余，专题讨论会12场第32页，共60页，2023年，2月20日，星期三根据药敏选含舒巴坦合剂或碳青霉烯类等敏感药物多重耐药(MDR)敏感的β内酰胺类或其他抗菌药物非多重耐药鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的治疗选择含舒巴坦合剂或舒巴坦、多粘菌素或替加环素为基础的联合治疗XDR/PDRAB《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》中华医学杂志，2012，92（2）：76-79第33页，共60页，2023年，2月20日，星期三被抑制不动杆菌累计%舒巴坦的浓度μg/mlFASSRJ,etal.Antimicrobialagentsandchemotherapy1990;34(11):2256-2259.舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性按照舒巴坦计算MIC分布第34页，共60页，2023年，2月20日，星期三MIC：64mg/LMIC：16mg/L头孢哌酮/舒巴坦(2:1)PK/PD研究MIC：32mg/L第35页，共60页，2023年，2月20日，星期三亚胺培南敏感菌株亚胺培南耐药菌株

菌株数百分比（%）

菌株数百分比（%）协同820.0820.0部分协同2357.52255.0相加410.0820.0无关512.525.0拮抗00.000.0合计40100.040100.0∑FICmin0.140.28∑FICmax2

1.2580株鲍曼不动杆菌头孢哌酮和舒巴坦联合作用结果第36页，共60页，2023年，2月20日，星期三80株鲍曼不动杆菌舒巴坦MIC值及与头孢哌酮联用舒巴坦MIC值分布第37页，共60页，2023年，2月20日，星期三临床病例患者，男，57岁，上腹痛伴皮肤发黄20天急诊放置左肝内PTCD，PTCD引流液培养：大肠埃希菌（ESBL+）诊断：化脓性胆管炎，PTCD内引流术后，痛风，糖尿病，肢体动脉闭塞症，高血压第38页，共60页，2023年，2月20日，星期三EICUWBC11.2*10^9/L，N89%CRP97.5mg/LTB/DB258/171umol/L美平+万古第39页，共60页，2023年，2月20日，星期三培养结果头孢哌酮/舒巴坦3g，q6h磷霉素4g，q8h第40页，共60页，2023年，2月20日，星期三病情转归第41页，共60页，2023年，2月20日，星期三鲍曼不动杆菌的抗生素耐药率刘又宁教授中国16家大型教学医院HAP临床调查第42页，共60页，2023年，2月20日，星期三

所用药物例数A组头孢哌酮/舒巴坦＋米诺环素19B组亚胺培南8例；哌拉西林/三唑巴坦1例；氨苄西林/舒巴坦2例；IMP+阿米卡星1例；头孢吡肟+阿米卡星1例；左氧+头孢哌酮/舒巴坦1例16石岩等.中国感染与化疗杂志2007，7（1）:34-7.头孢哌酮/舒巴坦＋米诺环素治疗XDRAB肺部感染

2004-2005年回顾研究第43页，共60页，2023年，2月20日，星期三替加环素-PK/PD静脉应用替加环素100mg后1h，Cmax：0.85-1mg/LAUC0-∞：4.2-5.8mg.h/L半衰期：16－24hJournalofAntimicrobialChemotherapy(2005)56,470–480第44页，共60页，2023年，2月20日，星期三替加环素：感染部位浓度

血浓度低、血脑屏障穿透力低，不宜单药治疗

CSF(μg/mL)

血清

100mg(iv)

90min0·0150·30624h后

0·0250·062

远低于鲍曼不动杆菌的MIC值JournalofAntimicrobialChemotherapy(2005)56,470–480适应证：IAIs、SSTI、CAP第45页，共60页，2023年，2月20日，星期三替加环素治疗产KPC肠杆菌ClinicalInfectiousDiseases2008;46:567–70第46页，共60页，2023年，2月20日，星期三替加环素：临床研究总结

替加环素PubMed8项,42例MDR-Ab(31例肺炎，4例原发性菌血症）

临床有效率76.2%，66.7%联合治疗，３例治疗中耐药

JAntimicrobChemother2008;62:45-55JAntimicrobChemother2009;63:775-78034例,68%临床有效，细菌学清除10例，病死率41%治疗中1例耐药，3例发生G-杆菌菌血症结论：尽管体外敏感，临床作用不确定需进一步研究，特别是联合其他药物的研究第47页，共60页，2023年，2月20日，星期三多种抗菌药物对不动杆菌的抗菌作用及细菌耐药率

菌种鲍曼不动杆菌（784株）其它不动杆菌（25株）药物MIC范围MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)MIC范围MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)舒巴坦0.062->2561664———0.062-320.532———亚安培南0.5-256166444.32.253.50.031-2560.12512884.00.016.0美罗培南0.031-128166442.95.251.90.031-1280.1256484.00.016.0米诺环素0617.210.20.031-0.50.0620.250.00.00.0替加环素0.125-162482.715.12.20.031-40.5296.04.00.0多粘菌素0.062->2561199.1—0.90.062-41292.0—8.0替加环素按照美国FDA折点判定（敏感：≤2mg/L；耐药≥8mg/L）李耘,吕媛,等。卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)2009-2010年监测报告第48页，共60页，2023年，2月20日，星期三替加环素对铜绿假单胞菌无效，但是治疗MDR-AB感染主要药物之一各地区的药敏状况差异较大药敏方法可能会影响药敏结果使用过程中少数可以出现诱导耐药替加环素耐药鲍曼不动杆菌有增加趋势替加环素MIC高的，使用替加环素治疗时，常需联合用药

（最好的是含舒巴坦制剂或多粘菌素）AntimicrobAgentsChemother2010;54:4971–7.

EurJClinMicrobiolInfectDis2011;30:1095–103使用时需考虑：第49页，共60页，2023年，2月20日，星期三JianLi,etal.AAC,2006,50:2946–2950多粘菌素E用药期间鲍曼不动杆菌耐药水平可能上升多粘菌素的异质性耐药第50页，共60页，2023年，2月20日，星期三PAPsofZP06ZP06ColistinMIC=0.5μg/mLFree(1:106dilution)0.5μg/mLColistin(1:106dilution)10μg/mLColistinNodilutionUnpublicateddata第51页，共60页，2023年，2月20日，星期三多黏菌素E和舒巴坦的体外协同作用

CasereportCo:32µg/mlSul:2µg/ml

Co:4µg/mlSul:0.5µg/ml

I