转移性肾细胞癌靶向治疗选择

转移性肾细胞癌靶向治疗选择第1页，共26页，2023年，2月20日，星期二研究背景：肾癌概况肾癌占所有肿瘤发病的2%～3%,占癌症死亡的2%；肾癌的病理类型：透明细胞癌占75%～80%，乳头状细胞癌占15%，其它类型少见；约40%～60%肾癌病人在病程中因疾病进展需要接受全身系统治疗；第2页，共26页，2023年，2月20日，星期二转移性肾癌术后仍出现远处转移20%~30%20%~40%就诊时已出现不同程度的扩散或转移患者(%)4.KunkleDA,etal.CurrentUrologyReports2007;8:19-30.5.AngelaGraves,etal.ImmunoTargetsandTherapy2013:273–90肾癌转移的发生率概况转移性肾细胞癌患者的5年生存率显著降低55年生存率（%）第3页，共26页，2023年，2月20日，星期二转移性肾癌的治疗方案

肾细胞肿瘤后肾肿瘤肾母细胞瘤间叶性肿瘤混合性间叶和上皮肿瘤神经内分泌肿瘤淋巴造血系统肿瘤生殖细胞肿瘤

转移性肿瘤转移性肾癌对传统化疗并不敏感免疫治疗对RCC疗效一般靶向药物治疗是国际新标准6.MotzerRJ,RussoP.JUrol2000;163:408–17第4页，共26页，2023年，2月20日，星期二晚期肾癌的传统治疗晚期肾细胞癌一线治疗的疗效

-化、放疗:高度抗拒

-IFNα:ORR:8%～10%OS:8.5～13mon-IL-2(高剂量):

-ORR:15%～20%OS:16.3mon治疗相关死亡率:4%IL-2是既往唯一被美国FDA批准(1992年)用于治疗晚期肾癌的药物。免疫治疗失败后:

-TTP:2.5mon-中位生存＜12mon如何改善转移性肾细胞癌的疗效？第5页，共26页，2023年，2月20日，星期二

肾透明细胞癌明确的分子发病机制：

-VHL基因失活

-多种生长因子高表达:VEGF,PDGF,TGF,EGFR

肾透明细胞癌是最富血管生成的恶性肿瘤之一；

-RAS/RAF/MEK/ERK是多种生长因子共同的信号传导通路。多靶点分子靶向药物在转移性肾细胞癌的治疗中取得了突破性的进展,美国FDA先后批准治疗晚期肾癌的新药:-Sorafenib2005.12.20-Sunitinib2006.1.26新突破-分子靶向药物第6页，共26页，2023年，2月20日，星期二RCC靶向治疗药物近10余年发展迅速FDA已批准7种靶向药物用于晚期RCC治疗的药物198219922006200720092012IL-2与INF-α研究报告细胞因子活性高剂量IL-2获批索拉非尼与舒尼替尼获批INF-α联合贝伐珠单抗与替西罗莫司获批帕唑帕尼获批依维莫司获批细胞因子治疗分子靶向治疗第二代VEGFR抑制剂阿昔替尼获批10.TJanowitz-Seminoncol-2013有望于2015年在中国上市第7页，共26页，2023年，2月20日，星期二8中位PFS(月)细胞因子时代1–5靶向药物时代1–55–11（月）3–5（月）靶向药物治疗mRCC改善了PFS024681012PFS=无病生存期；mRCC=转移性肾细胞癌RiniBI,etal.JClinOncol2008;26:5422–8EscudierB,etal.Lancet2007;370:2103–11EscudierB.Cancer2008;14:325–9MotzerRJ,etal.JClinOncol.2009;27:3584-3590EscudierB,etal.NEnglJMed2007;356:125–34第8页，共26页，2023年，2月20日，星期二919–26（月）13（月）靶向药物治疗mRCC改善了OS051015202530靶向药物治疗前1靶向药物治疗时代2–5中位OS(月)OS=总生存期；mRCC=转移性肾细胞癌RiniBI,etal.JClinOncol2008;26:5422–8EscudierB,etal.Lancet2007;370:2103–11EscudierB.Cancer2008;14:325–9MotzerRJ,etal.JClinOncol.2009;27:3584-3590EscudierB,etal.NEnglJMed2007;356:125–34第9页，共26页，2023年，2月20日，星期二10靶向药物治疗mRCC提高了ORR11–47%2–13%0102030405060708090100靶向药物治疗前1–5靶向药物治疗时代1–5ORR(%)*ORR=客观缓解率；mRCC=转移性肾细胞癌；PR=部分缓解；CR=完全缓解*ORR=PR+CRRiniBI,etal.JClinOncol2008;26:5422–8EscudierB,etal.Lancet2007;370:2103–11EscudierB.Cancer2008;14:325–9MotzerRJ,etal.JClinOncol.2009;27:3584-3590EscudierB,etal.NEnglJMed2007;356:125–34第10页，共26页，2023年，2月20日，星期二11NCCN肾癌临床实践指南推荐复发或IV期因内科或外科原因不能切除的患者索坦一类证据推荐一线使用自2007年NCCN指南起，不推荐IFN-α一线使用第11页，共26页，2023年，2月20日，星期二晚期肾癌一线治疗现状靶向药物nRR(%)PFS(m)OS(m)SunitinibvsIFN1175047vs12P<0.00111vs5P<0.00126.4vs21.8P=0.051Bevacizumab+IFNvsIFN12,1364931vs13P=0.000110.2vs5.4P<0.000123.3vs21.3P=0.1291Bevacizumab+IFNvsIFN14,1573226vs13P<0.00018.5vs5.2P<0.000118.3vs17.4P=0.069*Pazopanibvsplacebo16,1743530vs3P<0.00111.1vs2.8†P<0.000122.9vs20.5†P=0.224SorafenibvsIFN181895.2vs8.7NR5.7vs5.6P=0.50NRPoor-RiskPatients‡TemsirolimusvsIFN19416§8.6vs4.8NS5.5vs3.1P<0.00110.9vs7.3P=0.00811.MotzerRJetal.JClinOncol.2009;27:3584-3590.12.EscudierBetal.Lancet.2007;370:2103-2111.13.EscudierBetal.JClinOncol.2010;28:2144-2150.14.RiniBletal.JClinOncol.2008:26:5422-5428.15.RiniBetal.JClinOncol.2010;28:2137-2143.16.StembergCetal.JClinOncol.2010;28:1061-1068.17.StembergCetal.EurJCancer.2013;49(6):1287-96.18.EscudierBetal.JClinoncol.2009;27:1280-128919.HudesGetal.NEnglJMed.2007;356:2271-2281.第12页，共26页，2023年，2月20日，星期二靶向治疗时代：索坦索坦是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，作用于PDGFRα,PDGFRβ,VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3,KIT,FLT3,CSF-1R和RET等多个靶点，在多个国家被批准用于晚期肾癌的治疗在国外III期临床研究中，索坦在初治的晚期肾癌患者中显示出了明显优于a-干扰素的疗效第13页，共26页，2023年，2月20日，星期二VEGFPDGF血管通透性细胞生存、增殖和迁移血管形成和成熟VEGFRPDGFRVEGFPDGF血管内皮细胞周细胞/成纤维细胞/血管平滑肌索坦VHL蛋白质功能丧失MendelDB,etal.ClinCancerRes2003;9:327–37索坦抑制VEGFR和PDGFR，具有抗血管生成和抗肿瘤效应VEGFR=血管内皮生长因子受体；PDGFR=血小板源性生长因子受体；

VHL=vonHippel-Lindau；VEGF=血管内皮生长因子；PDGF=血小板源性生长因子；RCC=肾细胞癌索坦双重抑制作用14第14页，共26页，2023年，2月20日，星期二如何根据转移灶的特征制定个体化治疗方案

肾细胞癌肺转移灶

肾细胞癌骨转移灶

肾细胞癌脑转移灶第15页，共26页，2023年，2月20日，星期二50%-60%的晚期肾细胞癌患者存在肺转移肺是肾细胞癌最常见的转移部位，发生于50%-60%的晚期肾细胞癌患者21发病率治疗手段孤立性肺转移首选手术治疗，然后再进行以内科为主的综合治疗21，包括靶向治疗肾细胞癌肺转移21.郭军等.临床肿瘤学杂志.2008;13(8):748-751第16页，共26页，2023年，2月20日，星期二索坦®具有独特的作用靶点PDGFR-α索坦®作用机制优势22.FDAsunitinibfullprescribinginformation,ReferenceID:295008523.NegrierS,RaymondE.InvestNewDrugs2012;30:1791-1801.VEGFR-1VEGFR-2VEGFR-3PDGFR-αPDGFR-βKITFLT3CSF-IRRETRAF索坦®22√√√√√√√√√索拉非尼23√√√√√√√第17页，共26页，2023年，2月20日，星期二PDGFR-α在所有恶性肿瘤肺转移灶中均有表达，阳性表达率高达77%25索坦®作用机制优势25.MuehlingBM,etal.InteractCardiovascThoracSurg.

2010Feb;10(2):228-31.阳性表达率为77%患者比例第18页，共26页，2023年，2月20日，星期二如何根据转移灶的特征制定个体化治疗方案肾细胞癌肺转移灶

肾细胞癌骨转移灶

肾细胞癌脑转移灶第19页，共26页，2023年，2月20日，星期二骨转移是晚期肾细胞癌患者的重要疾病负担＞70%的RCC骨转移患者发生骨骼事件27,28：病理性骨折骨科手术放疗骨髓压迫高钙血症约三分之一的转移性肾细胞患者发生骨转移27发病率高破坏力强肾细胞癌骨转移27.SahiC,etal.TherAdvMedOncol.

2010Mar;2(2):75-83.28.LiptonA,etal.ClinCancerRes2004;10:6397S-6403S..第20页，共26页，2023年，2月20日，星期二索坦®的作用靶点CSF-1R和PDGFR-α与骨代谢/骨肿瘤密切相关索坦®作用机制优势22.FDAsunitinibfullprescribinginformation,ReferenceID:295008523NegrierS,RaymondE.InvestNewDrugs2012;30:1791-1801.研究显示，PDGFR-α参与骨巨细胞瘤的发生29，CSF-1R可促进破骨细胞成熟与分化3029.SulzbacherI,etal.Pathology.2009;41(7):630-633.30.WittrantY,etal.Endocrinology.2009;150(11):4977-4988.VEGFR-1VEGFR-2VEGFR-3PDGFR-αPDGFR-βKITFLT3CSF-IRRETRAF索坦®22√√√√√√√√√索拉非尼23√√√√√√√第21页，共26页，2023年，2月20日，星期二相比索拉非尼，索坦®治疗可延缓肾细胞癌骨转移灶的发生和进展索坦®疗效优势32.ZołnierekJ.CancerResClinOncol.2010;136(3):371-8.在已有骨转移的肾细胞癌患者中，索坦®较索拉非尼延长至进展时间32P*=0.057相较索拉非尼，索坦®延长至出