生物制剂参考建议

生物制剂参考建议第1页/共21页引言肿瘤坏死因子-α（TNF-α

）阻滞剂通过特异性、靶向性拮抗TNF-α达到治疗炎性风湿性疾病的目的。自1998年，TNF-α阻滞剂开始用于临床，为类风湿关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）的治疗提供了强有力的武器。临床试验已证实了其疗效。类克是上市最早的TNF-α单抗，目前全球使用患者已超过1百万，积累了临床用药经验，为其在中国应用提供了宝贵的参考。EULAR在1999年首次提出了生物制剂治疗免疫病的专家共识，每年更新一次。最新更新在2007.12。2007年国内部分专家就中国使用类克®的现状进行了讨论，提出了初步的意见。计划每年更新。参考文献：CHOYHS.N.Engl.J.Med.2001,344:907-916.

FurstDE，etal.AnnRheuma.Dis2006，65，3：2-15.BraunJ,etal.AnnRheumaDis.2006,65:316-320.第2页/共21页类克在类风湿关节炎中的应用第3页/共21页类克在RA的建议适用患者标准（1）诊断明确的类风湿关节炎（1987年ACR标准）（2）病情活动的类风湿关节炎

疲劳的程度、晨僵持续时间压痛和肿胀关节的数目、关节压痛和肿胀的程度、关节功能状态急性炎症指标（ESR、CRP、血小板计数）MTX治疗无效的患者：包括尽管用MTX治疗，但仍有3个以上关节肿胀的患者；以及尽管获得临床改善，但X线检查仍有进展的患者传统的DMARDs相对禁忌的患者，早期发生进行性关节破坏者（3）其他TNFα阻滞剂不能耐受或者疗效不充分的患者对一种TNFα阻滞剂出现不良反应的患者对一种TNFα阻滞剂疗效不充分或治疗无效的患者参考文献：HjardemE,etal.AnnRheum2005,64:1220-1223Hongkongsocrheum.APLARJRheum2005,9(2):175-180LedinghanJ,etal.Rheumatology(Oxford)2005,44:157-163第4页/共21页类克治疗RA的疗效评价及随访比较治疗前后压痛、肿胀关节的数目和程度(DAS评分)、对关节功能状态进行评价医生和患者对疾病的总体评价受累关节放射学改变(一年内至少一次)实验室检查:ESR、CRP、血常规、肝功能(合用DMARDs者)治疗后1个月、3个月、以后每3个月复查一次对早期、急性期或病情持续活动的患者应当密切随访，直至病情缓解处于缓解期的患者可以每3个月或半年随访一次疗效标准：DAS28<3.2；或<5.1时，DAS28下降幅度应≥1.2

参考文献：

Hongkongsocrheum.APLARJRheum2005,9(2):175-180LedinghanJ,etal.Rheumatology(Oxford)2005,44:157-163第5页/共21页类克治疗RA的疗效评价对于初治的活动性RA患者：应用类克治疗可诱导病情持续缓解，停用类克后，应用MTX等慢作用药维持疗效初始治疗即选用类克加MTX者疗效要优于应用MTX治疗后疗效不佳再加用类克者早期应用类克治疗的患者与其他治疗失败后加用类克的患者比较，前者在治疗过程中逐渐降低类克的使用剂量或停用的患者数明显多于后者早期应用类克治疗参考文献：1.GELETKARC,ExpertOpin.Biol.Ther.2005,5:405-417.2.STWE.ArthritisRheum.2004,50:3432-3443第6页/共21页类克治疗RA的疗效评价对于MTX疗效不佳的患者：加用类克可获得症状和体征的进一步改善，疗效可持续对于其他单一药物的序贯治疗，以及多种改善病情药物联合治疗疗效不佳的患者，改用类克+MTX联合治疗，可获得病情的进一步改善

对于使用了一种或多种DMARDs3个月以上仍有病情活动的RA患者是使用类克联合MTX治疗方案的指征参考文献：MAINIRN.ArthritisRheum.2004,50:1051-1065

第7页/共21页临床缓解标准临床缓解指符合以下5条或5条以上并至少连续2个月者：（1）晨僵时间低于15分钟；（2）无疲劳感；（3）无炎性关节痛；（4）无关节或腱鞘肿胀；（5）影像学检查无骨关节进行性破坏；（6）血沉(魏氏法)及C-反应蛋白正常。参考文献：Guidelinesforthemanagementofrheumatoidarthritis

(2002update).ArthritisRheum,2002,46(2):328第8页/共21页类克治疗RA的剂量调整减量:

病人对类克治疗反应良好并达到持续临床缓解时可以考虑减量或降低用药频率。但应以症状控制良好和影像学没有明确进展为前提。停药:

治疗3个月无明显疗效（未达DAS28疗效标准），亦未能减少激素或NSAID剂量者。出现药物相关的严重不良反应者（如严重感染、活动性肺内肺外结核、充血性心力衰竭、肿瘤、脱髓鞘等）。孕妇暂停应用

参考文献：

Hongkongsocrheum.APLARJRheum2005,9(2):175-180LedinghanJ,etal.Rheumatology(Oxford)2005,44:157-163第9页/共21页类克在强直性脊柱炎中的应用第10页/共21页类克在AS的建议适用患者标准(1)符合强直性脊柱炎诊断标准者（1984年修订纽约标准）①

下腰背痛的病程至少持续3个月，疼痛随活动改善，但休息不减轻；②

腰椎在前后和侧屈方向活动受限；③

胸廓扩展范围小于同年龄和性别的正常值；④

双侧骶髂关节炎Ⅱ～Ⅳ级，或单侧骶髂关节炎Ⅲ～Ⅳ级。如患者具备④并分别附加①

～③

条中的任何1条可确诊为AS。

第11页/共21页类克在AS患者中的应用标准(2)疾病处于活动期

除出现典型的AS临床表现外，还有ESR增快，CRP增高、轻度贫血，并符合以下标准之一者：

1)中轴型：BathAS活动指数（BASDAI）40mm；2)外周关节型：压痛关节数3，且肿胀关节数3；

3)脊柱痛VAS评分（过去一周）40mm，间隔4周无改善。

参考文献：BraunJ,etal.AnnRheumaDis.2006,65:316-320.Hongkongsocrheum.APLARJRheum2005,9(2):175-180。第12页/共21页类克在AS患者中的应用标准

(3)合并以下关节外表现的患者：眼葡萄膜炎、银屑病样皮疹或指甲病变、肠道炎症、指/趾炎、生殖器溃疡、尿道炎、前列腺炎等。

(4)对其他TNFα阻滞剂不耐受或者疗效不充分的患者：

①对其他TNFα阻滞剂治疗出现不良事件的患者

②对其他TNFα阻滞剂治疗效果不佳或治疗无效的患者应用依那西普3个月，BASDAI改善程度<50％,或下降<2个单位，和/或脊柱痛VAS评分下降<2个单位。

第13页/共21页类克治疗AS的疗效评价类克的起效较快，大部分患者在注射一针后即获得临床症状的显著改善，关节活动、关节功能、疼痛、关节肿胀评分均获得改善，外周关节症状获得缓解可以有效控制关节病变的进展并可较好保护关节功能类克可明显改善AS的关节外症状。是目前应用的TNF阻滞剂中对AS病人急性前葡萄膜炎疗效最为肯定的，降低其复发的频率达78.2%在银屑病样皮疹或指甲病变、肠道炎症、指/趾炎、生殖器溃疡、尿道炎、前列腺炎等关节外表现的患者中应用类克可获得显著疗效有关节外表现的AS患者适合优先选用类克参考文献：1.De’sire’evanderHeijde.ArthritisRheum.2005,52:582-591.2.JBraun,AnnRheumDis2005;64;229-234第14页/共21页类克治疗AS的剂量调整病人对类克治疗反应良好并出现临床缓解时可以考虑减量或降低用药频率甚至逐渐停药一般可在获得缓解后采取个体化的减量维持治疗和停药方案但应注意，规律用药可以减少疾病复发，以及抗抗体产生的几率。第15页/共21页临床缓解标准临床缓解标准：1）BASDAI较治疗前下降50%,或下降至少达到2个单位2）脊柱痛VAS下降2厘米（持续一周），无疲劳感疗效评估时间：在治疗开始后6～12周内进行疗效评估。如果未达到以上临床缓解标准，则在治疗12周时再次予以评估。疗程至少12周。治疗过程中应每隔3个月评价一次疗效。

参考文献：

Hongkongsocrheum.APLARJRheum2005,9(2):175-180LedinghanJ,etal.Rheumatology(Oxford)2005,44:157-163第16页/共21页RA患者退出类克治疗的标准RA患者退出治疗的标准：出现用药相关的不良反应治疗失败：指不能出现临床缓解,或DAS28评分降幅<1.2，或经过3个月治疗DAS不能达到3.2的水平对于没达到临床缓解或DAS28评分改善未达到以上标准者，如治疗3个月内已获得其他改变（如激素剂量降低），则应再维持治疗3个月，若仍不能达到DAS28改善标准，则可认为治疗失败。因此，建议至少治疗6个月。

参考文献：

LedinghanJ,etal.Rheumatology(Oxford)2005,44:157-163第17页/共21页AS患者退出类克治疗的标准AS患者退出治疗的标准：出现用药相关的不良反应治疗失败：指不能出现临床缓解,或者BASDAI指数改善未能超过50％,或脊柱痛VAS评分下降不能超过2个单位以上者若在随访中发现不能维持最初的治疗反应，则在6周后再次予以评估，连续2次发现不能维持最初的治疗反应，则应停药或改变治疗方案。

参考文献：

KeatA,etal.Rheumatology(Oxford)2005,44:939-947第18页/共21页类克的用量RA患者的用量：首次给予类克的剂量是3mg/kg，然后在首次给药后的第2周和第6周，及以后每隔8周，各给予一次相同剂量；对于疗效不佳的患者，可考虑将剂量逐步调整（每次增加1.5mg/kg）至10mg/kg，和/或将用药间隔调整为4周。AS患者的用量：首次给予类克5mg/kg，然后在首次给药后的第2周以及第6周给予一次相同剂量，静脉滴注，以后每隔6周各重