神经病理性疼痛革命性治疗药物-乐瑞卡(普瑞巴林)

神经病理性疼痛革命性治疗药物

——乐瑞卡(普瑞巴林)基本信息普瑞巴林信息介绍什么是普瑞巴林作用机制药代动力学用法用量安全与耐受性疗效：临床循证医学依据其它治疗药物国际神经病理性疼痛诊疗指南基本信息通用名称普瑞巴林胶囊商品名称乐瑞卡®(LYRICA®)成份普瑞巴林化学名称为(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸性状本品为硬胶囊，内容物为白色至类白色粉末适应症本品用于治疗带状疱疹后神经痛，获得神经病理性疼痛适应证专利规格75mg,

150mg

普瑞巴林理化性质具有氨基的酸类化合物与天然神经递质类似不激活GABA受体容易透过血脑屏障，到达脊髓与大脑靶点右侧链与靶点结合发挥药理作用普瑞巴林S-(+)-3-异丁基GABASilvermanRB,etal.JMedChem1991;34(7):2295-2298H3N+O(S)O乐瑞卡(普瑞巴林)在全球所取得的成就乐瑞卡自2004年在美国上市，已经在美洲，欧洲，亚洲超过80个国家上市，获得了广泛的临床用药经验，是目前临床用量最大的治疗神经病理性疼痛药物。2009年全球销量28亿美金。2007年被《时代》周刊杂志列为十大医学突破之一2009Q3,乐瑞卡在亚洲新兴市场成为治疗领域第一药物，增长率58%。乐瑞卡适应证广泛，美国批准用于PHN/DPN/癫痫/纤维肌痛/广泛性焦虑，欧洲批准用于外周/中枢神经病理性疼痛，亚洲大部分国家批准用于外周神经痛。普瑞巴林信息介绍什么是普瑞巴林作用机制药代动力学用法用量安全与耐受性疗效：临床循证医学依据其它治疗药物国际神经病理性疼痛诊疗指南钙通道的结构钙通道的结构图，包括了α1、α2、β、γ和δ几个亚基普瑞巴林是与α2-δ亚基结合电压门控钙通道a2-d蛋白的生理功能电压门控钙通道的附属亚基增强通道功能调整通道(增强灭活)其它未知功能Arikkath,JCampbellKP.CurrOpinNeurobiol2003(13)3:298-307细胞外细胞内δα2γβ普瑞巴林结合位点脂质双分子层普瑞巴林作用机制突触神经递质a2-d亚基Ca2+通道突触突触突触神经递质普瑞巴林Ca2+通道a2-d亚基普瑞巴林调控过度兴奋的神经元DavidJ.Dooley,etal.TRENDSinPharmacologicalSciences.2006(28)2:75-82普瑞巴林与a2-d亚基结合，减少钙离子依赖的兴奋性神经递质的释放，从而起到止痛、抗焦虑和抗惊厥作用过度兴奋神经元普瑞巴林调控过度兴奋的神经元过度兴奋神经元4）降低了突触后膜的兴奋性，进一步降低了神经纤维网络的兴奋性普瑞巴林与2-亚基结合发挥作用1）普瑞巴林与电压门控钙通道α2-δ亚基有效结合2）结合后减少兴奋性神经元突触前膜的钙内流3）减少兴奋性神经递质的释放，如谷氨酸物质、P物质、去甲肾上腺素等发挥止痛、抗焦虑、抗惊厥作用GeeNS,etal.JBiolChem1996(271)10:5768-5776FinkK,etal.Neuropharmacology2002(42)2:229-236FehrenbacherJC,etal.Pain2003(105)1-2:133-141DooleyDJ,etal.Synapse2002(45)3:171-190ManeufYP,etal.Pain2001(93)2:191-196BialerM,etal.EpilepsyRes1999(34)1:1-41WeltyD,etal.Epilepsia1997(38)8:35普瑞巴林与钙通道阻滞剂的区别血管平滑肌L型钙通道α1亚基结合抑制Blocker中枢神经N型钙通道α2-δ亚基结合调节Modulator普瑞巴林与CCB区别?普瑞巴林不抑制或阻止

Ca++

通道Ca2+

通道拮抗剂(e.g.Dihydropyridines/Verapamil):与1

亚基蛋白结合

阻滞Ca2+

通道血压、心率影响普瑞巴林调节

Ca++

通道与2-

亚基蛋白调节Ca2+

通道心脏以及血管平滑肌上钙通道没有PGB(普瑞巴林)特异结合点（2-蛋白结合）

无论是激酶激活还是炎性作用而处于过度兴奋状态的神经元，普瑞巴林减少兴奋性神经递质-P物质释放0246810121416P物质(%总体/分)0.000.250.500.75同侧CFA注射10M普瑞巴林0.000.250.500.750246810121416FehrenbacherJC,etal.Pain2003(105)1-2:133-141辣椒碱辣椒碱+普瑞巴林时间(分)时间(分)P物质(%总体/分)普瑞巴林可显著减少P物质释放CFA：完全弗氏佐剂ManeufYP,etal.Pain2001(93)2:191-196.*050100150200[3H]谷氨酸释放(%基态)对照物P物质普瑞巴林+P物质*P<0.05vs基态普瑞巴林(30mM)可减少P物质存在的情况下谷氨酸的释放量，但P物质不存在时，普瑞巴林对谷氨酸的释放没有影响普瑞巴林可显著减少谷氨酸释放小结：普瑞巴林作用机制与电压门控钙离子通道a2-d亚基配体结合独特的作用机制减少兴奋性神经传递经减少谷氨酸释放在过度兴奋神经元舒缓神经元兴奋相关癫痫，神经病理性疼痛以及焦虑等症状普瑞巴林信息介绍什么是普瑞巴林作用机制药代动力学用法用量安全与耐受性疗效：临床循证医学依据其它治疗药物国际神经病理性疼痛诊疗指南变量特征与临床相关优势吸收Tmax≤1hr吸收快速生物利用度90%无食物效应与剂量呈相关性150-600mg/d药代动力学线性与剂量平行(Cmax&AUC)可预测血浆半衰期5.5-6.7h每日2次给药稳态24-48h快速调节剂量蛋白结合不无药物相互作用体内代谢不肾脏清除98%原型透析可清除肾功能受损需调整剂量BlommelML,BlommelAL.AmJHealthSystPharm

2007(64)14:1475-1482BockbraderHN,etal.ECE2002普瑞巴林药物动力学特征及临床优势BuschJA,etal.PharmSci1999(1)4:20331210864200150mg/d300mg/d450mg/d600mg/d普瑞巴林剂量Cmax(µg/mL)给予健康志愿者多重剂量治疗随着普瑞巴林剂量增加，药物血浆浓度也呈线性增加，表明普瑞巴林在剂量范围内其吸收和分布速率恒定；个体间差异较小，其药动学在人群中可预测普瑞巴林的吸收呈剂量依赖性普瑞巴林用药方法024681012CmaxssCavgCminss每12小时300mg每12小时300mg每12小时300mg普瑞巴林血浆浓度

(g/mL)每8小时200mg每8小时200mg每8小时200mg在用药后每8小时、12小时的单次与平均Cmax,Cavg,andCmin

值每日2次或3次给药，普瑞巴林的血浆分布相当Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.Cmax=最大血浆浓度maximumplasmaconcentration;Cavg=平均血浆浓度averageplasmaconcentration;Cmin=最小血浆浓度minimumplasmaconcentration.ss=稳定状态steadystate=平均值meanvalueBockbaderHN,etal.

Epilepsia2001(42)7:86BockbaderH,etal.Epilepsia2005(46)8:170Dataonfile,PfizerInc抗惊厥药其他药物苯妥英卡马西平丙戊酸拉莫三嗪托吡酯苯巴比妥硫加宾加巴喷丁口服避孕药劳拉西泮羟氢可待酮乙醇利尿剂口服降糖药胰岛素与普瑞巴林无相互作用的药物普瑞巴林信息介绍什么是普瑞巴林作用机制药代动力学用法用量安全与耐受性疗效：临床循证医学依据其它治疗药物国际神经病理性疼痛诊疗指南用法用量1周内(根据需要)300mg/d2-4周后(根据需要)600mg/d75mg，每日2次150mg，每日2次

单剂量给药，每日2次或每日3次空腹或餐后服用均可可根据个体反应情况灵活调整剂量初始剂量150mg/d300mg，每日2次普瑞巴林信息介绍什么是普瑞巴林作用机制药代动力学用法用量安全与耐受性疗效：临床循证医学依据其它治疗药物国际神经病理性疼痛诊疗指南*产品说明书 LYRICA®(pregabalin)capsulesCV

[packageinsert].NewYork,NY:PfizerInc;2007.注意事项描述头晕与嗜睡在开始服用普瑞巴林治疗后短时间内出现，在大剂量是发作频率增加部分可持续真个疗程可影响机械操作与驾驶能力血管性水肿有上市后血管性水肿发生率报导具体症状：面部水肿，口腔（舌、唇、牙龈），颈部（咽喉、喉)不水肿可导致致命性呼吸功能异常变态反应上市后报导包括变态反应发生：皮肤红肿，水泡形成，荨麻疹，药疹，呼吸困难，哮喘等撤停抗癫痫剂应逐渐减量（至少1周调整剂量至停药）

体重增加与剂量、疗程相关；与临床血压改变、糖耐量变化无明确相关性

突然、快速停药可能出现以下症状:失眠，恶心，头疼，腹泻应在1周期间内逐渐递减剂量1/2普瑞巴林:禁忌与注意事项*PHN，DPN研究中头晕与嗜睡

不良反应的发生为一过性反应头晕嗜睡23%8%4%14%7%3%产品说明书LYRICA®(pregabalin)capsulesCV

[packageinsert].NewYork,NY:PfizerInc;2007;LYRICA,Section2.7.4SummaryofClinicalSafetyPfizerInc.DPN&PHN研究所有普瑞巴林研究头晕嗜睡31%22%30%42%4%4%普瑞巴林停药率低依从性差综合影响其他普瑞巴林组(n=976)安慰剂组(n=586)患者百分比(%)Dataonfile,PfizerInc疗效差不良反应7项DPN与PHNTID对照试验汇总普瑞巴林安全性好普瑞巴林有良好的耐受性低停药率(10.8%普瑞巴林VS5.0%安慰剂)老年患者对其有良好的耐药性大部分不良反应为轻度到中度，且呈一过性与剂量相关多数常见的不良反应影响中枢神经系统头昏和嗜睡多数是短暂性存在的不需要特殊的安全性监测手段ECG,生命体征,实验室检查,SAEsDataonfile,PfizerIncDworkinRHetal.ProgressinNeurotherapeuticsandNeuropsychopharmacology.2008(3):167-187普瑞巴林信息介绍什么是普瑞巴林作用机制药代动力学用法用量安全与耐受性疗效：临床循证医学依据其它治疗药物国际神经病理性疼痛诊疗指南支持乐瑞卡®（普瑞巴林）胶囊带状疱疹后神经痛（PHN）适应症临床研究所有研究为固定剂量。†为保证同等暴露，乐瑞卡治疗组患者（根据肌酐清除率）治疗剂量为300或600mg/日。PBO=安慰剂（placebo)。参考：请见本品说明书；Sabatowskietal.Pain.2004;109:26-35；Dworkinetal.Neurology.2003;60:1274-1283；vanSeventeretal.CurrMedResOpin.2006;22:375-384.临床研究剂量(mg/日)中心数患者(n)研究为期

(周)参与国家vanSeventeretal.(PHN1)PBO,150,300,

600†7636813欧洲澳洲Dworkinetal.(PHN2)PBO,600†291738美国Sabatowskietal.(PHN3)PBO,150,300532388欧洲澳洲vanSeventer研究（PHN1）概述研究目的：观察、评估一天两次普瑞巴林治疗在带状疱疹后神经痛（PHN）疗效与安全性。研究设计：为期13周的随机、双盲、安慰剂对照临床研究。（2001年11月9日-2002年10月30日）研究人群：370例（PHN患者）

普瑞巴林150mg、300mg、600mg治疗组，安慰剂组研究疗效：与安慰剂相比，普瑞巴林线性药代动力学特征有效缓解疼痛150mg/日，p=0.0077；300mg/日，p=0.0016；600mg/日，p=0.00031周内疼痛评分显著缓解睡眠改善较安慰剂显著（1周内p<0.01；研究结束时p<0.001)总体情况改善：150mg/日，p=0.02；600mg/日，p=0.003研究中最常见不良反应：眩晕、嗜睡，为轻-中度。结论：普瑞巴林一天两次有效、安全缓解PHN疼痛、同时显著改善患者睡眠质量，1周内快速起效、持续13周。vanSeventeretal.CurrMedResOpin.2006;22:375-384.Dworkin研究（PHN2）概述研究目的：观察、评估普瑞巴林在治疗带状疱疹后神经痛（PHN）疗效与安全性研究设计：为期8周的多中心，随机、双盲、安慰剂对照临床研究。29个中心研究人群：173例（PHN患者）

普瑞巴林600mg；安慰剂研究疗效：普瑞巴林600mg治疗组在治疗第一天改善疼痛情况普瑞巴林组除疼痛评分改善外睡眠影响指数逐渐下降临床指数改善p=0.0001普瑞巴林最大剂量研究中不良反应、耐受性良好轻-中度结论：与安慰剂相比，普瑞巴林安全，有效镇痛、改善睡眠。Dworkinetal.Neurology.2003;60:1274-1283Sabatowski研究（PHN3）概述研究目的：观察、评估普瑞巴林在治疗带状疱疹后神经痛（PHN）疗效与安全性。研究设计：为期8周的多中心，随机、双盲、安慰剂对照临床研究。欧洲、澳大利亚53个中心（1999年2月17日-2000年6月19日）研究人群：238例（PHN患者）

普瑞巴林150mg81例；300mg76例；安慰剂81例

研究疗效：150mg或300mg治疗组较安慰剂有显著终点平均疼痛评分的改善在1周内可观察到治疗疗效，疗效持续维持整个研究过程疼痛缓解率50%以上：普瑞巴林组（150mg26%，300mg28%)；安慰剂组(10%)

治疗1周时，除疼痛评分改善外，睡眠影响指数逐渐下降改善睡眠、生活质量研究中最常见不良反应：眩晕、嗜睡、外周水肿、头痛、口干。结论：与安慰剂相比，普瑞巴林有效缓解PHN疼痛、同时显著改善患者HRQoL生活质量。Sabatowskietal.Pain.2004;109:26-35乐瑞卡®

快速缓解带状疱疹后神经痛(PHN)DworkinRHetal.ProgressinNeurotherapeuticsandNeuropsychopharmacology.

2008(3):167-187乐瑞卡®服药第2天即可有效降低PHN患者疼痛评分乐瑞卡®可持久缓解PHN患者疼痛症状vanSeventerRetal.CurrMedResOpin.2006(22)2:375-384普瑞巴林强效缓解PHN，DPN***Dataonfile,PfizerInc普瑞巴林组基线平均疼痛评分：6.6安慰剂组150mg/d(n=250)300mg/d(n=230)600mg/d(n=154)自基线平均评分变化(n=361)普瑞巴林150,300,600mg/d显著缓解疼痛且呈剂量依赖性*P<0.001vs安慰剂组普瑞巴林显著改善睡眠障碍***基线平均睡眠障碍评分:4.7安慰剂组普瑞巴林组300mg/d(n=230)150mg/d(n=250)600mg/d(n=154)自基线平均分值变化Dataonfile,PfizerInc(n=361)*P<0.001vs安慰剂组普瑞巴林显著改善睡眠障碍，且呈剂量依赖性普瑞巴林改善总体睡眠质量†基于9项MOS睡眠问题评分：包括入睡、睡眠持续、睡眠质量、适当睡眠及日间嗜睡情况等**P<0.01vs.安慰剂基线平均评分：安慰剂=49.6，普瑞巴林=43.2MOS睡眠平均评分†变化安慰剂(n=65)普瑞巴林(n=67)Dataonfile,PfizerIncSiddallPJ,etal.Neurology2006(67)10:1792-1800普瑞巴林可显著改善患者总体印象评分*患者总体印象评分变化(PGIC)**Dataonfile,PfizerInc*患者比例(%)普瑞巴林组150mg/d(n=245)安慰剂组(n=357)普瑞巴林组300mg/d(n=215)普瑞巴林组600mg/d(n=154)*P≤0.001vs安慰剂组*PGIC，患者通过7分量表评估总体印象变化，1分：显著改善，2分：较大改善，3分：轻度改善，4分：无变化，5分：轻度恶化，6分：较大恶化，7分：明显恶化患者百分比（%）vanSeventeretalDworkinetalSabatowskietalPGB300PBOPBOPGB600†PGB600†PGB150PGB

300PGB

150PBO乐瑞卡®PHN研究中50%疼痛缓解率(BOCF)*P≤0.03vs安慰剂。†患者肌酐清除率在30mL/min至60mL.min之间，剂量调整到300mg/d的2-3项临床研究。 PBG=乐瑞卡（普瑞巴林，pregabalin)；PBO=安慰剂（placebo）。所有mg/d剂量分为一天三次服用，除了vanSeventer研究（一天2次）。 50%有效率（反应率）为从基线之终点水平的疼痛缓解成都达到50%的患者数百分比。

基线观察向前推测分析(BOCF，Baselineobservationcarriedforwardanalysis)

产品说明书 Dataonfile.PfizerInc.NewYork,NY.每日总剂量mg/d***患者百分比%vanSeventeretalDworkinetalSabatowskietalPGB300PBOPBOPGB600†PGB600†PGB150PGB

300PGB

150PBO*P≤0.01vs安慰剂。†患者肌酐清除率在30mL/min至60mL.min之间，剂量调整到300mg/d的2-3项临床研究。PBG=乐瑞卡（普瑞巴林，pregabalin)；PBO=安慰剂（placebo）。所有mg/d剂量分为一天三次服用，除了vanSeventer研究（一天2次）。50%有效率（反应率）为从基线之终点水平的疼痛缓解成都达到50%的患者数百分比

产品说明书Dataonfile.PfizerInc.NewYork,NY.

总每日剂量mg/d乐瑞卡®PHN研究中50%显著有效率(LOCF)普瑞巴林PHN临床研究总结表VanSeventeretal.Dworkinetal.Sabatowskietal.研究目的：观察、评估普瑞巴林在治疗带状疱疹后神经痛（PHN）疗效与安全性。研究设计：随机双盲安慰剂对照多中心随机双盲安慰剂对照多中心随机双盲安慰剂对照研究时间：13周8周8周研究人数：370例29个中心；173例53个中心；238例研究治疗组：普瑞巴林150/300/600mg/日安慰剂普瑞巴林600mg安慰剂普瑞巴林150/300/600mg/日安慰剂研究结果：线型呈剂量依赖性1周内可观察到治疗疗效睡眠、生活质量改善疗效持续（13周）1天内可观察到治疗疗效睡眠、生活质量改善1周内可观察到治疗疗效睡眠、生活质量改善疗效持续（8周）不良反应：头晕，嗜睡；轻-中度结论：普瑞巴林一天两次有效、安全缓解PHN疼痛、同时显著改善患者睡眠质量，1周内快速起效、持续13周。与安慰剂相比，普瑞巴林安全，有效镇痛、改善睡眠。与安慰剂相比，普瑞巴林有效缓解PHN疼痛、同时显著改善患者HRQoL生活质量。持续！快速！强效！普瑞巴林信息介绍什么是普瑞巴林作用机制药代动力学用法用量安全与耐受性疗效：临床循证医学依据其它治疗药物国际神经病理性疼痛诊疗指南普瑞巴林加巴喷丁抗惊厥(大鼠电休克)1.3mg/kg(ED50)9.1mg/kg(ED50)治疗神经痛(大鼠糖尿病)3mg/kg(MED)10mg/kg(MED)吸收剂量范围内无限度有限度口服生物利用度≥90%≤50%每日服药次数BID/TIDTIDDataonfile,PfizerIncDataonfile,PfizerInc,NY,USA普瑞巴林与加巴喷丁的区别(药效)每日剂量(mg/d)6001200180024003000360042004800血浆药物浓度(µg/mL)普瑞巴林加巴喷丁BockbraderH,etal.Epilepsia2005(46)8:261024681012加巴喷丁的吸收和分布速率较慢，与剂量呈非线性相关，当剂量增大时，药物血浆浓度非线性增加，较难判断达到预期疗效的剂量与普瑞巴林不同，加巴喷丁吸收

呈非线性相关性普瑞巴林加巴喷丁卡马西平（得理多）甲钴胺（弥可保）起效时间起始剂量即为治疗剂量，一周内即可起效需缓慢滴定（1-2周）才可加到治疗剂量起效迅速起效缓慢1个月仍无效可停用镇痛疗效对多种NeP疗效肯定NNT5.3对多种NeP疗效肯定NNT6.8对TN疗效肯定NNT1.7-1.8对麻木症状有效；但无充分临床数据支持对疼痛的疗效安全性最常见不良反应：头晕、嗜睡、周围性水肿NNH401最常见不良反应：头晕、嗜睡、周围性水肿NNH151NNH3.4（minor）24（severe）胃肠道不良反应<1%

药代动力学口服生物利用度高，吸收快，1小时达Cmax；在体内几乎不代谢；主要以原型经肾脏排泄；线性药代动力学口服生物利用度随剂量增高而降低；主要经肾脏排泄；非线性药代动力学口服吸收缓慢、不规则，个体差异大；主要在肝脏代谢3小时达Cmax患者依从性BID/TIDTIDBIDTIDpoTIWim指南推荐IASP/CPS/EFNS推荐为NeP一线用药IASP/CPS/EFNS推荐为NeP一线用药TN一线用药NeP三线用药未被IASP/EFNS等推荐作为NeP的治疗药物普瑞巴林与其他治疗药物的区别普瑞巴林信息介绍什么是普瑞巴林作用机制药代动力学用法用量安全与耐受性疗效：临床循证医学依据其它治疗药物国际神经病理性疼痛诊疗指南2010年英国NICE指南1中枢、外周神经病理性疼痛唯一药物：普瑞巴林2007年国际疼痛学会(IASP)专家共识2治疗带状疱疹后神经痛一线用药物：抗抑郁药(去甲替林、度洛西汀、文拉法辛)钙离子通道调节剂(普瑞巴林、加巴喷丁)局部麻醉药