(2.12)-晚期胰腺癌二线治疗

“癌中之王”转移性胰腺癌二线治疗目录01020304分期转移性胰腺癌治疗原则纳米脂质体脂质体伊立替康Napoli-1研究05CSCO指南推荐二线治疗060708PANCREOX研究CONKO-003研究真实世界研究01胰腺癌分期01分期1TNMTis原位癌（包括高级别的胰腺上皮内瘤变（PanIN-3）导管内乳头状黏液性肿瘤伴高度异型增生、导管内管状乳头状肿瘤伴高度异型增生和胰腺黏液性囊性肿瘤伴高度异型增生）T1（肿瘤最大径≤2cm）T1a≤0.5T1b0.5-1T1c1≤x≤2T2（肿瘤最大径≤4cm)肿瘤最大径2<x≤4T3肿瘤最大径>4T4肿瘤不论大小，侵及腹腔干、肠系膜上动脉和（或）肝总动脉N11-3

个区域淋巴结转移N2≥4

个区域淋巴结转移M1有远处转移01分期2病理分期分期TNM0TisN0M0IAT1N0M0IBT2N0M0IIAT3N0M0IIBT1-3N1M0IIIT1-3N2M0T4任何NM0IV任何T任何NM102治疗原则以化学治疗为基础的综合治疗有利于减轻症状、延长生存期和提高生活质量。全身治疗02转移性胰腺癌治疗原则1局部治疗2远处转移灶数目及器官有限：以化疗为基础，通过放疗照射原发灶或转移灶，缓解梗阻、压迫或疼痛及提高肿瘤局部控制；肝、肺寡转移可通过手术、微波或射频消融、动脉栓塞处理转移瘤。一线化疗二线化疗一线未使用药物03CSCO指南推荐二线治疗03二线治疗体能状态好I级推荐：纳米脂质体伊立替康+5-FU/LV

（1A类证据）一线使用吉西他滨为基础的方案，二线建议以5-FU为基础的方案；一线使用5-FU类为基础的方案，二线建议使用吉西他滨为基础的方案。对于术后发生远处转移者，若距离辅助治疗结束时间>6个月，除选择原方案全身化疗外，也可选择替代性化疗方案。参加临床研究II级推荐：一线未用方案用于二线状态差I级推荐：GEM单药氟尿嘧啶类为基础的单药化疗最佳支持治疗体能状态良好：（1）ECOG≤2分；（2）疼痛控制良好，疼痛数字分级法NRS≤3；（3）胆道通畅；（4）体重稳定。04纳米脂质体伊立替康。胰腺导管腺癌微环境胰腺癌病理特征：基质成分占整个肿瘤体积的80%-90%，肿瘤细胞仅占10%-20%。丰富的基质调节肿瘤的生长和转移并提高其恶性程度，限制血流灌注营造缺氧环境，促进肿瘤细胞发生免疫逃逸。。胰腺导管腺癌微环境。04纳米脂质体伊立替康伊立替康（拓扑异构酶I抑制剂）：拓扑异构酶I通过诱导单链断裂使DNA解旋，伊立替康及其活性代谢物SN-38可逆性的与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，阻止断裂单链再连接，从而导致暴露时间依赖性双链DNA破坏及细胞死亡。nal-IRI（新剂型拓扑异构酶I抑制剂）：由聚乙二醇脂质体包裹伊立替康蔗糖硫酸盐组成。脂质体阻止伊立替康在循环中过早转化或在肝脏中过早激活成活性代谢物(SN-38),与游离伊立替康相比，可延长在血浆中的循环时间，肿瘤组织较高的血管通透性可能促进nal-IRI从循环中扩散至瘤内，肿瘤相关的巨噬细胞摄取并激活nal-IRI，导致局部SN-38浓度增加。在72h内，肿瘤内的SN-38含量是血浆中的5-6倍。05NAPOLI-1研究05NAPOLI-1

研究全球14个国家、76个中心开展的非盲、随机、III期临床试验。［3］时间2012年1月11日-2013年9月11日研究对象1.病理为胰管腺癌；2.具有可测量或不可测量的远处转移病灶；3.既往以吉西他滨为基础的方案化疗后进展的转移性胰腺癌患者，也纳入了接受过伊立替康或氟尿嘧啶或两者兼用的患者；（Karnofsky评分≥70、中性粒细胞计数>1.5、血清总胆红素正常，白蛋白水平≥30g/L、正常的肾功能。）n=417

nal-IRI

+

5-FU/LV（n=117）；nal-IRI

（n=151）；5-FU/LV(n=149)研究终点主要研究终点：OS；次要研究终点：PFS、ORR、CA199应答率和安全性分层因素基线白蛋白水平(≥40g/Lvs<40g/L)、Karnofsky表现状态(70和80vs≥90)、种族起源(白人vs东亚人vs其他人种)；nal-IRI

+

5-FU/LVnal-IRI

80mg/m²，d1+亚叶酸钙400mg/m²，d1+氟尿嘧啶2400mg/m²，CIV46h，2周/次。5-FU/LV亚叶酸钙200mg/m²，d1+氟尿嘧啶2000mg/m²，CIV24h，每6周循环的前4周。NAPOLI-1

研究

全人群

共417例患者［3］疗效图Anal-IRI+5-FU/LV对比5-FU/LVOS

图Cnal-IRI+5-FU/LV对比5-FU/LVPFS

NAPOLI-1

研究

全人群

共417例患者［3］安全性最常见的≥3级不良事件nal-IRI+5-FU/LV5-FU/LV中性粒细胞减少27.4%1%疲劳13.7%4%腹泻12.8%4%呕吐11.1%3%表2不良事件NAPOLI-1

研究

亚洲人群

共132例亚洲患者，约占整体人群的32%［1］疗效图Anal-IRI+5-FU/LV对比5-FU/LVOS图Bnal-IRI+5-FU/LV对比5-FU/LVPFSNAPOLI-1

研究

亚洲人群

共132例亚洲患者，约占整体人群的32%［1］安全性最常见的≥3级不良事件nal-IRI+5-FU/LV5-FU/LV中性粒细胞减少Neutropenia54.5%3.4%贫血Anemia21.2%6.9%白细胞减少WBCcountdecreased21.2%0%乏力Asthenia12.1%10.3%NAPOLI-1

研究

亚洲人群和总人群对比[1]安全性亚洲人群总人群≥3级不良反应发生率87.9%76.9%≥3级中性粒细胞减少Neutropenia54.5%27.4%≥3级腹泻

Diarrhea3.0%12.8%疗效NAPOLI-1

研究

结论

1.治疗以吉西他滨为基础的一线化疗方案失败后的胰腺导管腺癌，nal-IRI+5-FU/LV相比5-FU/LV疗效显著，全人群OS绝对获益1.9个月（6.1vs4.2个月）、PFS绝对获益1.6个月（3.1vs1.5个月），不良反应发生率增加但可控。2.亚洲人群nal-IRI+5-FU/LV治疗组OS绝对获益达到5.2个月（8.9vs3.7个月），为亚洲胰腺导管腺癌患者的二线治疗带来了新希望。06

PANCREOX研究06PANCREOX研究开放标签、随机、双臂、多中心、III期试验［9］时间2010年5月至2012年12月研究对象1.组织学以及细胞学诊断为进展期不可切除胰腺癌，ECOG评分0-2分；2.肿瘤可测量，预期生存期>3个月；3.曾接受过吉西他滨治疗；4.随机化之前4周内影像学证实疾病进展；5.足够的肝肾功能（总胆红素低于1.5倍正常上限，ALT、AST低于3倍正常上限，肝转移患者低于5倍正常上限，肌酐清除率>50ml/min）；足够的造血功能（中性粒细胞≥1.5x109/L，血小板≥100x109/L）。n=108mFOLFOX6（n=54）

；

5-FU/LV

（n=54）。研究终点主要研究终点：PFS；

次要研究终点：OS、毒副反应、生存质量。分层因素年龄（＜70，≥70），性别，ECOG评分（0.1.2），肝转移情况。mFOLFOX6（n=49）奥沙利铂85mg/m2，d1+亚叶酸钙400mg/m2，d1+氟尿嘧啶400mg/m2，d1+2400mg/m2，46hCIV，2周/次。5-FU/LV（n=53）亚叶酸钙400mg/m2，d1+氟尿嘧啶400mg/m2，d1+2400mg/m2，46hCIV，2周/次。06PANCREOX研究疗效图1mFOLFOX6和5-FU/LVPFS图2mFOLFOX6和5-FU/LVOSmFOLFOX65-FU/LVP值3.1月2.9月0.8897mFOLFOX65-FU/LVP值6.1月9.9月0.035506PANCREOX研究mFOLFOX65-FU/LV3/4级不良事件总发生率63%11%导致永久停药的不良事件发生率10%0减少5-FU剂量P=0.0759%15%安全性06PANCREOX研究

结论1.在进展期胰腺癌吉西他滨一线化疗失败后的二线治疗中mFOLFOX6对比5-FU/LVPFS、OS均未有明显提高，且毒副反应明显增多。2.5-FU/LV显示出了在吉西他滨治疗失败后进展的晚期胰腺癌患者中良好的治疗效果和耐受性。07CONKO-003研究07CONKO-003研究随机、开放、III期［10］时间2004年1月至2007年5月研究对象1.18岁或以上;2.CT或MRI有可测量病灶;3.Karnofsky性能状态(KPS)至少70%;4.肾功能正常，肌酐清除率＞30ml/min;肝功能正常，ALT和AST＜正常值2.5倍或有肝转移患者上限＜5倍正常上限;5.足够的骨髓功能，血小板＞100X109/L,WBC＞3.5X109/L；6.GEM一线治疗期间进展。n=160mFOLFOX6（n=76）

；

5-FU/LV

（n=84）。研究终点主要研究终点：OS；

次要研究终点：PFS、毒副反应、生存质量。分层因素年龄（＜70，≥70），性别，ECOG评分（0.1.2），肝转移情况。mFOLFOX6（n=76）奥沙利铂85mg/m2，d8、d22+亚叶酸钙200mg/m2+氟尿嘧啶2000mg/m2，24hCIV，d1、8、15、22。44天一周期5-FU/LV（n=84）亚叶酸钙200mg/m2+氟尿嘧啶2000mg/m2，24hCIV，d1、8、15、22，44天一周期。07CONKO-003研究疗效图1两组OS对比mFOLFOX65-FU/LVP值5.9月3.3月0.01图2两组PFS对比mFOLFOX65-FU/LVP值2.9月2.0月0.01907CONKO-003研究mFOLFOX65-FU/LVP1-2级神经毒性29(38.3%)6(7.1%)<0.001安全性07CONKO-003研究

结论1.mFOLFOX6对比5-FU/LV在吉西他滨一线化疗期间进展的胰腺癌患者的二线治疗中PFS(2.9VS2.0个月）、OS(5.9VS3.3个月）均有明显提高；毒副反应未有明显增加；3.与5-Fu/LV相比，二线mFOLFOX方案能够显著延长吉西他滨耐药的晚期胰腺癌患者的总生存期(5.9VS3.3个月）。08真实世界生存获益ChanghoonYoo,etal.Real-worldefficacyandsafetyofliposomalirinotecanplusfluorouracil/leucovorininpatientswithmetastaticpancreaticadenocarcinoma:astudybytheKoreanCancerStudyGroup［8］时间2017年1月至2018年4月条件接受nal-IRI+5-FU/LV治疗人数（n=86）[（n=8)未接受过治疗]（n=35）接受＜二线治疗，（n=51)接受≥二线治疗OS（月）9.4（对比8.9）PFS（月）3.5（对比3.7）ORR（100%）10%（对比8.8%）最常见的≥3级不良事件中性粒细胞减少(37.2%)恶心(10.5%)呕吐(9.3%)厌食(8.1%)腹泻(4.7%)研究结果与NAPOLI-1一致，nal-IRI+5-FU/LV在接受吉西他滨治疗的转移性胰腺导管腺癌患者中是有效且耐受性良好的。

（一）nal-IRI+5-FU/LV

真实世界生存获益[8]nal-IRI+5-FU/LV

真实世界生存获益图1根据一线姑息性化疗类型的OS图2根据一线姑息性化疗类型的PFS一线姑息性化疗类型PFS（月）GEM(n=12)18(95%CInotavailable)AG(n=44)3.5FOLFIRINOX

(n=14)1.7PFS（月）OS（月）未接受伊立替康治疗4.410.2新辅助或姑息性伊立替康治疗后进展1.74.4P值p<0.001p=0.011Areal-worldanalysisofsecond-linetreatmentoptionsinpancreaticcancer:liposomal-irinotecanplus5-fluorouracilandfolinicacid［4］时间2016年4月至2018年8月条件接受吉西他滨为基础治疗后进展接受nal-IRI+5-FU/LV或FOLFOX治疗人数（n=61）（n=30）接受nal-IRI+5-FU/LV，（n=31)接受FOLFOX疗效OS（月）PFS（月）nal-IRI+5-FU/LV7.414.49FOLFOX6.163.44P值0.18120.007CA19-9水平高于中位数(⩾772.8kU/l)nal-IRI+5-FU/LV9.334.5FOLFOX6.183.15P值0.0380.0147研究结果证实了nal-IRI+5-FU/LV治疗作为一种耐受性良好的方案在治疗晚期胰腺癌中的有效性，并与奥沙利铂+氟嘧啶相比，扩展了其作为二线治疗方案的可用数据。（二）nal-IRI+5-FU/LV

对比FOLFOX［4］nal-IRI+5-FU/LV

对比FOLFOX图Anal-IRI+5-FU/LV与FOLFOX的PFS图B

nal-IRI+5-FU/LV与FOLFOX的OS图ECA199⩾二线治疗开始时的中位数患者的PFS图FCA199⩾二线治疗开始时的中位数患者的OSnal-IRI+5-FU/LVFOLFOX7.41月4.49月nal-IRI+5-FU/LVFOLFOX6.16月3.44月nal-IRI+5-FU/LVFOLFOX9.33月4.5月nal-IRI+5-FU/LVFOLFOX6.18月3.15月Comparisonofconventionalversusliposomalirinotecanincombinationwithfluorouracilforadvancedpancreaticcancer:asingle-institutionexperience[5]时间2015年10月到2018年8月条件接受吉西他滨为基础的治疗后接受nal-IRI+5-FU/LV或FOLFIRI人数（n=74）（n=35）接受nal-IRI+5-FU/LV，（n=39)接受FOLFIRI疗效OS（月）PFS（月）TTF（月）nal-IRI+5-FU/LVFOLFIRI研究结果nal-IRI+5-FU/LV和FOLFIRI

PFS和OS相似。两组患者的不良反应频率和严重程度相似。结合成本分析，支持FOLFIRI用于晚期胰腺癌的吉西他滨治疗，特别是考虑经济状况。（三）nal-IRI+5-FU/LV

对比FOLFIRI[5]nal-IRI+5-FU/LV

对比FOLFIRI图Anal-IRI+5-FU/LV对比FOLFIRI的PFS图B

nal-IRI+5-FU/LV对比FOLFIRI的OS图Cnal-IRI+5-FU/LV对比FOLFIRI的TTF不良事件Oralchemotherapyforsecond-linetreatmentinpatientswithgemcitabine-refractoryadvancedpancreaticcancer[11]时间2011年1月至2018年12月条件接受吉西他滨为基础的治疗后接受CAP或S-1人数（n=81）（n=41）接受CAP，（n=40)接受S-1OS（月）PFS（月）CAP4.32.0S-15.02.7P值0.0920.0003研究结果卡培他滨和S-1疗效较好，毒性低，可作为吉西他滨表现不佳的难治性胰腺癌患者的二线治疗选择。手足综合征在S-1组明显不常见，因此S-1可考虑在卡培他滨治疗期间经历了难以忍受的手足综合征的患者。（四）CAP对比S-1［7］手足综合症CAP31.7%P=0.026S-15.0%图ACAP对比s-1

的PFS图BCAP对比s-1

的OS小结NAPOLI-1研究（nal-IRI+5-FU/LV对比5-Fu单药）可使GEM为基础化疗后进展的胰腺导管腺癌患者明显获益。PANCREOX研究（FOLFOX对比5-Fu单药）在GEM为基础化疗后进展的胰腺导管腺癌患者中，二线使用FOLFOX相比5-Fu单药未有明显优势。CONKO-003研究（FOLFOX对比5-Fu单药）FOLFOX相比5-Fu可使GEM为基础化疗中进展的胰腺导管腺癌患者获益更明显。nal-IRI+5-FU/LV（真实）与NAPOLI-1研究结果相似，且前线治疗患者未用伊立替康者获益更显著，为nal-IRI+5-FU/LV在二线治疗中的应用提供了真实世界的证据。nal-IRI+5-FU/LV对比FOLFOX（真实）nal-IRI+5-FU/LVPFS有获益，在CA19-9水平高于中位数的患者中OS和PFS获益更显著，不良反应发生率相对较高。nal-IRI+5-FU/LV对比FOLFIRI（真实）nal-IRI+5-FU/LV相比FOLFIRI未有明显获益，不良反应发生率相似。CAP对比S-1（真实）S-1生存获益较CAP更显著且手足综合症发生率更低。小结小结基于NAPOLI-1研究Ⅲ期临床研究结果，nal-IRI+5-FU/LV联合方案成为目前国际上有限推荐的应用于晚期胰腺癌的二线治疗方案。尤其值得关注的是，该研究针对亚洲人群的亚组分析具有更加突出的疗效。基于NAPOLI-1研究亚洲亚组结果，2020年《中国临床肿瘤学会（CSCO）胰腺癌诊疗指南》将nal-IRI+5-FU/LV方案更新为1A类证据，并作为转移性胰腺癌二线治疗的I级专家推荐。这提示一线AG方案序贯二线nal-IRI+5-FU/LV的治疗模式已成为我国目前晚期胰腺癌的标准推荐之一。体能状态较差的转移性胰腺癌患者，二线可考虑S-1单药、CAP单药治疗，患者手足综合症反应明显可更换为S-1。感谢聆听参考文献［1］Yung-JueBang，Chung-PinLi，Kyung-HunLee，etal.LiposomalIrinotecaninMetastaticPan_x0002_creaticAdenocarcinomainAsianPatients：SubgroupAnalysisoftheNAPOLI-1Study.CancerSci,2020,111(2):513-527.［2］DeDossoS,SiebenhünerAR,WinderT,etal.Treatmentlandscapeofmetastaticpancreaticcancer.CancerTreatRev.2021May;96:102180.［3］WANG-GILLAMA,LICP,BODOKYG,etal.Nanoliposomalirinotecanwithfluorouracilandfolinicacidin

metastaticpancreaticcancerafterpreviousgemcitabine-basedtherapy(NAPOLI-1):aglobal,randomised,open-label,phase3trial.Lancet,2016,387(10018):545-557.［4］Kieler，etal.Areal-worldanalysisofsecond-linetreatmentoptionsinpancreaticcancer:liposomal-irinotecanplus5-fluorouracilandfolinicacid.TherAdvMedOncol.2019Jul17;11:1758835919853196.［5］Tossey,etal.Comparisonofconventionalversusliposomalirinotecanincombinationwithfluorouracilforadvanc