药物效应动力学影响药物效应的因素

药物效应动力学影响药物效应的因素1第1页，共54页，2023年，2月20日，星期二第一节药物作用的基本规律一、药物作用与药理效应机体细胞（drugaction）(pharmacologicaleffect)机体器官原有功能水平的改变功能↑

-兴奋功能↓-抑制初始作用药物Thebasictypeofdrugeffectisexcitingorinhibitingthefunctionofthebody.药物的基本作用2第2页，共54页，2023年，2月20日，星期二药物作用药理效应作用于心脏β1受体作用于血管α1受体心输出增加血压增高血压降低心率减慢直接直接间接间接神经、体液调节神经、体液调节二、药物作用的方式3第3页，共54页，2023年，2月20日，星期二是否吸收入血液局部作用:药物吸收入血液前在给药部位所产生的作用。全身作用:药物吸收入血液后分布到作用部位所产生的作用。4第4页，共54页，2023年，2月20日，星期二药物作用的选择性（selectivity）有些药物可影响机体多种功能，有些药物只影响机体一种功能。药理作用的选择性是相对的

与药物剂量、给药途径等有关药物作用的选择性和特异性不一定平行注意5第5页，共54页，2023年，2月20日，星期二如：阿托品只阻断M受体位于腺体、胃肠道、眼、心脏等组织器官药物作用特异性高药理效应选择性低相应器官的效应6第6页，共54页，2023年，2月20日，星期二药物作用的结果防治作用不良反应副作用毒性反应后遗效应停药反应变态反应（过敏反应）特异质反应预防作用对因治疗对症治疗7第7页，共54页，2023年，2月20日，星期二不良反应（adversereactions，ADR）

▲定义：凡不符合用药目的，并给病人带来不适或痛苦的有害反应。

▲

1.副作用（sidereaction）

在治疗剂量时，出现的与治疗目的无关的反应特点：①轻微②药物本生所固有③不可避免但可减轻药源性疾病8第8页，共54页，2023年，2月20日，星期二口干唾液分泌

扩瞳抑制瞳孔括约肌心率

解除迷走神经对心脏的抑制

解痉内脏平滑肌松弛阿托品(Atropine)

M受体阻断药

9第9页，共54页，2023年，2月20日，星期二①严重②药物本身所固有③可预知、避免２．毒性反应（toxicreaction）

▲（1）定义：剂量过大或体内蓄积过多→危害性反应（2）特点（3）分类急性毒性（acutetoxication）慢性毒性（chronictoxication）特殊毒性致癌（carcinogenesis）致畸（teratogenesis）致突变（mutagenesis）10第10页，共54页，2023年，2月20日，星期二

近六十年发生的药物毒性的严重事件

年代药品中毒事件1935～1937用二硝基酚减肥，引发白内障、骨髓抑制，死亡177人（美）

1937磺胺醑剂（二甘醇）口服死107人（美）

1937～1939用孕激素保胎，治先兆流产，女婴600多例生殖器官男性化（美）

1954～1956有机锡(Stalinon)制剂治疗疮，死亡100人(法)

1959～1961反应停(Thalidomide)灾难，畸胎出生2000～10000人，（德、西欧）

1966～1972氯碘喹啉治阿米巴病，出现严重数千例至万余例的亚急性髓鞘—视神经病变(日本)

其他甘汞(应用百年)，氨基比林(应用47年)发现骨髓抑制，阿司匹林(应用39-50)确证可致胃出血，氯霉素应用多年发现髓抑制。11第11页，共54页，2023年，2月20日，星期二FrancisKelsey12第12页，共54页，2023年，2月20日，星期二▲

３．后遗效应（residualeffect）

▲

４．停药反应（withdrawalreaction）

又称回跃反应（rebound

reaction）

指突然停药原有的疾病加剧

５．变态反应（allergicreaction，hypersensitivereaction，过敏反应）

药物（本身、代谢产物、药物中的杂质）产生的病理性免疫反应

①反应性质与药物原有效应无关②药理性拮抗剂解救无效③反应的严重程度差异大，且与剂量无关13第13页，共54页，2023年，2月20日，星期二①与药物固有的药理作用基本一致②药理性拮抗剂解救可能有效③反应的严重与剂量有关6、特异质反应（idiosyncraticreaction/idiosyncrasy）

少数特异质病人对某些药物特敏感的反应14第14页，共54页，2023年，2月20日，星期二15第15页，共54页，2023年，2月20日，星期二

药物即毒物，利弊并存必须权衡，正确应用

16第16页，共54页，2023年，2月20日，星期二第二节药物剂量与效应关系

量效关系dose-effectrelationship量反应量效曲线质反应量效曲线质反应量效关系量反应量效关系说明量效曲线17第17页，共54页，2023年，2月20日，星期二量效关系100-50-E无效量阈剂量中毒量最小致死量致死量常用量治疗量安全范围0最小中毒量极量C18第18页，共54页，2023年，2月20日，星期二量反应的量效关系量反应（gradedresponse）以药物引起某一指标的数或量的变化程度来反映药物效应的强度如呼吸频率的增减、血压的升降、心率增减、尿量增减的毫升数等第19页，共54页，2023年，2月20日，星期二量反应的量效关系EC5050%effectivedose直方双曲线对称的Ｓ形曲线ClogC%maximaleffect10050%maximaleffect10050EC50EC50第20页，共54页，2023年，2月20日，星期二logC%maximaleffect10050EC50阈浓度治疗量极量最大有效量效能（Emax），最大效应曲线分析(analysisofthecurve)：几个特定位点第21页，共54页，2023年，2月20日，星期二量反应的量效关系作用相近药物的作用强弱比较效能（efficacy，最大效应，Emax）大小取决于药物本身的内在活性和药理作用特点。效价强度（potency，等效剂量）产生相等效应所需剂量或浓度的大小。与所用药物的量成反比。第22页，共54页，2023年，2月20日，星期二ElogD1/2Emax效价效能EmaxAB效价强度的比较就是看产生相等效应时药物剂量的差别。药物的效能比较则是看效应的差别。第23页，共54页，2023年，2月20日，星期二CABD效能：C最大，A=B=D效价：A＞B＞C＞D24第24页，共54页，2023年，2月20日，星期二讨论——理解效能和效价的临床意义某药A其药品说明书上表明在同类药中效能最高，某药B其药品说明书中表明在同类药物中效价最高，它们分别表明的意义是什麽？对临床选药有何指导意义？第25页，共54页，2023年，2月20日，星期二质反应的量效关系质反应（quantalresponse；all-or-noneresponse）药理效应用全或无，阳性或阴性表示。如有效/无效，存活/死亡，出现/不出现，惊厥/不惊厥。群体中，药物效应发生的阳性率表示。在医学统计上属于计数资料。第26页，共54页，2023年，2月20日，星期二logD质反应的量效关系频数分布累积频数第27页，共54页，2023年，2月20日，星期二质反应的量效关系logD%cumulativeeffect10050LD50ED50半数致死量（50％lethaldose）半数有效量(50％effectivedose)第28页，共54页，2023年，2月20日，星期二100%50%EED50LD50AEALlogDlogD100%50%L第29页，共54页，2023年，2月20日，星期二100%50%EED50LD50AEALBEBLlogDlogD第30页，共54页，2023年，2月20日，星期二质反应的量效关系评价药物安全性（drugsafety）治疗指数（therapeuticindex，TI）:LD50/ED50的比值其值越大，药物安全性越高第31页，共54页，2023年，2月20日，星期二100%50%EED50LD50DEDLCLlogDlogDED95LD5CE一般认为TI＞3较安全Question两个治疗指数相同的药物安全性是否完全相同？第32页，共54页，2023年，2月20日，星期二效应死亡治疗指数治疗指数(TherapeuticIndex)第33页，共54页，2023年，2月20日，星期二治疗指数和安全范围足够大安全=？34第34页，共54页，2023年，2月20日，星期二药物作用机制

Non-receptorMediatedEffects

Receptor

MediatedEffects单纯物理化学作用（e.g.NaHCO3，mannitol）影响酶的活性（e.g.sulfonamides）参与或干扰细胞代谢（e.g.5-FU）非特异性作用（e.g.generalanesthetics）其它35第35页，共54页，2023年，2月20日，星期二第三节药物与受体36第36页，共54页，2023年，2月20日，星期二一、受体研究的由来受体学说1878年Langley提出受体假设1909年Ehrlich首先提出“受体”名称1913年Ehrlich提出“锁和钥匙”的药物与受体互补关系1948年，Ahlquist提出肾上腺素受体可分为α和β两种类型的假设

第37页，共54页，2023年，2月20日，星期二受体理论1958年Pawell及Slater合成了第一个β-受体阻断剂，进一步确认了β-肾上腺素受体的存在1970年后第二信使（Secondmessenger）学说创立N胆碱受体的提纯与测序受体的分离和鉴定第38页，共54页，2023年，2月20日，星期二二、受体（receptor）的概念及特性是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质。具有识别某种微量化学物质（配体）并与之结合，通过中介的信息放大系统触发后续的生理或药理反应。39第39页，共54页，2023年，2月20日，星期二a特异性b敏感性c饱和性d可逆性e多样性配体

ligand内源性外源性激素、神经递质、血管活性物质药物R＋低浓度的ligand明显药理效应R

＋ligandR数目有限R＋LRT②易受生理、病理及药物调节，即处于动态变化中同一R分布部位不同药理效应不同①2、受体的特性（亚型）40第40页，共54页，2023年，2月20日，星期二R+D→DR→→→→→→→Effect药物与受体结合的能力亲和力affinity药物与受体结合后产生相应效应的能力

内在活性intrinsicactivity当两药亲和力相等时，其效应取决于内在活性的强弱当两药内在活性相等时，Emax不变。三、受体与药物的相互作用

intrinsicactivity——α表示0≤α≤1◆占领学说41第41页，共54页，2023年，2月20日，星期二(A):drugs’affinity:a=b=c,andintrinsicactivity：a>b>c.(B):drugs’affinity:x>y>z,andintrinsicactivity：x=y=z.第42页，共54页，2023年，2月20日，星期二四、作用于受体的药物分类作用于受体的药物激动药(agonist)（α=1或<1）拮抗药(antagonist)（α=0或<1）完全激动药(α=1)部分激动药(α<1)竞争性非竞争性43第43页，共54页，2023年，2月20日，星期二①与激动药竞争相同R②与受体结合可逆③使激动药亲和力↓，Emax不变即使激动药的量效曲线平行右移①相同R或不同R②与R结合牢固③使激动药亲和力和Emax

均↓44第44页，共54页，2023年，2月20日，星期二类型效应特点受体举例G蛋白偶联受体通过改变细胞内第二信使的浓度，赋予反应系统敏感性、灵活性及多样化α、β、多巴胺、阿片受体等含离子通道受体受体变构引起离子通道开放或关闭改变离子跨膜转运导致膜电位的变化，传递信息GABA、甘氨酸受体、5-HT受体等酶活性受体发动胞内蛋白磷酸化反应，调节细胞内信号转导和基因转录胰岛素、神经营养因子细胞内受体调节核内信号转导和基因转录过程，但细胞效应很慢，需若干小时糖皮质激素、性激素五、受体类型及主要特点第45页，共54页，2023年，2月20日，星期二（一）G蛋白耦联受体

肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜氨基酸组成不同导致配体特异性细胞内部分有GP结合区

第46页，共54页，2023年，2月20日，星期二（二）配体门孔离子通道受体N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸甘氨酸谷氨酸天门冬氨酸

第47页，共54页，2023年，2月20日，星期二（三）具酪氨酸激酶活性的受体

细胞外段，与配体结合区

中间段，穿透细胞膜

细胞内段，酪氨酸激酶配体：