药物制剂分析

药物制剂分析第1页，共49页，2023年，2月20日，星期二

原料药：主药+杂质制剂：主药（复方、单方）+杂质+辅料

剂型

第一节药物制剂分析的特点第2页，共49页，2023年，2月20日，星期二

可采用原料药的鉴别方法但当辅料对主药的鉴别试验有干扰时，不能直接采用

如：阿司匹林片不用IR鉴别

先消除辅料的干扰改用具有分离能力的方法1.药物制剂的鉴别特点第3页，共49页，2023年，2月20日，星期二杂质检查杂质检查项目：

检查在制剂的制备和贮藏过程中可能产生的杂质

葡萄糖注射液:5-羟甲基糠醛（原料不检），重金属杂质限量的要求：

阿司匹林“水杨酸”≤0.1%

阿司匹林片“水杨酸”≤0.3%剂型方面的常规检查保证药物制剂的均一性、安全性、有效性2.药物制剂的检查特点第4页，共49页，2023年，2月20日，星期二

测定方法可能不同

辅料、共存成分有干扰：专属性

预处理

主成分含量低：灵敏度硫酸阿托品原料：非水滴定法片剂：酸性染料比色法3.药物制剂的含量测定特点第5页，共49页，2023年，2月20日，星期二含量表示方法不同注射剂：片剂：第6页，共49页，2023年，2月20日，星期二含量合格范围不同原料%

片剂标示量的%阿司匹林≥99.595.0-105.0VitB1≥99.090.0-110.0VitC≥99.093.0-107.0第7页，共49页，2023年，2月20日，星期二第二节片剂分析一．剂型检查口服普通片的常规检查

1．重量差异uniformityofmass,weight(mass)variation

定义：按规定方法称量，每片重量与平均片重之间

的差异。目的：通过控制各片重量的一致性→控制片剂中药

物含量的均匀程度→保证用药剂量的准确。

第8页，共49页，2023年，2月20日，星期二糖衣片、肠溶衣：包衣前检查片芯的重量差异，合格后才能包衣，包衣后不再检查重量差异。薄膜衣片：包薄膜衣后检查重量差异并符合规定.测定：

取20片，测定每片重量与平均重量之间的差异，按规定判断。规定：标示量＞25mg或主要含量＞25%（g/g)的片剂

检查重量差异。第9页，共49页，2023年，2月20日，星期二2．崩解时限disintegration定义:口服固体制剂于规定条件下全部崩解溶散或成碎粒，并全部通过筛网除（不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外）所需的时间限度。

目的：控制片剂的质量，保证药物疗效测定：崩解仪6片→同时测定

不合格时另取6片复试

.第10页，共49页，2023年，2月20日，星期二规定：37℃素片≤15′

薄膜衣片≤30′

糖衣片≤60′

肠溶衣片=120′完整(9→1000盐酸液)≤60′崩解(pH6.8磷酸盐缓冲液)15-25℃泡腾片≤5′

第11页，共49页，2023年，2月20日，星期二含量均匀度和溶出度检查1.含量均匀度contentuniformity定义:

小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂的每片（个）含量符合标示量的程度。

规定：凡检查此项的制剂不再检查重量差异第12页，共49页，2023年，2月20日，星期二标示量≤25mg或主要含量≤25%（g/g)的片剂应检查。对于药物的有效浓度与毒副反应浓度比较接近的品种，应检查。急救药品、毒剧药品，应检查。第13页，共49页，2023年，2月20日，星期二方法与计算（以标示量=100为参照值）：

取10片（个），用规定的含量测定方法分别测定每片（个）药品以标示量为100的相对含量X然后计算

A+1.80S

=？

S=标准差第14页，共49页，2023年，2月20日，星期二判断标准：（1）A+1.80S≤15.0符合规定（2）A+S＞15.0不符合规定（3）A+1.80S＞15.0,且A+S≤15.0

另取20片复试,按30片计：

A+1.45S≤15.0符合规定（若改变限度，则改15.0）第15页，共49页，2023年，2月20日，星期二2.溶出度dissolution定义：

在规定条件下，药物从片剂等固体制剂中溶出的速率和程度。规定：

主要用于难溶性药物的固体制剂。凡检查溶出度的制剂，不再检查崩解时限。第16页，共49页，2023年，2月20日，星期二溶出过程第17页，共49页，2023年，2月20日，星期二

*溶出速率的数学表达式:dW/dt=KS(Csat―Csol)(Noyes-Whiteney方程)

K：溶出速率常数，S：固体药物表面积，Csat：药物饱和溶液浓度，Csol：任一时间药物溶液浓度

*溶出介质的量至少为药物全部溶解时介质用量的3倍以上，以接近药物溶出的最佳条件（即漏槽条件），使Csat》Csol，则：

dW/dt=KS

Csat

药物溶出理论:第18页，共49页，2023年，2月20日，星期二影响固体制剂药物溶出的因素：*固体药物表面积*药物的理化性质溶解度水合状态:

通常，无水药物比水合药物有更大的溶解度

晶型：晶型不同，则溶解度可能不同

*制剂处方和工艺第19页，共49页，2023年，2月20日，星期二测定方法:

蓝法，浆法，小杯法

取6片（个）分别置溶出度仪的6个吊篮（或烧杯）中，37±0.5℃恒温下，在规定的溶液里按规定的转速操作，在规定时间内测定药物的溶出量.第20页，共49页，2023年，2月20日，星期二国际上通常采用的四种溶出介质pH1.2的溶液：

氯化钠2.0g，加水适量溶解，加盐酸7ml，再加水稀释至1000mlpH4醋酸盐缓冲液：

0.05mol/L乙酸-0.05mol/L乙酸钠（16.4:3.6,v/v）pH6.8磷酸盐缓冲液：

磷酸二氢钾3.4g和无水磷酸氢二钠3.55g，加水适量溶解并定容至1000ml，再稀释1倍水第21页，共49页，2023年，2月20日，星期二

第22页，共49页，2023年，2月20日，星期二注意事项:溶出仪应平稳严禁无水升温；水循环后，才能加热防止搅拌桨击破溶出杯：转杆在升降过程中需拧紧转篮应干燥调中心度、桨叶或网篮高度选择合适的取样针垫、取样针取样和补液的速度要快试验结束后按STOP键，待画面消失后，切断电源

先清洗转蓝或转轴，再取出杯子进行清洗。第23页，共49页，2023年，2月20日，星期二往复筒法

USPApparatus3美国药典方法：第24页，共49页，2023年，2月20日，星期二流通池法

USPApparatus4第25页，共49页，2023年，2月20日，星期二桨碟法

USPApparatus5圆筒法

USPApparatus6第26页，共49页，2023年，2月20日，星期二

振动幅度：19±1毫米振动频率：30次/分钟溶剂体积：250毫升以内采样时间点个数：视设备状况及制剂要求而定控制盒机械托架加热器往复架法

USPApparatus7第27页，共49页，2023年，2月20日，星期二3.释放度定义：

在规定溶剂中，药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂等口服制剂以及透皮制剂中释放的速率和程度。缓释制剂、控释制剂释放度的测定：

仪器和方法同溶出度的篮法但至少采用3个时间点取样。p473

突释释药特性释药是否完全第28页，共49页，2023年，2月20日，星期二肠溶制剂释放度的测定：

浆法

先以0.1mol/L的盐酸为介质：

溶出不得大于标示量的10%再以磷酸盐缓冲液（pH6.8）为介质透皮制剂释放度的测定：

小杯法第29页，共49页，2023年，2月20日，星期二二、含量测定糖类的干扰及其排除乳糖

糖类的水解产物葡萄糖

干扰：氧化还原滴定排除：过滤改用弱氧化剂，并做阴性对照试验还原性第30页，共49页，2023年，2月20日，星期二例：硫酸亚铁片的含量：铈量法

硫酸亚铁原料：高锰酸钾法第31页，共49页，2023年，2月20日，星期二硬脂酸镁的干扰及其排除1.镁离子干扰配位滴定

掩蔽法排除:

pH6-7.5时，酒石酸可掩蔽Mg2+

第32页，共49页，2023年，2月20日，星期二2.硬脂酸根离子干扰非水溶液滴定法

排除干扰：掩蔽法酒石酸、草酸等掩蔽，生成难溶性的酒石酸镁（草酸镁）和硬脂酸，不干扰测定。提取分离法UV法：硬脂酸镁无UV吸收第33页，共49页，2023年，2月20日，星期二滑石粉等水不溶附加剂的干扰及其排除

排除：

过滤法：水溶性药物提取分离法第34页，共49页，2023年，2月20日，星期二一、剂型检查1．注射液的装量

extractablevolumeofparenteralpreparation

用干燥注射器及针头抽取检查。2．注射用无菌粉末的装量差异：

用分析天平精密称定检查用5瓶，复试用10瓶

第三节注射剂分析第35页，共49页，2023年，2月20日，星期二3.渗透压摩尔浓度osmolality渗透：溶剂通过半透膜由低浓度溶液向高浓度溶液扩散的现象。渗透压：阻止渗透所需施加的压力

以渗透压摩尔浓度表示

凡处方中添加了渗透压调节剂的制剂，均应控制其渗透压摩尔浓度。第36页，共49页，2023年，2月20日，星期二4．可见异物foreigninsolublematter

检查50µm以上的微粒灯检法：装有日光灯的伞棚式装置（黑色不反光背景）光强1000-1500lx→无色溶液注射剂

2000-3000lx→有色溶液注射剂

粉针剂：先用规定量的溶剂完全溶解药粉，再按水针剂的方法检查。光散射法:激光照射不溶性微粒产生散射散射光能量与不溶性微粒大小有关第37页，共49页，2023年，2月20日，星期二

5．不溶性微粒sub-visibleparticleorinsolubleparticlatematter

检查50µm以下的微粒

光阻法

显微计数法第38页，共49页，2023年，2月20日，星期二6．无菌检查sterility

阴性对照：相应溶剂和稀释剂阳性对照：对照菌液1）直接接种法：

用于非抗菌作用的供试品。2）薄膜过滤法：

适用于有抗菌作用的供试品药物被滤出微生物被截留在滤膜中第39页，共49页，2023年，2月20日，星期二7．热原或细菌内毒素1）细菌内毒素

bacterialendotoxins

细菌细胞壁的组分，由脂多糖组成

检查：

凝胶法：凝胶限度试验、凝胶半定量试验光度测定法：浊度法、显色基质法2）热原pyrogen:

药品中含有的能引起体温升高的杂质检查：家兔法第40页，共49页，2023年，2月20日，星期二二．含量测定抗氧剂的干扰及其排除

1．常用抗氧剂：Na2SO3

NaHSO3

Na2S2O3

Na2S2O5

VitC第41页，共49页，2023年，2月20日，星期二2．干扰与其消除1）UV法

如VitCλmax=243nm

消除：避开干扰物的最大吸收2）氧化还原滴定法如干扰碘量法，溴量法，铈量法，亚硝酸钠法等的测定第42页，共49页，2023年，2月20日，星期二排除1：加掩蔽剂

丙酮或甲醛

丙酮或甲醛可掩蔽Na2SO3

，NaHSO3

和Na2S2O5注:甲醛也是还原剂，用作掩蔽剂时，宜选氧化性弱的滴定剂测定药物含量。第43页，共49页，2023年，2月20日，星期二排除2：加酸分解（使抗氧剂分解）

Na2SO3，NaHSO3，Na2S2O3

和Na2S2O5

均可被强酸分解反应式：Na2SO3+2HCl→2NaCl+H2O+SO2↑NaHSO3+HCl→NaCl+H2O+SO2

↑Na2S2O3+2HCl→2NaCl+H2O+S+SO2↑Na2S2O5+2HCl→2NaCl+H2O+2SO2↑第44页，共49页，2023年，2月20日，星期二排除3：加弱氧化剂氧化常用弱氧化剂：H2O2、HNO3可和强还原剂（抗氧剂）发生反应，