胃癌围手术期治疗新进展

胃癌围手术期治疗新进展第1页，共90页，2023年，2月20日，星期二声明本幻灯片仅以学术交流为目的，仅供医学、药学专业人士参考。内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。卡培他滨在中国的适应症为:1胃癌：卡培他滨适用于不能手术的晚期或者转移性胃癌的一线治疗;2结肠癌辅助化疗：卡培他滨适用于Dukes’C期、原发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药物单独治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。3结直肠癌：当转移性结直肠癌患者首选单用氟嘧啶类药物治疗时，卡培他滨可用作一线化疗。4乳腺癌联合化疗：卡培他滨可与多西他赛联合用于治疗含蒽环类药物方案化疗失败的转移性乳腺癌。5乳腺癌单药化疗：卡培他滨亦可单独用于治疗对紫杉醇及含蒽环类药物化疗方案均耐药或对紫杉醇耐药和不能再使用蒽环类药物治疗。曲妥珠单抗在中国的适应症为:1转移性胃癌：本品联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2过度表达的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。2转移性乳腺癌：本品适用于HER2过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。3乳腺癌辅助治疗：本品单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的HER2过度表达乳腺癌的辅助治疗。贝伐珠单抗在中国无胃癌适应症。第2页，共90页，2023年，2月20日，星期二目录概述新辅助治疗新进展术前术后同步治疗新进展正在进行的围手术期研究第3页，共90页，2023年，2月20日，星期二胃癌治疗总体是以手术治疗

为主的综合治疗

近年来胃癌治疗最大的进展是通过胃癌围手术期治疗和辅助放化疗的综合治疗模式明显改善患者的生存期“Inrecentyears,themostimportantadvanceshavebeenachievedintheadjuvantsettingforpatientswithlocallyadvanceddisease,wheresignificantsurvivalbenefitshavebeendemonstratedforbothperioperativechemotherapyandadjuvantchemo-radiotherapy.”

NCCN2012新辅助辅助根治、延长DFS手术第4页，共90页，2023年，2月20日，星期二INT-0116

Post-op

ChemoradiationMAGICFFCD9703

Pre-&Post-op

3-agentchemoLarge-scalerandomizedcontrolledtrialSurgeryaloneascontrolsACTS-GCCLASSICPost-opSingle/2-agentchemoD1/2D0/120012007200620112012胃癌手术前后辅助治疗亚、欧、美：不同术式、不同复发、不同辅助治疗模式D2第5页，共90页，2023年，2月20日，星期二胃癌患者5年生存率JohanL.Dikkenetal.AnnSurg2012;

May23.LeeHKetal.BrJSurg2001

;88:1408-1412.Yohetal.GastricCancer2011;14:301-316.SunYHetal.ASCO2012e14575.6thAJCCStaging5yearsOSMSKCC+DGCT(US+Germany)SNUH(Korea)JGCA(5thAJCC,Japan)SYH(7thAJCC,China)N21966,314120041594Ia94.6%92.6%91.9%93.8%Ib83.4%84.0%85.1%II55.3%67.4%73.1%72.7%IIIa37.5%50.0%51.0%33.3%IIIb14.0%30.6%33.4%IV14.4%13.1%15.8%12.7%第6页，共90页，2023年，2月20日，星期二胃癌（新）辅助治疗大型临床试验小结研究级别方案治疗病人数参与国家MAGIC1III期ECF围手术期化疗503英国FNCLCC&FFCD2III期FP围手术期化疗224法国INT01163III期5-FU/LV术后同步放化疗556美国ACTS-GC4III期S-1辅助化疗1059日本CLASSIC5III期XELOX辅助化疗1035韩国/中国/台湾ARTIST6III期XP术后放化疗458韩国1.DavidCunningham,etal.NEnglJMed2006;355:11-20.2.

YchouM,etal.JClinOncol2011;

29:1715-17213.StephenR.etal.JClinOncol30:2327-23334.SasakoM,etal.JClinOncol2011;29:4387-4393.5.BangYJ,et.Lancet2012;379(9813):315-321.6.JeeyunLee.etal.JClinOncol30:268-273第7页，共90页，2023年，2月20日，星期二MAGIC研究ECF*3cs-手术-ECF3cs单一手术N=2505Y36%N=2535Y23%ECF:E50mg/m2C60mg/m2FU200mg/m2/dcivDavidCunningham,etal.NEnglJMed2006;355:11-20PatientsatriskLogrankp-value=0.009HazardRatio=0.75

(95%CI0.60-0.93)CSCS250168111795238272531558050311890.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Monthsfromrandomization0122436486072149250170253EventsTotalCSCSSurvivalrate可切除的远端食道（15%）和胃腺癌（占85%）第8页，共90页，2023年，2月20日，星期二FNCLCC和FFCD研究：围手术期化疗

vs.单纯手术治疗可手术切除的胃食管腺癌主要终点：OS次要终点：DFS、R0切除率、安全性围手术期化疗方案：术前2或3个周期顺铂100mg/m2，D1+氟尿嘧啶800mg/m2/d，D1-5，q28d；术后3或4个周期相同方案治疗YchouM,etal.JClinOncol2011;

29:1715-1721.单纯手术组

(n=111)围手术期化疗+手术组(n=113)可切除食管下段、胃癌或胃食管结合部癌(N=224)

WHOPS0-1肾脏和骨髓功能正常R第9页，共90页，2023年，2月20日，星期二FNCLCC和FFCD研究：OS

&DFS研究结论：对于可切除的食管下段、胃癌或胃食管结合部癌患者，围手术期氟尿嘧啶+顺铂化疗可显著改善OS和无病生存YchouM,etal.JClinOncol2011;

29:1715-1721.化疗+手术vs.单纯手术5年OS：38%vs.24%HR：0.69，p=0.020.20.40.60.81.001234567单纯手术(n=111)化疗+手术(n=113)时间(月)化疗+手术vs.单纯手术5年DFS：34%vs.19%HR：0.65，p=0.0030.20.40.60.81.001234560.5单纯手术(n=111)化疗+手术(n=113)时间(月)DFSOS第10页，共90页，2023年，2月20日，星期二NCCN指南中局部晚期胃癌

新辅助治疗的演变20152003-2005未提及2006未提及等待更多数据2007ECF(1类)2008-2012包含胃食管结合部腺癌ECF(1类)改良ECF(1类)包含胃食管结合部腺癌ECF(1类)改良ECF(2A类)FP(1类)第11页，共90页，2023年，2月20日，星期二新辅助治疗的选择:2015NCCNGuidelinesGastricCancerVersion3.2015.ECF氟尿嘧啶和顺铂均为1类证据和共识改良ECF为2A类证据第12页，共90页，2023年，2月20日，星期二JAMA

Surg：胃癌多学科综合治疗的专家组意见SavtajS,etal.JAMA2013第13页，共90页，2023年，2月20日，星期二新辅助治疗新进展

NEOX-RTII期研究:局部晚期uT3-4,N0或任何uT,N+M0潜在可切除胃癌（2013ESMO）一项ECX对比CF在低位食管及胃食管连接部腺癌的新辅助研究：毒副作用、手术并发症、短期死亡率（2014ASCO）进展期胃癌接受新辅助化疗达到病理学完全缓解后的长期随访（2014ASCO-GI）一项比较2或4个周期S1/顺铂（SC）或紫杉醇/顺铂（PC）对可切除局部晚期胃癌新辅助化疗的随机2×2II期试验（COMPASS)生存期结果（2015ASCO-GI）第14页，共90页，2023年，2月20日，星期二NEOX-RTII期研究

局部晚期uT3-4,N0或任何uT,N+M0潜在可切除胃癌诱导化疗EOX×3个周期(每3周)共9周放化疗RT45Gy+奥沙利铂-卡培他滨共5周手术20－22周手术+/-IORT放化疗后4-6周早期疾病代谢性进展患者(CT-PET)需立即手术有效患者：EOX2个周期后CT-PET评估客观缓解9周后(超声内镜)再分期：CT-PET胸腹CT评估客观缓解放化疗后4周(超声内镜)DePaoliA,etal.2013ESMOAbstractLBA43.IORT:Intra－operativeradiotherapy第15页，共90页，2023年，2月20日，星期二研究设计和治疗术前化疗EOX×31周-9术前放化疗OX+45Gy12-16手术+/-术中放射治疗D210GY22CT-PETCT-PETCT-PET组织库营养监测和支持生活质量表柔比星50mg/m2d13D–CRT/IMRT45Gy/25fr,5周奥沙利铂130mg/m2d1奥沙利铂30mg/m2,每周一次卡培他滨625mg/m2bidd1-21卡培他滨625mg/m2,bid,d1-35DePaoliA,etal.2013ESMOAbstractLBA43.第16页，共90页，2023年，2月20日，星期二NEOX-RT：研究方法主要入组标准：18-75岁ECOG0-1组织学确认，潜在可切胃或胃食管结合部(SiewertII-III)腺癌uT3-T4N0或任何TN+,M0腹腔镜和细胞学阴性统计学设定DePaoliA,etal.2013ESMOAbstractLBA43.II期多中心研究考虑到15%的pCR率差异介于最低要求率(p0=5%)和目标(p1=20%)之间并且固定I类错误0.05(α)和II类错误0.10(β),效力0.90(1-β)，第一阶段的患者数为21；如果观察到pCR<=1,研究终止，否则，继续入组至总共41例患者(Simon’s最佳两阶段设计)假设至少85%患者可被病理评估，该研究需要的总样本量为49人第17页，共90页，2023年，2月20日，星期二NEOX-RT：研究终点主要终点：病理完全缓解(pCR)率次要终点术前化疗和放化疗的可行性*安全性(3-4级毒性的患者)肿瘤降期可切除率(R0)无病生存率总生存率DePaoliA,etal.2013ESMOAbstractLBA43.*完成术前治疗并进行手术的患者比例第18页，共90页，2023年，2月20日，星期二NEOX-RT：患者/肿瘤特征与治疗情况

2008年11月-2012年12月患者数年龄男性/女性ECOGPS012458(47-73)19/5204肿瘤部位

胃食管交界部胃体胃窦1167分期T3N0T2N+T3N+T4N+53142DePaoliA,etal.2013ESMOAbstractLBA43.患者数%EOX×3个周期^21/2487RT-卡培他滨+奥沙利铂21/21100手术*术中放射治疗

21/2112/218757^2例患者仅做了1个周期的化疗(1例拒绝以及1例肿瘤出血)1例患者在2个周期EOX后持续血液学2级毒性*术中放射治疗10Gy第19页，共90页，2023年，2月20日，星期二NEOX-RT：主要终点-第一阶段21例

意向治疗人群pCR患者uTNpTN1uT3N+pT0N02uT3N+pT0N03uT3N+pT0N04uT3N+pT0N0DePaoliA,etal.2013ESMOAbstractLBA43.pCR:4/21(18%)第20页，共90页，2023年，2月20日，星期二NEOX-RT：肿瘤降期(21例患者)pT0pT1pT2pT3pT4T2-12--T34543-T4----2总计4(19%)6632DePaoliA,etal.2013ESMOAbstractLBA43.总肿瘤降期14/21(67%)总淋巴结降期11/17(65%)第21页，共90页，2023年，2月20日，星期二NEOX-RT：术前化疗情况-毒性毒性*3级数量(%)4级数量(%)血液学白细胞减少贫血血小板减少2(10%)-----非血液学心脏乏力不良反应(奥沙利铂)111---DePaoliA,etal.2013ESMOAbstractLBA43.*NCI-CTC标准v3；4/21(19%)患者发生3级毒性第22页，共90页，2023年，2月20日，星期二NEOX-RT：术前化疗情况-治疗依从性1例患者拒绝1例肿瘤出血1例持续2级毒性完成计划的EOX 21/24(87%)剂量调整(所有周期) 7/63(11%)DePaoliA,etal.2013ESMOAbstractLBA43.第23页，共90页，2023年，2月20日，星期二NEOX-RT：术前放化疗情况-治疗依从性IMRT(调强放疗):中位剂量45Gy(32.4-45)奥沙利铂:中位周期数4(1-5)*1例患者因既往毒性反应没使用奥沙利铂完成计划放疗(45Gy) 18/21(86%)完成卡培他滨(75-100%) 17/21(81%)完成奥沙利铂(4-5个周期) 12/*20(60%)DePaoliA,etal.2013ESMOAbstractLBA43.第24页，共90页，2023年，2月20日，星期二NEOX-RT：手术情况完全切除：(R0) 19/21(90%)姑息切除 ：2胃全部切除 ：13胃部分切除 ：6D2淋巴结清扫 ：19中位切除淋巴结(范围) ：19(15-37)中位阳性淋巴结(范围)： 5(1-19)DePaoliA,etal.2013ESMOAbstractLBA43.自开始化疗至手术中位天数(范围)：163(131-183)重大的术后并发症：1例患者第25页，共90页，2023年，2月20日，星期二NEOX-RT：结论新辅助EOX以及放疗-卡培他滨-奥沙利铂(NEOX-RT)序贯手术可行且有良好的安全性报告了3级毒性但多数患者完成了计划治疗18%的pCR率，且满足第一阶段21名ITT患者>1pCR的假设，研究继续能按计划手术，高R0切除率DePaoliA,etal.2013ESMOAbstractLBA43.第26页，共90页，2023年，2月20日，星期二Toxicity,surgicalcomplications,andshort-termmortalityinarandomizedtrialofneoadjuvantcisplatin/5FUversusepirubicin/cisplatinandcapecitabinepriortoresectionofloweresophageal/gastroesophagealjunction(GOJ)adenocarcinomaDavidCunninghamRoyalMarsdenHospital,Sutton,UnitedKingdom

一项ECX对比CF在低位食管及胃食管连接部腺癌的新辅助研究：毒副作用、手术并发症、短期死亡率

PosterHighlightsSession2014ASCO,Abs4014.第27页，共90页，2023年，2月20日，星期二研究背景及试验设计随机研究表明新辅助治疗后行食管切除术增加患者生存，不同的研究中毒性反应数据报道不详细本研究是一项多中心、随机、III期临床研究，入组患者为可切除低位食管及SiewertI/II型胃食管连接部腺癌(T1/2N1M0~T3/4N0/1M0)，随机1：1分入CF、ECX两组所有患者行食管切除术，二野淋巴结清扫2014ASCO,Abs4014.第28页，共90页，2023年，2月20日，星期二试验设计2005.1－2011.10897例患者,70个英国中心主要研究终点OS（计划2015年数据分析）可切除食管及胃食管连接部腺癌（SiewertI/II型）RCF2×21daycycleofCF(顺铂80mg/m2+5FU1g/m2/dayover4days)ECX4×21daycyclesofECX(表柔比星50mg/m2+顺铂60mg/m2+卡培他滨1250mg/m2/day)手术手术R2014ASCO,Abs4014.第29页，共90页，2023年，2月20日，星期二基线数据及患者特性DataCF(N=451)ECX(N=446)性别Female39(9%)48(11%)Male412(91%)398(89%)年龄(years)Median6262IQR57-6756-67Min-Max27-8133-80WHOPS0-Normalactivity311(69%)292(65%)1-Restrictedactivity140(31%)154(35%)肿瘤分期T1N13(1%)5(1%)T2N149(11%)41(9%)T3N097(22%)99(22%)T3N1287(64%)289(65%)T4N03(1%)1(<1%)T4N112(3%)11(2%)2014ASCO,Abs4014.第30页，共90页，2023年，2月20日，星期二治疗情况379名CF（84％）308名ECX（69%）患者接收所有周期化疗及手术，4名患者未接受预定治疗。6名患者拒绝手术，94名患者无法手术（疾病进展、并发症等），47名（两组各5％）open－close术。897名患者CF(451)ECX(446)1cycle(14,3%)2cycles(435,96%)1cycle(13,3%)2cycles(32,7%)3cycles(39,9%)4cycles(360,81%)手术(11,2%)手术(400,89%)手术(8,2%)手术(22,5%)手术(28,6%)手术(328,74%)2014ASCO,Abs4014.第31页，共90页，2023年，2月20日，星期二3/4级不良反应ECX组3/4级不良反应显著高于CF组（p<0.001）：腹泻，中性粒细胞减少，手足综合征，发热性中性粒细胞减少；CF组口腔炎显著高于ECX组（p<0.05）耳鸣，血小板减少，心脏毒性，恶心，呕吐，味觉减退，肝脏毒性，周围感觉神经毒性，肾毒性两组无明显差异2014ASCO,Abs4014.患者比例（%）任何腹泻中性粒细胞减少手足综合征感染/发热性中性粒细胞减少口腔炎3/4级化疗相关毒性255407711134185813205121第32页，共90页，2023年，2月20日，星期二术后并发症总术后并发症两组无显著差异，ECX脓胸及呼衰高于CF组出血4％，呼吸系统感染18％，胸腔积液13％，乳糜胸3％，DVT1%，肺栓塞3％，切口感染7％，MRSA4％，心脏并发症11％术后死亡两组无显著差异（术后90天死亡率:CF4%,ECX5%）2014ASCO,Abs4014.术后并发症患者比例（%）任何威胁生命脓胸呼衰吻合口瘘血栓5459790.252510111144第33页，共90页，2023年，2月20日，星期二结论4个周期ECX对比2个周期CF化疗增加毒副反应，但对手术切除率及术后并发症，术后90天死亡率无影响。OS及其他长期观察结果评估需要进一步随访数据收集。2014ASCO,Abs4014.第34页，共90页，2023年，2月20日，星期二Long-termfollow-upofadvancedgastriccancerpatientswhoachievedapathologiccompleteresponsewithneoadjuvantchemotherapy

HaruhikoCho,TakakiYoshikawa;DepartmentofGastrointestinalSurgery,KanagawaCancerCenter,Yokohama,Japan.

#133进展期胃癌接受新辅助化疗达到病理学完全缓解后的长期随访

GeneralPosterSession第35页，共90页，2023年，2月20日，星期二研究背景在日本和韩国，Ⅱ、Ⅲ期胃癌D2切除术后辅助化疗是标准的治疗方式，但由于Ⅲ期患者依从性差治疗结果依然不够理想尽管新辅助化疗是一种有前途的治疗手段，有较好的依从性和降期效应，但长期生存获益尚不清楚病理学缓解情况对生存的影响尚未被评估基于病理学缓解情况与生存相关这个假设，我们搜索了新辅助化疗后获得病理学完全缓解的病例HaruhikoCho，etal,2014,ASCOGI,GeneralPosterSession,Abs133第36页，共90页，2023年，2月20日，星期二病人与研究方法用PubMed搜索2002年到2011年Medline数据库里相应的文献报道；使用日本医学搜索引擎“Ichu-shi”对在日本期刊中的病例报道进行扩展搜索HaruhikoCho，etal,2014,ASCOGI,GeneralPosterSession,Abs133从Pubmed数据库筛选出110条记录

从日本医学搜索引擎“Ichu-shi”筛选出37条记录去除重复病例后一共找到142条记录筛选出36条完整的病例报道来自23个机构的24篇完整文献符合要求最后分析了来自20个机构的22篇病例12条完整的病例报道被剔除：手术干预（6）未做手术（1）局部淋巴结残余肿瘤（3）放化疗（1）失去联络（1）未回复（3）第37页，共90页，2023年，2月20日，星期二新辅助化疗前的基线特征（n=22）HaruhikoCho，etal,2014,ASCOGI,GeneralPosterSession,Abs133年龄（岁）（范围）67.5（54-78）性别（男性）（%）13（59%）肉眼分型Ⅰ/Ⅱ型Ⅲ/Ⅳ/Ⅴ型1/79/3/2Lauren分型肠型/弥漫型8/13临床分期（JGCA13版）TT1T2（MP/SS）T3（SE）T4（SI）03/1144NN0/N1N2/N31/412/5MM0/M120/2疾病分期ⅠBⅢA/ⅢBⅣ15/79第38页，共90页，2023年，2月20日，星期二新辅助化疗方案HaruhikoCho，etal,2014,ASCOGI,GeneralPosterSession,Abs133不含氟尿嘧啶紫杉醇/顺铂1含氟尿嘧啶S1/顺铂S1/紫杉醇S1/伊立替康S1FLPFP1431111平均周期数（范围）2.27（1-4）第39页，共90页，2023年，2月20日，星期二手术及术后治疗情况HaruhikoCho，etal,2014,ASCOGI,GeneralPosterSession,Abs133胃切除术全胃切除远端切除175淋巴结切除D2D3202联合切除无左上腹脏器切除脾脾，胆囊食管下端，脾横结肠肾上腺，胰尾，脾肾上腺，脾51661111辅助化疗未进行S1S1/紫杉醇1291第40页，共90页，2023年，2月20日，星期二OSRFSHaruhikoCho，etal,2014,ASCOGI,GeneralPosterSession,Abs133复发类型个数无19

腹主动脉旁淋巴结1(OP后7M)

脑1(OP后17M)

肝脏1(OP后52M)1.00.80.60.40.20.0010002000300040001.00.80.60.40.20.001000200030004000天数天数累积总生存率无复发生存率3年生存率95.5%5年生存率85.1%3年生存率90.9%5年生存率75.1%第41页，共90页，2023年，2月20日，星期二结论胃癌患者接受新辅助化疗后很难达到病理学完全缓解，但一旦达到则预后非常好为了达到更高的pCR率，新辅助化疗的方案选择显得尤为重要HaruhikoCho，etal,2014,ASCOGI,GeneralPosterSession,Abs133第42页，共90页，2023年，2月20日，星期二ArandomizedphaseIIrandomized2×2phaseIItrialcomparingtwoandfourcoursesofS-1/cisplatin(SC)andpaclitaxel/cisplatin(PC)asneoadjuvantchemotherapyforlocallyresectableadvancedgastriccancer:SurvivalresultsofCOMPASS.一项比较2或4个周期S1/顺铂（SC）或紫杉醇/顺铂（PC）对可切除局部晚期胃癌新辅助化疗的随机2×2II期试验（COMPASS)生存期结果PresentingAuthor:TakakiYoshikawa,DepartmentofGastrointestinalSurgery,KanagawaCancerCenter,Yokohama,JapanAbstract111TakakiYoshikawa,etal.2015ASCO-GI，Abstract111第43页，共90页，2023年，2月20日，星期二研究背景D2根治联合化疗在亚洲和美国是标准治疗方案，其中日本主要是D2术后联合S1辅助化疗，而在美国和韩国则以D2术后XELOX辅助治疗为主即使进行了D2根治联合辅助化疗，对于III期肿瘤的疗效并不乐观S1联合顺铂(SC)是日本转移性胃癌的标准治疗方案，然而SC化疗仅从术后开始并不能很好耐受，在术前进行会有更好的可行性和安全性。紫杉是转移性肿瘤中使用的另一种重要药物，进行过辅助治疗的III期临床试验，而且紫杉联合顺铂(PC)在转移性肿瘤和可切除肿瘤的新辅助治疗中表现出了很高的缓解率和可行性SC和PC都是在新辅助化疗中有前景的方案，但最恰当的治疗持续时间仍然没有确立

TakakiYoshikawa,etal.2015ASCO-GI，Abstract111第44页，共90页，2023年，2月20日，星期二研究设计胃/胃食管交界处腺癌*可切除肿瘤N=83SC2：S-180mg/m23w/1w+顺铂60mg/m2d8；共2周期(n=21)SC4：S-180mg/m23w/1w+顺铂60mg/m2d8；共4周期(n=20)PC2：紫杉醇80mg/m2+顺铂25mg/m2D1,8,15后休1w(n=21)PC4：紫杉醇80mg/m2+顺铂25mg/m2D1,8,15后休1w(n=21)R手术ArmAArmBArmCArmDS1辅助治疗（推荐6个月以上）分层因素硬化型癌类型是否为gaint3型肿瘤是否侵入食管临床分期2-3b/4肌酐清除率（<60/>60mg/m2/min）研究机构TakakiYoshikawa,etal.2015ASCO-GI，Abstract111*硬化型胃/胃食管交界处癌T2-3/N+或者T4aN0；T2-3伴有主要分支动脉N+；T4aN+，T4b伴有主动脉旁N+；或通过腹腔镜确认可切除最小腹膜转移第45页，共90页，2023年，2月20日，星期二入选标准组织学确认胃腺癌硬化型胃/胃食管交界处癌T2-3/N+或者T4aN0;T2-3伴有主要分支动脉N+,T4aN+;T4b伴有主动脉旁N+;或通过腹腔镜确认可切除最小腹膜转移没有其他远端转移年龄范围20-80岁ECOG评分0-1既往未接受治疗主要脏器功能良好签署知情同意书TakakiYoshikawa,etal.2015ASCO-GI，Abstract111第46页，共90页，2023年，2月20日，星期二排除标准严重的共患病同时性癌或异时性癌（包括胃内同时性重复癌）急性炎症接受过类固醇类系统治疗聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor

EL）过敏已经或准备怀孕的女性，哺乳期女性精神障碍严重的药物过敏史酒精过敏史周围神经病变其他医师判断不适合入组的患者TakakiYoshikawa,etal.2015ASCO-GI，Abstract111第47页，共90页，2023年，2月20日，星期二研究终点&统计假设主要研究终点：3年OS率次要研究终点：不良事件发生率，病理学缓解率，临床缓解率，5年OS率，R0切除率，R0，R1切除率及以上参数在各组的情况样本量计算：假定2个周期SC组的3年OS率为20-40%，当4个周期PC组的3年OS率能够提高10%，样本量估算为60时统计效力（选择概率）为0.81,0.79,0.78,样本量估算为80时统计效力（选择概率）为0.85,0.83,0.82，故整体样本量定为60-80之间Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O第48页，共90页，2023年，2月20日，星期二临床诊断薄层扫描CT或低剂量多排CT进行T,N分期（Habermann‘s法）-T3：表现为至少1/3的肿瘤范围穿壁且间隙模糊，或肿瘤外边界周围有广泛的网状线条-短径大于8mm的区域淋巴结被认为涉及转移腹腔镜分期用于诊断腹膜转移TakakiYoshikawa,etal.2015ASCO-GI，Abstract111第49页，共90页，2023年，2月20日，星期二手术开腹之后对手术进行评估腹腔灌洗细胞学检查行标准D2淋巴结清扫术，目标达到R0切除以根治为目的的D3切除或联合切除一小部分的腹膜或邻近器官是被允许的，但更多地侵入性手术如胰十二指肠切除或Appleby*手术则不行根据原发肿瘤的部位，外科医生可以选择全胃切除或远端胃大部切除术，近端胃癌的全胃切除中脾脏摘除原则上为脾门的淋巴结切除，

肉眼根治手术完成后，拟定的治疗停止Appleby*：胰体尾肿瘤整块切除联合腹腔干切除TakakiYoshikawa,etal.2015ASCO-GI，Abstract111第50页，共90页，2023年，2月20日，星期二评估肿瘤进展：UICC-TNM分期系统第7版临床缓解：RECIST1.0原发肿瘤的病理学缓解-Grade0癌组织无消退和/或无坏死等变化-Grade1a癌组织消退区域小于1/3-Grade1b大于1/3且小于2/3-Grade2a大于2/3但仍然明显存在-Grade2b仅有极少的肿瘤细胞残留-Grade3完全没有肿瘤残留通过Kaplan-Meier进行OS估算，log-rank方法进行比较TakakiYoshikawa,etal.2015ASCO-GI，Abstract111第51页，共90页，2023年，2月20日，星期二基线特征ArmAn=21ArmBn=20ArmCn=21ArmDn=21年龄中位66636667范围32-7947-7655-8043-77性别男/女14/712/817/415/6体力状况0/121/020/020/120/1肉眼分型非硬癌151515124型/Gaint3型6569组织学分型分化型89118未分化型13111013T分期T2-31123T420191918N分期-1434+20161817M分期-18171718+3344转移部位P或CY3334主动脉旁淋巴结0010TakakiYoshikawa,etal.2015ASCO-GI，Abstract111第52页，共90页，2023年，2月20日，星期二手术结果ArmAn=21ArmBn=20ArmCn=21ArmDn=21进行手术20182019完成切除20181819未完成切除绕道手术0020胃切除方式全胃切除15141613远端胃切除5426淋巴结清扫D12220D218161619肿瘤残留R017151416R13212R20131联合器官切除脾脏971011胆囊1442横结肠1022胰腺0002隔膜0110肝脏0100TakakiYoshikawa,etal.2015ASCO-GI，Abstract111ArmAn=21ArmBn=20ArmCn=21ArmDn=21出血情况(g)中位365470468320范围60-12800-1300120-156070-1990手术时间(分)中位256239253254范围155-395176-422162-380172-381第53页，共90页，2023年，2月20日，星期二病理学缓解ArmAn=21ArmBn=20ArmCn=21ArmDn=21Grade01522Grade1a105109Grade1b2122Grade2a5344Grade2b2200Grade30202不可切除1232病理学缓解率（Grade1b-3）43%40%29%38%pCR率0%10%0%10%TakakiYoshikawa,etal.2015ASCO-GI，Abstract111*病理学完全缓解要求原发灶和淋巴结转移灶均无肿瘤细胞残留第54页，共90页，2023年，2月20日，星期二研究结果：OSTakakiYoshikawa,etal.2015ASCO-GI，Abstract111abcdLog-rank检验P=0.9208紫杉醇/CDDPS-1/CDDP3年OS:S-1/CDDP

60.9%(44.3-73.9%)紫杉醇/CDDP

64.3%(47.9-76.7%)时间(年)0.40.00.60.81.0246800.2AB组(SC)vsCD组(PC)第55页，共90页，2023年，2月20日，星期二研究结果：OSTakakiYoshikawa,etal.2015ASCO-GI，Abstract1112个周期4个周期P=0.7004log-rank3年OS:2个周期64.3%(47.9-76.7%)

4个周期61.0%(44.4-74.0%)0.40.00.60.81.0246800.2acbd时间(年)AC组(2个周期)vsBD组(4个周期)第56页，共90页，2023年，2月20日，星期二总结Compass研究的早期结果已经发表（AnnSurgOncol21：213-219，2014）--SC与PC，2个周期与4个周期之间病理学缓解率相当--病理学完全缓解仅在4个周期组中观察到本次报道了主要研究终点-3年OS率无论是PC与SC，4个周期与2个周期3年生存率提高10%的预期均没有达到TakakiYoshikawa,etal.2015ASCO-GI，Abstract111第57页，共90页，2023年，2月20日，星期二结论2个周期的S-1/顺铂新辅助化疗方案可以推荐作为可切除局部晚期胃癌下一步III期研究的推荐方案TakakiYoshikawa,etal.2015ASCO-GI，Abstract111第58页，共90页，2023年，2月20日，星期二术前术后同步治疗新进展HER-FLOT:曲妥珠单抗联合FLOT围手术期治疗HER2+

局部进展胃食管腺癌：AIO胃癌研究组II期试验（2014ASCO）NEOHX研究:曲妥珠单抗联合卡培他滨/奥沙利铂(XELOX-T)围手术期治疗HER2+可切除GC/EGJ腺癌研究—18个月DFS结果分析（2015ASCO-GI）对SiewertⅡ/Ⅲ型胃食管结合部腺癌患者行同步新辅助放化疗的短期疗效（2014ESMO）第59页，共90页，2023年，2月20日，星期二PresentingAuthor:RalfHofheinz,UniversityHospitalMannheim,Mannheim,Germany

HER-FLOT:曲妥珠单抗联合FLOT围手术期治疗HER2+

局部进展胃食管腺癌：AIO胃癌研究组II期试验GeneralPosterSession2014ASCOGeneralpostersession,Abs4073.HER-FLOT:TrastuzumabincombinationwithFLOTasperioperativetreatmentforpatientswithHER2-positivelocallyadvancedesophagogas-tricadenocarcinoma:AphaseIItrialoftheAIOGastricCancerStudyGroup.第60页，共90页，2023年，2月20日，星期二研究背景围手术化疗是局部进展期胃食管腺癌(EGA)患者的主要治疗方式；曲妥珠单抗联合化疗可延长转移性EGAHER2+患者的生存期；选择FLOT化疗方案原因：曲妥珠单抗联合蒽环类会增加心脏毒性；相似人群正在一项III期AIO-FLOT4试验中入组（FLOTvs.ECF/ECX;HER2非选择性人群），可提供HER2+FLOT数据作为历史对照2014ASCOGeneralpostersession,Abs4073.第61页，共90页，2023年，2月20日，星期二试验入组：HER2+局部进展期，可切除（uT2-4和/或N+,M0）胃或胃食管结合部癌；HER2+:IHC3+(IHC)或HER22+(IHC)/ISH扩增HER2+EGAuT2-4和/或N+,M0术前4周期HER-FLOT化疗术后4周期HER-FLOT化疗(6-8wafterresection)+9周期曲妥珠单抗研究设计手术（3-4wafterlastchemo)；中心实验室评价的pCR率（主要研究终点）HER-FLOT：曲妥珠单抗：4(6)mg/kg,d1(q2w)多西他赛：50mg/m2,2h,d1

奥沙利铂：85mg/m2,2h,d1

亚叶酸钙：200mg/m2,1h,d15-FU:2600mg/m2,24h,d1曲妥珠单抗单药：9mg/kg,d1,q3w无法耐受术后化疗的患者可采用曲妥珠单抗单药治疗，原化疗周期累加至曲妥珠单抗单药疗程2014ASCOGeneralpostersession,Abs4073.第62页，共90页，2023年，2月20日，星期二统计方法I类错误：10%，II类错误：20%假设试验可达到的pCR率为10%，若达到20%以上则认为有希望在III期试验研究获得阳性结果根据Fleming-single-stage设计，需入组53例可评价患者2014ASCOGeneralpostersession,Abs4073.第63页，共90页，2023年，2月20日，星期二患者及肿瘤病灶基线特征入组患者（n=58）年龄，中位：年62（32-86）性别，男性：n(%)42（72.4）ECOG,n(%)042(42.4)116(27.6)肿瘤部位，n(%)胃食管结合部41（70.7）胃17（29.3）肿瘤临床分期，n(%)24（6.9）343（74.1）49（15.5）未知2（8.6）淋巴结临床分期，n(%)阳性52（89.6）阴性6（10.4）分级，n(%)11（1.7）225（43.1）327（46.5）未知5（8.6）Lauren分型，n(%)弥漫型9（15.5）肠型31（53.4）混合型5（8.6）未知13（22.4）HER2,n(%)3+49（84.5）2+,FISH+8（13.8）其他1（1.7）2014ASCOGeneralpostersession,Abs4073.第64页，共90页，2023年，2月20日，星期二手术，死亡率和病理结果行手术切除患者(n=57)N(%)(部分）胃切除10（17.5）胸腹联合胃食管切除24（42.1）远处食管+近端胃切除23（40.4）发病率和死亡率胃吻合口漏8（14.0）腹膜炎6（10.5）术式更改8（14.0）术后死亡1（1.8）手术切除状态R053（93.0）R11（1.8）RX3（5.3）yPT*013（22.8）16（10.5）29（5.8）324（42.1）45（8.8）ypN阳性24（42.1）阴性33（57.9）附注*：ypT0患者中有一例淋巴结阳性（ypT0N0n=12,ypT0N+n=1）2014ASCOGeneralpostersession,Abs4073.第65页，共90页，2023年，2月20日，星期二主要研究终点：病理缓解率（pCR）根据Becker的缓解率分级N(%)完全缓解(CR)12(21.1)近完全缓解(SR)13(22.8)部分缓解(PR)7(2.3)少数缓解(MR)16(28.1)未缓解(NR)4(7.0)未评价5(8.8)附注：pCR率根据Becker等的缓解分级进行中心实验室评估。5例标本未行评估，在评估标本中的pCR率为23%。2014ASCOGeneralpostersession,Abs4073.第66页，共90页，2023年，2月20日，星期二3-4级不良事件列表不良事件3-4级，n(%)贫血4（6.9）白细胞减少症9（15.5）中性粒细胞减少症20（34.5）中性粒细胞减少性发热1（1.7）腹泻10（17.2）恶心4（6.9）呕吐3（5.2）胃炎2（3.4）ALAT升高2（3.4）乏力2（3.4）以上不良事件仅包括在HER-FLOT治疗过程中的记录，n=582014ASCOGeneralpostersession,Abs4073.第67页，共90页，2023年，2月20日，星期二完成治疗与结论57例患者完成4个周期HER-FLOT治疗；共40例患者完成8个周期的HER-FLOT治疗。结论：曲妥珠单抗联合FLOT耐受性良好，未发现预期外或新的不良事件信号；69%的患者完成了计划内的术前/术后联合治疗；该联合方案达到主要研究终点，在52例评价标本中的pCR率为23%；HER-FLOT+/-pertuzumab的AIO试验正在准备中。2014ASCOGeneralpostersession,Abs4073.第68页，共90页，2023年，2月20日，星期二FernandoRivera,HospitalUniversitarioMarquésdeValdecilla,Santander,SpainNEOHXstudy:Perioperativetreatmentwithtrastuzumabincombinationwithcapecitabineandoxaliplatin(XELOX-T)inpatientswithHER-2resectablestomachoresophagogastricjunction(EGJ)adenocarcinoma—18mDFSanalysisNEOHX研究:曲妥珠单抗联合卡培他滨/奥沙利铂(XELOX-T)围手术期治疗HER2+可切除GC/EGJ腺癌研究—18个月DFS结果分析GeneralPosterSession(Board#C5)2015ASCO-GI,GeneralPosterSession,107第69页，共90页，2023年，2月20日，星期二研究背景对比单纯手术,围手术期化疗可明显改善可切除胃癌或胃食管结合部腺癌患者的OS和DFS。MAGIC研究证实了围手术期ECF化疗方案可延长患者OS,降低了局部和全身的复发。FFCD9703III期研究则显示:对比手术,CF双药方案新辅助化疗延长了患者的生存。曲妥珠单抗+化疗显著延长了HER2+mGC患者的OS;同时,探索其在围手术期胃癌中的地位是当前的热点。2015ASCO-GI,GeneralPosterSession,107第70页，共90页，2023年，2月20日，星期二潜在可切除的局部进展期GC/EGJ腺癌HER2+*T1-2N+M0或T3-4NxM0N=36XELOX-T3个周期卡培他滨：1000mg/m2/12hpo,d1-14,,q3w+奥沙利铂130mg/m2,d1,q3w+曲妥珠单抗8mg/kg→6mg/kgd1，q3w手术R0或R1切除患者:XELOX-T3个周期曲妥珠单抗12个周期西班牙、多中心、开放性、II期研究主要终点：18个月DFS次要终点：pCRR0切除率ORR达到R0切除患者的DFS安全性手术的发病率,致死率研究设计*HER-2+(IHC3+或IHC2+/FISH+)2015ASCO-GI,GeneralPosterSession,107第71页，共90页，2023年，2月20日，星期二基线特征基线特征(n=36)Mean（SD）年龄，岁63.44(±1.74)n%性别男2981%女719%ECOG01644.44%11952.78%212.78%肿瘤部位胃2158.33%EGJ1541.66%基线特征(n=36)n%分期IB-IIA719.5%IIB-IIIC2980.5%N+3186.1%腺癌类型肠2363.89%混合型12.78%弥散型411.11%未知822.21%HER2+IHC+++2980.56%IHC++/FISH+719.44%2015ASCO-GI,GeneralPosterSession,107第72页，共90页，2023年，2月20日，星期二手术情况30例患者完成术前新辅助治疗;31例患者进行了手术;24例患者完成了术后辅助治疗,其中22例完成了曲妥珠单抗12周期维持治疗36例入组新辅助第1周期(n=36)新辅助第2周期(n=36)新辅助第3周期(n=36)手术(n=31)辅助1-3周期(n=24)维持1-3周期(n=24)维持4-9周期(n=23)维持10-12周期(n=22)1129*R0:n=28R1:n=1R2:n=1

其他:n=1(腹膜转移癌)第73页，共90页，2023年，2月20日，星期二临床和病理反应率XELOX-T新辅助治疗疗效:PR：14(39%)SD：18PD：0NE：432例可评估疗效(RECIST)患者中,14例PR(43.75%),18例SD(56.25%)2015ASCO-GI,GeneralPosterSession,107术后pCR率8%(3/36)第74页，共90页，2023年，2月20日，星期二DFS和OS结果中位随访24.1个月，

18个月DFS率71%(95%CI:53-83%)，24个月DFS60%;mDFS,mOS未达到2015ASCO-GI,GeneralPosterSession,107DFSOS600.500.000.751.000.251218243036263624221310600.500.000.751.000.251218243036263624221410删失生存删失生存时间(月)时间(月)DFSOS风险患者风险患者第75页，共90页，2023年，2月20日，星期二安全性结果2例患者死于手术并发症；研究期间，所有患者均发生过不良事件（AE），83％患者至少经历过1次3级AE；7例患者因为AE终止治疗。2015ASCO-GI,GeneralPosterSession,107AE（发生率≥20％）1234合计n%n%n%n%n%腹泻1027.78719.4492538.332980.56乏力1541.67719.440025.562466.67恶心1130.5638.3338.33001747.22食欲下降925411.1112.7812.781541.67呕吐616.67616.6738.33001541.67贫血513.89411.1125.56001130.56发热822.2212.7812.7812.781130.56神经毒性92512.7800001027.78腹痛719.4425.560000925粘膜炎513.8938.3312.7800925第76页，共90页，2023年，2月20日，星期二结论NEOHX研究达到主要研究终点，18个月DFS率达到预期cutoff值(70%)；围手术期XELOX+T方案治疗HER2+可切除GC/EGJ腺癌可行，疗效确切：39%ORR率和8%pCR率。2015ASCO-GI,GeneralPosterSession,107第77页，共90页，2023年，2月20日，星期二QunZhao,YongLi,JunWang,etc.ForthHospitalofHebeiMedicalUniversity,Thirdsurgerydepartment,Hebei,ChinaCONCURRENTNEOADJUVANTCHEMORADIOTHERAPYFORSIEWERTIIANDIIIADENOCARCINOMAOFTHEGASTROESOPHAGEALJUNCTION:SHORTTERMEFFICACY2014ESMO,Abstract:630P对SiewertⅡ/Ⅲ型胃食管结合部腺癌患者行同步新辅助放化疗的短期疗效Poster第78页，共90页，2023年，2月20日，星期二研究背景和目的

在食管癌和直肠癌，同步新辅助放化疗相比单纯手术可明显提高R0切除率并改善患者预后。但对于胃食管结合部腺癌而言，同步新辅助放化疗的作用尚有争论。有研究表明术前新辅助同步放化疗可提高PCR率和R0切除率，同时副作用可耐受。此研究旨在探讨对中国胃食管结合部腺癌患者实施同步新辅助放化疗的疗效和安全性。2014ESMO,Abstract:630P第79页，共90页，2023年，2月20日，星期二研究设计可切除胃食管结合部腺癌患者（T3/4，N+，M0）N=450对照组（单纯手术）XELOX（q3w，2个周期）奥沙利铂：130mg/m2，d1卡陪他滨：1000mg/m2，bid，d1-14XRT45Gy，5周D2根治术XELOX（q3w，6个周期）奥沙利铂：130mg/m2，d1卡陪他滨：1000mg/m2，bid，d1-14随机化主要终点：3年DFS率次要终点：5年OS率，R0切除率，副反应2012年8月至2013年8月，共招募76名患者2014ESMO,Abstract:630P第80页，共90页，2023年，2月20日，星期二入组标准（1）胃镜和CT确认为SiewertⅡ型或Ⅲ型胃食管结合部腺癌，术前肿瘤最长径≤8cm；（2）2010版AJCC分期为进展型胃癌（T3/4，N+，M0），无肝、肺、脑或骨转移；（3）之前未接受过抗肿瘤治疗；（4）无手术或者化疗的禁忌；（5）KPS评分＞60分，ECOG评分为0-2；（6）入组前获得知情同意。2014ESMO,Abstract:630P第81页，共90页，2023年，2月20日，星期二患者基线特征患