灭菌确认及验证

灭菌确认及验证第1页/共32页Sterilization灭菌:

确认及验证第2页/共32页内容•

湿热/蒸汽/高压灭菌锅的确认•

湿热灭菌程序的验证•

连续干热灭菌程序的确认•

气体灭菌程序的验证•

辐射灭菌程序的验证第3页/共32页确认/验证•

确认和验证是在质量保证系统中,生产和控制原料药以及药物制剂的基本要素。•

确认和验证为以下过程提供书面的文件支持：特定的系统、工

艺、流程或者方法能够可靠、并且可重复地产生特定结果或产

品，且这种结果或产品符合特定的规格和质量要求。第4页/共32页确认/验证

•

确认必须显示灭菌设备能够按照要求正常工作

-

确认程序遵循设备的生命周期→

设计确认→

安装确认→

运行确认→

性能确认→

维护→

再确认生产厂验收测试（FAT）现场验收测试（SAT）第5页/共32页湿热灭菌程序的确认第6页/共32页设计确认•

对湿热/蒸汽/高压灭菌锅设计的批准,

应包含计算机处理系统。-

审核图纸、说明和订单中的要求-

与法规比较进行修改-

风险比较、评估的结果-

汲取其他项目经验第7页/共32页生产厂验收测试

(FAT)•

在交付之前，大多数安装确认和运行确认测试是在制造商处进行的•

在特定的情况下，性能确认测试也可在制造商处进行•

厂家的绝大多数结果可被用作安装确认和运行确认测试，且不需重复测试-

同样效果的测试系统/共用工程系统-

校准的仪器-

在运输和安装过程中结果不会改变-

遵循GMP规定做记录•

在安装后，至少要进行目测确认第8页/共32页现场验收测试

(SAT)•

现场验收测试是在使用方安装完毕后，也就是完成工厂验收测试之后的测试，是生产厂验收测试的补充•

大多数现场验收测试是由生产方和使用方共同完成的•

安装确认和运行确认的测试结果是可以使用的，并且不需重复测试-

同样效果的测试系统-

校准的仪器-

遵循GMP规定做记录第9页/共32页安装确认•

检查湿热/蒸汽/高压灭菌锅的安装

-

所有订购物品/元件已正确安装

-

尺寸-

按照设计建造

（注意设计图中的红色标记区域）-

按照设计组装-

材质和表面质量-

锅炉压力试验、泄漏测试-

仪器的校准-

职业健康和工作安全测试-

一般目视检查第10页/共32页运行确认•

检查设备的安装是按照设计进行的-

检查所有安装的程序-

配套设施的质量（蒸汽、水、压缩空气）-

空载下的泄漏测试-

空载下的温度分布-

通风过滤器灭菌/过滤器的完整性第11页/共32页运行确认•

不同装载量测试-

不同程序、不同装载量或不同装载模式的温度分布-

不同程序、不同装载量或不同装载模式的热穿透力-

生物指示剂/接种微生物的杀灭或减少-

Fo

值的计算

（如需要）-

灭菌和通风阶段的压力控制-

灭菌后干燥程度-

能源、电力以及配套设施的消耗量第12页/共32页运行确认•

需考虑的要点-

在不同尺寸容器（大/小）中的热分布/穿透力-

难以灭菌物品（如：短/长管路、密闭设备、非凝结气体的脱除装置）

的热分布/穿透力-

高粘度溶液/非水溶液第13页/共32页运行确认•

需考虑的要点（续）-

密闭容器内的温度和过压-

物品（多孔物品、包裹的物品）的干燥程度-

物料的包装破损-

参考点的微生物（直接接种）-

无菌空气流通情况第14页/共32页维护•

在操作过程中的维护-

过滤器的完整性-

仪器的校准-

报警系统-

锅炉压力测试-

职业健康和工作安全测试-

一般功能测试-

目视检查第15页/共32页再确认•

发生变更后应重新确认

-

进行与变更相关的测试•

定期再确认/确认状态的评估-

不同装载量及难以灭菌物品的温度分布/穿透力-

生物指标剂/接种微生物的杀灭/减少-

校准和维护工作的审核-

工作日志和偏差报告的审核-

所有变更状态的确认

(如果需要)-

更新文件（技术文件、标准操作规程）第16页/共32页灭菌过程的验证•

确认证明-

该高压灭菌锅工作正常-

该高压灭菌锅能够重复工作，且可对装载物=>设备=>产品=>其他产品进行灭菌•

验证表明产品是无菌且安全的-

灭菌后产品符合其化学、物理及微生物限度标准-

产品包装材料是完好的

-

灭菌产品符合长期稳定性的实验要求•

验证应作为产品开发中的一个步骤第17页/共32页灭菌过程的验证•

需考虑的要点-

在不同尺寸的容器（大/小）中的热穿透力-

达到稳定所需的平衡时间-

Fo值计算-

高粘度溶液/非水溶液-

密闭容器内的温度和过压第18页/共32页灭菌过程的验证•

需考虑的要点-

包装材料受损/密封完整性实验的破坏-

生物负荷-

参考点的微生物（直接接种）-

符合标准（放行标准、有效期标准）-

灭菌后的降解产物第19页/共32页F0

=

Σ

∆t

*10t

=

时间

(分钟)Ti

=

温度z

=

D值减少到原来的1/10所需升高的温度可用于在110-134℃的温度范围内湿热灭菌Fo

值计算

•Fo

值计算

/

灭菌能力计算

(Ti-121)z第20页/共32页(Ti-121)

z灭菌时间（分钟）Fo

值计算

温

度℃第21页/共32页Fo

值计算第22页/共32页Fo

值计算

•

121℃15分钟灭菌••

118℃30分钟灭菌••

两种过程呈现了同样的灭菌能力

(微生物

z值

=

10)F0=

Σ

∆t

*10(Ti-121)zF0=

Σ

∆t

*10(Ti-121)z=>

Σ

15

*10(121-121)10=

15

min=>

Σ

30

*10(118-121)10=

15

min第23页/共32页干热灭菌程序的确认第24页/共32页干热灭菌程序的确认•

设计确认

(DQ)-

与湿热灭菌锅相关程序类似•

生产厂验收测试

(FAT)-

与湿热灭菌锅相关程序类似•

现场验收测试

(SAT)-

与湿热灭菌锅相关程序类似•

安装确认

(IQ)-

与湿热灭菌锅相关程序类似第25页/共32页干热灭菌程序的确认•

运行确认

(OQ)对干热灭菌锅的测试时，是房间确认和灭菌锅确认的结合

-

高效空气过滤器的完整性测试（装载区、加热区、冷却区）

-

冷却区空气流通速率

-

是否有空气倒流

-

传送带速度

-

温度分布-

悬浮粒子数监测（在灭菌条件下和静态条件下）-

冷却区的微生物测试（A级洁净条件）第26页/共32页干热灭菌器的确认•

性能确认

(PQ)-

装载物之间和装载物内部的温度分布/穿透力-

在装载灭菌物时一个循环的起始、中途和结束时的状况-

卸载温度（冷却区结束点）-

孢子的杀灭/减少量-

细菌内毒素减少量（高于220℃）-

冷却区悬浮粒子数监测（A级条件洁净度的确认）第27页/共32页气体灭菌程序的验证气体必须能以要求的浓度、正确的温度和设计的时间到达物品•

预调节周期-

装载物内部的热分布/穿透力-

装载物内部的水分•

灭菌周期-

腔内的气体浓度-

装载物内的穿透力（包裹的物品）-

温度/时间-

微生物的杀灭/减少量（包裹了的装载物内部）第28页/共32页气体灭菌程序的验证•

气体清除-

卸载前，灭菌器内和装载物品内气体的清除-

清除通风器/室的气体-

通风时间•

灭菌物品的测试-

灭菌物品内气体残留量或降解产物残留量第29页/共32页Source辐射灭菌程序的验证需考虑的要点•

在湿热灭菌和气体灭菌过程中，灭菌介质是从各个方向进行杀菌的；但在辐