精神障碍的生物学治疗

精神障碍的生物学治疗第1页，共58页，2023年，2月20日，星期二主要内容受体和配体的基本概念阿立哌唑的作用机制临床研究证据安律凡处方建议第2页，共58页，2023年，2月20日，星期二受体及配体受体（receptor）：对特定的生物活性物质具有识别能力并可选择性结合的生物大分子,如多巴胺能受体（D1-5）配体（ligand）：对受体具有选择性结合能力的生物活性物质，如多巴胺、苯丙胺是多巴胺D2受体的配体效应器（effector）：配体与受体结合会产生生物效应，这一特定结构叫效应器结合位点：配体和受体大分子中的一小部分结合，这个部位，即结合位点或受点，如大多数苯二氮卓类药与苯二氮卓类受体--氨基丁酸A（GABAA）受体-Cl-通道复合物（BZ-GABAA-CL-）上的BZ受体结合，主要结合在1亚单位上的一个结合位点第3页，共58页，2023年，2月20日，星期二受体特点饱和性受体在生物体内的数量是有限的，当配体到达一定浓度时，即使继续增加，与受体的结合值也不再改变特异性特定的受体只与某种特定的配体结合，受体结合部位与配体的结构具有专一性，从而产生特定的效应可逆性配体与受体的结合是可逆的。从配体-受体复合物中解离出来的配体和受体结构不发生变化第4页，共58页，2023年，2月20日，星期二对受体亲和性配体对受体结合能力大小：---亲和性第5页，共58页，2023年，2月20日，星期二配体分类（一）

激动剂（agonist）与受体结合、并能产生生物效应的配体；如苯丙胺是D2受体激动剂，与D2受体结合后，能激活D2受体，产生一系列生物效应拮抗剂（antagonist）与受体结合、但不产生生物效应，并能与激动剂或其他配体在与受体结合上相互竞争的配体，也称为阻断剂（blocker）；如氟哌啶醇，具有拮抗D2受体的作用，逆转精神分裂症多巴胺功能亢进产生的阳性症状第6页，共58页，2023年，2月20日，星期二配体分类（二）完全激动剂（fullagonist）产生最大反应作用的配体；如地西泮为苯二氮卓类受体的完全激动剂，与受体结合后，促使苯二氮卓类受体对GABA致敏，打开氯离子通道部分激动剂（partialagonist）只产生低于最大反应作用的配体；如非典型抗精神病药阿立哌唑第7页，共58页，2023年，2月20日，星期二受体配体配体：部分激动剂和完全激动剂、拮抗剂拮抗剂部分激动剂激动剂第8页，共58页，2023年，2月20日，星期二药物与受体的亲和性大小比较（Ki值）药物D25-HT2A5-HT1Aα1齐拉西酮3.10.392.513阿立哌唑0.343.41.757氯氮平1308.91404.0奥氮平203.3210054奎硫培酮2.20.292101.4氟哌啶醇1.412036004.7第9页，共58页，2023年，2月20日，星期二药物与受体的亲和性大小比较第10页，共58页，2023年，2月20日，星期二精神分裂症的多巴胺假说Kandeletal.,eds.PrinciplesofNeuralScience.Norwalk,CT:Appleton&Lange;1991:854.缺乏活性:阴性症状和认知损伤过度活性:

阳性症状结节漏斗通路中脑皮层通路中脑边缘体通路黑质纹状体通路脑内的多巴胺能通路第11页，共58页，2023年，2月20日，星期二在精神分裂症中多巴胺活性过度和缺乏Weinberger.ArchGen

Psychiatry.1987;44:660.多巴胺功能正常多巴胺浓度过高多巴胺浓度过低正常活性过度活性缺乏活性第12页，共58页，2023年，2月20日，星期二调整活性调整活性阿立哌唑多巴胺部分激动剂的作用起到拮抗的作用起到激动的作用缺乏活性过度活性Burrisetal.JPharmacolExpTher.2002;302:381.多巴胺浓度过高多巴胺浓度过低D2

受体多巴胺第13页，共58页，2023年，2月20日，星期二部分激动5-HT1A受体，有可能：

改善阴性症状和认知功能改善情绪和焦虑症状减少EPS的发生率拮抗5-HT2A

受体间接调节多巴胺能活性，有可能:减少发生EPS的可能性改善阴性症状改善认知功能Roth,ShefflerandPotkin.ClinNeurosciRes.2003;3:108.RothandShapiro.ExpOpinionTheraTargets.2001;5:685.MareketMillan.JPharmacolExpTher.2000;295:853.Millan.JPharmacolExpTher.2000;295:853.Rothetal.ClinNeurosciRes.2003;3:108.阿立哌唑特殊的受体结合特征

第14页，共58页，2023年，2月20日，星期二阿立哌唑特殊的受体结合特征阿立哌唑对M1受体没有亲和力对认知功能损伤的改善较弱阿立哌唑对1受体和H1受体有中度拮抗作用很少引起体位性低血压很少引起体重增加和镇静DataonFile.OtsukaAmericaPharmaceuticalInc.,Rockville,MD.第15页，共58页，2023年，2月20日，星期二安律凡独特的作用机制所带来的临床疗效第16页，共58页，2023年，2月20日，星期二安律凡治疗精神分裂症临床研究证据安律凡和奥氮平治疗精神分裂症兴奋躁动对照研究安律凡、利培酮与安慰剂比较治疗精神分裂症和分裂情感性精神障碍患者的研究前瞻性、多中心、随机、对照、开放研究观察临床实践中治疗精神分裂症和分裂情感性精神障碍：

安律凡治疗的有效性研究（BETA）第17页，共58页，2023年，2月20日，星期二奥氮平和阿立哌唑（安律凡）治疗

急性精神分裂症对照研究多中心，随机、双盲、平行对照试验入组：N=604奥氮平组=306;安律凡组=298；完成:n=471奥氮平组=234;安律凡组=237；入组标准年龄18-55岁、符合DSM-IV精神分裂症、分裂情感性精神障碍诊断标准PANSS-EC分≧20

(1-7级评分)和BPRS中2项阳性症状分≧4(1-7级评分)住院患者观察5天第18页，共58页，2023年，2月20日，星期二试验设计第19页，共58页，2023年，2月20日，星期二阿立哌唑（安律凡）和奥氮平一样迅速改善

急性发作精神分裂症患者阳性症状*：P<0.001,和组内自身对照。入组：年龄：18-55岁，,基线平均PANSS-EC分数：奥氮平=21.63安律凡=21.43入院治疗5天以上EliLilly,DataonFile-10-8-6-4-22345奥氮平,n=306安律凡,n=298p=0.103p=0.531p=0.671p=0.851试验完成率:奥氮平组:76.3%安律凡组:79.5%访谈PEC评分****第20页，共58页，2023年，2月20日，星期二减分情况PANSS-EC减分率在10％到40％之间的病人比例阿立哌唑（安律凡）和奥氮平治疗

急性发作精神分裂症患者兴奋激越症状的疗效相似EliLilly,DataonFile病人比例（％）第21页，共58页，2023年，2月20日，星期二治疗5天OASS,CGI-S及BPRS阳性评分变化

奥氮平安律凡-18-16-14-12-10-8-6访谈2访谈3访谈4访谈5-6-5-4-3-2-1.6-1.4-1.2-1-0.8-0.6-0.4OASSBPRS-PositiveCGI-S0.8350.5820.4360.302p=0.4420.5270.3730.144p=0.7570.4690.4860.540p=OASS=外显激越严重度量表，衡量激越症状的改善；;CGI-S=临床总体印象-疾病严重度量表，衡量疾病总体严重度改善-;

BPRS-positive=简明精神病量表阳性症状分量表，衡量阳性症状的改善。

EliLilly,DataonFile访谈2访谈3访谈4访谈5访谈2访谈3访谈4访谈5阿立哌唑（安律凡）和奥氮平一样迅速改善

急性发作精神分裂症患者阳性症状第22页，共58页，2023年，2月20日，星期二

阿立哌唑（安律凡）使用更安全，

显著降低不良反应的发生率

两组生化指标分析有显著差异EliLilly,DataonFile第23页，共58页，2023年，2月20日，星期二阿立哌唑（安律凡）治疗急性精神分裂症患者，

并未增加苯二氮卓类药物的使用*p=0.033,其他所有时间点：无显著性差异基线PANSS-EC分数：奥氮平=21.63安律凡=21.43

EliLilly,DataonFile*合用苯二氮卓类药物的病人比例（%）第24页，共58页，2023年，2月20日，星期二安律凡、利培酮与安慰剂治疗精神分裂症和分裂情感性精神障碍患者的研究随机、双盲、安慰剂对照、平行研究入组N=404例安律凡20mg组＝101安律凡30mg组＝101利培酮6mg组＝99安慰剂组＝103完成N＝242为期4周的双盲研究404例患者随机接受安律凡20mg/d或30mg/d、安慰剂或利培酮6mg/d治疗疗效评估PANSS量表，CGI量表安全性和耐受性评估包括椎体外系症状以及对体重、泌乳素和校正的QT间期影响第25页，共58页，2023年，2月20日，星期二安律凡治疗急性期阳性症状疗效快速、持久-6-5-4-3-2-10Baseline1234安慰剂(n=103)安律凡20mg(n=98)安律凡30mg(n=96)利培酮6mg(n=95)************周PANSS阳性分自基线的平均改变*和安慰剂相比有显著差异,LOCF,P<0.05.

基线PANSS总分均数91.6-94.1.基线

PANSS阳性症状分

:24.1-24.8 安律凡第一周起即迅速起效且疗效持续，急性期疗效和利培酮相当 Potkinetal.ArchGenPsychiatry.2003;60:681-90第26页，共58页，2023年，2月20日，星期二1.Potkinetal.ArchGenPsychiatry.2003;60:681.2.DataonFile.OtsukaAmericaPharmaceutical,Inc.,Rockville,MD.数据来自一项4周的(n=404)治疗急性精神分裂症或分裂情感性精神障碍的试验.1

*末次观察推进法.†P<0.05;‡P<0.01;§P<0.001vs安慰剂.平均基线范围23.0-24.3.PANSS

阴性症状评分‡§†‡‡‡‡§‡‡‡利培酮6mg(n=95)(n=98)(n=96)安慰剂阿立哌唑20mg阿立哌唑30mg(n=103)Meanchangefrombaseline‡‡‡‡‡‡§§†‡‡与利培酮相比：安律凡更快改善阴性症状第27页，共58页，2023年，2月20日，星期二安律凡对血清泌乳素影响明显小于利培酮1.Potkinetal.ArchGenPsychiatry.2003;60:681.2.DataonFile.OtsukaAmericaPharmaceutical,Inc.,Rockville,MD.第28页，共58页，2023年，2月20日，星期二前瞻性、多中心、随机、对照、开放研究观察治疗精神分裂症和分裂情感性精神障碍的有效性：

安律凡治疗的有效性研究（BETA）多中心、开放性研究入组N＝1599名安律凡组N＝1295其他抗精神病药物组N＝304完成N＝1015安律凡组N＝842其他抗精神病药物组N＝173为期8周的多中心开放研究，安律凡起始剂量15mg/d，剂量调整范围10－30mg/d。对照组药物由医生根据患者的不同情况、按照药物的处方指南分别选择特定的药物和相应的剂量主要疗效评价指标为临床总体印象量表，在研究结束时评定安律凡的疗效。次要评价指标包括有效率以及由患者和照料者评定的药物选择偏好评级。第29页，共58页，2023年，2月20日，星期二BETA研究：

安律凡的有效率高于其他抗精神病药物Weeklyassessments:OCanalysis;endpointassessment:LOCFanalysis(patientsamples:aripiprazole=1214,ziprasidone=99,risperidone=49,quetiapine=47,olanzapine=29,others=21)Responsereferstopriorantipsychoticmedication.Dataonfile,Bristol-MyersSquibbCompanyandOtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.第30页，共58页，2023年，2月20日，星期二BETA研究:更多的患者愿意选择阿立哌唑Weeklyassessments:OCanalysis;endpointassessment:LOCFanalysis(patientsamples:aripiprazole=1214,ziprasidone=99,risperidone=49,quetiapine=47,olanzapine=29,others=21)Responsereferstopriorantipsychoticmedication.Dataonfile,Bristol-MyersSquibbCompanyandOtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.患者选择“非常好”的百分比(1分)BETA研究：在临床实践中精神分裂症患者接受阿立哌唑治疗的总体疗效。为期8周，为多中心、开放性研究。第31页，共58页，2023年，2月20日，星期二应用安律凡治疗的方案建议

--英国专家共识

第32页，共58页，2023年，2月20日，星期二处方指南背景为制定一个指导安律凡应用的实践性指南，以达到用药的最佳效果，英国一个多学科专家小组探讨了在实践中得到的临床经验和建议这个为期半天的处方学论坛于2006年10月在英国召开。参会者专家对安律凡的临床应用十分熟悉，并能反馈来自精神病咨询专家、护理人员、药剂师等多方面的信息本篇实践指南同时在PubMed和Medline搜索相关证据以支持这些建议第33页，共58页，2023年，2月20日，星期二使用安律凡可取得良好效果的患者新近被诊断为精神分裂症和/或未经治疗不能耐受现用抗精神病药物使用目前抗精神病药物发生代谢综合征使用目前抗精神病药物症状控制不理想处于急性复发期，由于目前药物对症状控制不佳或因疗效或耐受性问题停用原来的药物而引起TechnologyAppraisalNo.43：Guidanceontheuseofnewer(atypical)antipsychoticdrugsforthetreatmentofschizophrenia.June2002第34页，共58页，2023年，2月20日，星期二1、新近诊断的精神分裂症患者首次发生精神病发作的患者对抗精神病药物尤为敏感[1]，因此，安律凡较好的耐受性使其成为该组患者的合理治疗选择从未接受抗精神病药物治疗的患者（及其家属）可能偏向于选择一种有效，但镇静作用弱、对认知功能影响小、对躯体健康无损害的治疗药物[2]最大程度提高患者依从性，使其更有可能长期坚持治疗，重返工作岗位或学校[3]1.SchimmelmannBG，PaulusS，SchachtM，etal.JChildAdolescPsy2005;15:249-582.FakhouryWK，WrightD，WallaceM.IntClinPsychopharmacol2001;16:153-623.ChueP.JPsychopharmacol2006;20:38-56第35页，共58页，2023年，2月20日，星期二2、不能耐受目前抗精神病药物的患者耐受性能影响患者对治疗的满意度，降低治疗依从性，难以获得良好的治疗效果[1]由于耐受性原因对现行治疗不满意的患者，即使当时症状控制完全，也可能因换为安律凡治疗而获得良好的效果安律凡引起体重增加、镇静、认知功能或性功能障碍可能性小，因此使用原来抗精神病药物已经发生这些不良反应的患者，换用安律凡很可能会感到症状好转[2~5]

LiebermanJA，StroupTS，McEvoyJP，etal.NEnglJMed2005;353:1209-23MillarH，etal.BritishAssociationforPsychopharmacologySummerMeeting；2006SullivanG，etal.BritishAssociationforPsychopharmacologySummerMeeting；20064.MirA，ShivakumarK，McAllisterV，etal.SchizophrRes2006;81(Suppl):3-3085.CaseyDE，CarsonWH，SahaAR，etal.Psychopharmacology(Berl)2003;166:391-9第36页，共58页，2023年，2月20日，星期二换用安律凡后的体重变化情况N=16910614Stocketal.IntJNeuropsychopharmacol,2002;5(suppl1):S186.第37页，共58页，2023年，2月20日，星期二3、发生代谢不良后果的患者一些抗精神病药物与代谢综合征相关，长期的治疗可使心血管疾病、糖尿病、认知功能减退和性功能障碍发生风险增高最近的指南强调减少抗精神病药物治疗对代谢影响的重要性，以降低发病率和死亡率，提高精神分裂症患者的生活质量如果代谢问题日渐明显，应考虑换用对代谢影响小的药物越来越多的证据表明，如果患者停用原来的抗精神病药物而换用安律凡，某些代谢异常可得到纠正1LeeBH，KimYK，ParkSH.ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry2006;30:714-72.AnghelescuI，WolfJ.JClinPsychiatry2004;65:1286-73.DeHertM，HanssensL，vanWinkelR，etal.DiabetesCare2006;29:2329-30第38页，共58页，2023年，2月20日，星期二非典型抗精神病药治疗者的血糖异常

——为期3个月、前瞻性、开放性、非随机的对照研究a：空腹血糖升高、葡萄糖耐量降低或糖尿病b：在多数患者使用安律凡，原因在于其他的非典型抗精神病药治疗后代谢参数恶化c：7例患者的糖尿病经安律凡治疗后逆转d：代谢综合征的发生率从58.5%降到24.4%（P=0.0017）药物患者数体重变化(kg)血糖改变a的发生率(%)新发糖尿病的发生率(%)新发代谢综合征的发生率(%)氯氮平23+7.3+31.18.741.2奥氮平59+6.9+10.26.828.0奎硫平31+4.8+16.16.516.7利培酮58+3.6+6.91.713.3氨磺必利26+4.7–3.8017.6安律凡b41–4.8–34.10c0d[1]ScheenAJ,etal.DiabetesMetab2007;68(Suppl1):S129第39页，共58页，2023年，2月20日，星期二4、症状控制不理想的患者由于安律凡的D2受体部分激动作用、5-HT1A受体部分激动作用和5-HT2A受体拮抗作用的协同作用可改善阳性、阴性症状和认知功能障碍。第40页，共58页，2023年，2月20日，星期二5、急性复发的患者精神分裂症患者可发生急性复发，原因很多，包括治疗中断、个人环境改变、药品使用不当或对现有治疗的反应降低等如果现行的抗精神病药物疗效降低，或患者由于耐受性问题及对疗效不满意而停用原先的治疗药物，可选择安律凡进行治疗[1]

1.KasperS，LermanMN，etal.IntJNeuropsychopharmacol2003;6:325-37第41页，共58页，2023年，2月20日，星期二应用安律凡治疗的方案建议第42页，共58页，2023年，2月20日，星期二主要目标在治疗的最初数天或数周内坚持用药方案，并采用相关药物控制不良反应（通常是一过性的）如果患者和多学科组已了解可能发生的不良反应，可采取快速而有效的干预措施，最大程度地确保患者继续使用安律凡治疗并获得长期的治疗效果第43页，共58页，2023年，2月20日，星期二方案和步骤：起始治疗阶段1、告知和参与*讨论选择安律凡的原因，概述潜在的危险和利益，草拟护理计划。强调预期的利益，促进长期依从性*在住院部，与患者讨论治疗选择可能很困难。理想的情况是临床医生应强调：在以后的时间内，患者有参与讨论治疗选择的机会第44页，共58页，2023年，2月20日，星期二开始安律凡治疗前应做的咨询工作开始安律凡治疗时理想的方案是，一个专业的、有学识的多学科医疗组与患者就可供选择的治疗方案进行坦诚的交谈，建立合作关系。讨论中应包括选择安律凡的原因、可能面临的风险和可能实现的长期疗效选择安律凡的原因有效耐受性佳引起躯体健康不良影响可能性小（比如：代谢和心血管风险）引起镇静或认知功能损害的可能性小可能存在的风险不良反应包括10%～20%的患者可能出现易激惹、失眠或恶心17%～27%的患者可能出现锥体外系症状（包括静坐不能）可能实现的长期疗效对体重、性功能和代谢结局有利；使患者有能力参加教育或心理社会治疗提高生活质量（专家组一致推荐）第45页，共58页，2023年，2月20日，星期二方案和步骤：起始治疗阶段2、制定目标

护理小组应预期安律凡治疗组比其他治疗组产生更高的警觉性，激越、失眠和恶心的发生率约为10-20%应告知患者（和家属）：安律凡治疗可能会比其它疗法产生更高的警觉性，在治疗的头3-7天有可能发生激越、失眠和恶心。第46页，共58页，2023年，2月20日，星期二方案和步骤：起始治疗阶段3、开始安律凡的治疗从最小有效剂量（10mg/d）开始，需要时在至少2周时间内逐渐加量。先前使用的抗精神病药物（如果有）维持稳定的剂量第47页，共58页，2023年，2月20日，星期二方案和步骤：起始治疗阶段4、加用辅助药物开始治疗时和治疗期间，如果需要，可考虑短期加用辅助药物第48页，共58页，2023年，2月20日，星期二安律凡治疗初始期联合使用的药物症状住院病人治疗*门诊病人治疗*激惹/活跃劳拉西泮1～4mg/d劳拉西泮1～4mg/d失眠劳拉西泮睡前1～2mg+或异丙嗪睡前25mg≠和/或早晨服用安律凡在早晨服用安律凡和异丙嗪睡前25mg≠恶心异丙嗪25～50mg/d异丙嗪25～50mg/d*：剂量可根据当地的建议调整；+：如果