大家惠存并使用统一的科室城市会讲稿

达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议背景牵头：胡大一、马长生教授组织：中华心血管病杂志编辑委员会血栓栓塞防治循证工作组参与专家：全国心血管病、神经病学、老年医学、急诊医学和血液病及循证医学等知名专家近40位。讨论经过：2012年12月启动首轮撰稿，经过4轮讨论，最终定稿。发表：本应用建议发表在中华心血管病杂志2014年3月期。2达比加群大事记32005年12月，开始Re-ly研究2010年10月19日，美国FDA批准SPAF适应症2011年11月8日，欧盟批准SPAF适应症2013年2月，中国SFDA批准SPAF适应症首个在中国获批房颤卒中预防适应症的NOAC目前全球100多个国家和地区获批SPAF适应症超过250万/年的患者使用RE-LY研究达比加群酯概述达比加群酯的临床应用达比加群酯在特殊人群的临床应用达比加群酯临床应用常见问题的处理内源性凝血途径外源性凝血途径VIIa组织因子XaIXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIa利伐沙班阿哌沙班Edoxaban达比加群酯：全新的直接凝血酶抑制剂达比加群达比加群酯为全新的直接凝血酶抑制剂（DTI）,以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶(游离型或血栓结合型)而发挥强效抗血栓作用这是继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝血药物，具有里程碑意义达比加群酯口服给药后，迅速在胃和小肠被吸收，并通过非特异性酶的蛋白水解作用变成活性产物—达比加群而发挥药理作用达比加群酯药物特点PD=药效学;PK=药代动力学;VTE=静脉血栓栓塞线性药代动力学，药效可预测口服2小时内起效，不依赖肝脏P450血浆药物浓度和抗凝效果密切相关药物血浆半衰期12~14小时药物间相互作用少无需进行常规抗凝监测达比加群酯RE-LY研究达比加群酯概述达比加群酯的临床应用达比加群酯在特殊人群的临床应用达比加群酯临床应用常见问题的处理*存在严重心瓣膜疾病，筛查前14天内曾发生卒中或6个月内发生严重卒中，出血风险升高的疾病，肌酐清除率<30mL/min,活动性肝病和妊娠；BID=一天2次;INR=国际标准化比率EzekowitzMDetal.AmHeartJ2009;157:805–10;ConnollySJetal.NEnglJMed2009;361:1139–5RE-LY®研究设计主要目标:明确达比加群的疗效不劣于华法林

中位随访2年：最短1年，最长3年伴1个危险因子的房颤患者不存在禁忌症*R达比加群110mgBIDn=6000华法林1mg,3mg,5mg(INR2.0–3.0)n=6000达比加群150mgBIDn=6000BID=一日两次;NI=非劣;RR=相对风险;RRR=相对风险的降低;Sup=优势ConnollySJetal.NEnglJMed2010;363:1875–69RR0.65(95%CI:0.52–0.81)卒中/全身性栓塞发生率(%/yr)事件数/患者数:183/6015134/6076202/6022达比加群

110mgBID达比加群

150mgBID华法林0.00.30.60.91.21.51.81.541.111.71P<0.001(Sup)P<0.001(NI)RR0.90(95%CI:0.74–1.10)RRR35%与控制良好的华法林相比，达比加群酯150mg显著降低卒中和全身性栓塞风险35%RRR24%P=0.03(Sup)RRR74%P<0.001(Sup)卒中年发生率(%)bid=一日两次;RR=相对危险;RRR=相对危险减低;Sup=优效性华法林达比加群150mgbid与控制良好的华法林相比，达比加群酯150mg显著降低缺血性卒中风险24%1.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139–1151.2.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875–1876.与控制良好的华法林相比，

达比加群酯150mg大出血风险相当ConnollySJetal.NEnglJMed.2009;361:1139-1151ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875-1876p=0.052%/年p=0.003p=0.32与控制良好的华法林相比，

达比加群酯150mg有更高的临床净获益特征达比加群110mgBID达比加群

150mgBID华法林P值

D110mgvs.WP值

D150mgvs.W患者(n)601560766022––临床净获益7.347.117.91 0.09 0.02卒中/全身性栓塞1.541.111.71<0.001(NI) 0.30(Sup)<0.001(NI)<0.001(Sup)死亡3.753.644.13 0.13 0.051严重出血2.873.323.57 0.003 0.32肺栓塞0.120.150.10 0.71 0.30心肌梗死0.820.810.64 0.09 0.12数据表示%/年;*临床净获益由卒中/全身性栓塞(SSE),心梗,死亡

或大出血组成;BID=一天两次;D=达比加群;NI=非劣性;Sup=优效性;W=华法林

ConnollySJetal.NEnglJMed2010;363:1875–612RE-LY研究达比加群酯概述达比加群酯的临床应用达比加群酯在特殊人群的临床应用达比加群酯临床应用常见问题的处理小结达比加群酯适应症用于CHADS2评分≥1的非瓣膜病房颤患者（以下危险因素至少一项者）心力衰竭，NYHA心功能≥II级高血压年龄≥75岁糖尿病先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞15达比加群酯禁忌症重度肾功能不全（CrCl不足30ml/min)临床活动性出血或合并大出血风险的疾病合并禁忌药物者（具体见后）人工瓣膜达比加群酯剂量选择*包括强效P-糖蛋白抑制剂如胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血风险的药物如阿司匹林、氯吡格雷、非甾体抗炎药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂等。达比加群酯150mg适用于大部分人群达比加群酯110mg年龄≥75岁中度肾功能不全（CrCL30-50ml/min）合并使用具有相互作用的药物*HAS-BLED评分3分以上者CHADS2≥1分以上的非瓣膜病房颤患者应用达比加群酯不需常规监测个别情况下（器官的严重出血、怀疑服药过量、需要急诊手术）时，以下检测指标，可以评估服用达比加群后的抗凝强弱：校准稀释凝血酶时间（dTT）蝰蛇毒凝血时间（ECT）aPTT提示出血风险升高谷浓度*>200ng/ml谷浓度*高于正常上限3倍谷浓度*高于正常上限2倍*谷浓度：在临近服用下次药物前测定的浓度INR不适合于监测达比加群酯的抗凝活性18停用华法林，待INR≤2.0，立即起始达比加群CrCl≥50ml/min时，达比加群停药前3天开始给予华法林30ml/min≤CrCl＜50ml/min时，达比加群停药2天前给予华法林二者合用时，INR>2时，停用达比加群转换后的最初一个月，严密监测INRVKAs达比加群达比加群VKAs达比加群末次给药12小时后开始下一次治疗时间前2小时内服用达比加群酯（持续静脉肝素）停药时服用达比加群酯达比加群肠外抗凝肠外抗凝达比加群

达比加群酯与其他抗凝药物之间的转换

使用达比加群酯患者的随访专业医护人员应定期对服用达比加群酯的患者进行随访用药依从性密切观察和注意提示全身性、脑部和肺部栓塞的任何征象任何不良事件尤其是出血事件合并用药情况，包括处方药和非处方药定期复查血红蛋白、肝功能和肾功能RE-LY研究达比加群酯概述达比加群酯的临床应用达比加群酯在特殊人群的临床应用达比加群酯临床应用常见问题的处理老年和肾功能不全患者的用药建议患者群达比加群酯建议剂量年龄≥75岁110mgbid中度肾功能不全（CrCl30-50ml/min）110mgbid重度肾功能不全（CrCl<

30ml/min）禁忌高龄是房颤患者出血的高危因素；肾功能不全导致药物清除缓慢，引发出血风险。因此老年和肾功能不全的患者使用抗凝治疗均应谨慎。对卒中及全身性栓塞的预防

在不同年龄与肾功能亚组有效性终点相同BID=一日两次;CNS=中枢神经系统;D=达比加群;相互作用P值ConnollySJetal.NewEnglJMed2009;361:1139–51;EikelboomJWetal.Circulation2011;123:2363–72年发生率(%)D110

mgBIDD150mgBID华法林年龄(岁)<751.320.901.43751.891.432.14肌酐清除率(mL/min)<502.151.522.7850–791.701.201.76800.940.750.98华法林更好2.0达比加群

更好0P=0.60达比加群110mgBID

vs.华法林P=0.810.51.01.52.0P=0.54达比加群150mgBID

vs.华法林P=0.810.51.01.5达比加群

更好华法林更好075岁以上年龄亚组

达比加群酯110mg安全性终点更好EikelboomJWetal.Circulation2011;123:2362–72年龄与肾功能亚组安全性终点外科围手术期的用药建议任何抗凝治疗均会增加手术操作的出血风险。应根据患者的肾功能、手术出血风险暂时停用达比加群酯。肾功能（CrCl，ml/min）择期手术前停用达比加群酯出血风险高或大手术一般出血风险

≥802天前24小时前>50~<802-3天前1-2天前>30~≤504天前2-3天前（>48小时）外科围手术期

达比加群与华法林的出血事件无差异CI=confidenceinterval;D110=dabigatran110mgtwicedaily;D150=dabigatran150mgtwicedaily;

RBC=redbloodcell;RR=relativeriskHealeyJSetal.Circulation2011;124:A12041%patientsD110vs.warfarinD150vs.warfarinD110n=1487D150n=1546Warfarinn=1558RR

(95%CI)P

valueRR

(95%CI)Pvalue大出血3.85.14.60.83

(0.59–1.17)0.281.09(0.80–1.49)0.58致命性出血0.20.10.11.57

(0.26–9.39)0.621.01(0.14–7.15)0.99再次手术0.61.41.00.59

(0.26–1.33)0.201.39

(0.73–2.63)0.32输血3.33.54.00.81

(0.56–1.18)0.270.86

(0.60–1.23)0.42小出血8.19.07.81.03(0.81–1.31)0.811.15(0.91–1.45)0.24在房颤复律治疗中的用药建议达比加群酯可作为华法林的替代抗凝药物。在复律前至少3周和之后4周使用。根据患者的卒中/出血风险评分，选择150mg或110mg。复律围手术期亚组

达比加群酯对华法林的优势同样存在BID=twicedaily;CI=confidenceinterval;RR=relativeriskNagarakantiRetal.Circulation2011;123:131–6Events/number:5/6472/6724/664Dabigatran

110mgBIDDabigatran

150mgBID卒中和全身性栓塞(%)Warfarin00.30.60.91.21.51.80.770.300.60RR0.49(95%CI0.09–2.69)RR1.28(95%CI0.35–4.76)P=0.71P=0.40基于出血和血栓风险的抗栓用药建议28房颤患者+PCI支架*中高危卒中风险（CHADS2≥1）共识建议三联抗血栓治疗抗凝药物（如：达比加群110mg）联用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂以减少

消化道不适或出血

低到中危HAS-BLED=0~3出血高危HAS-BLED>3BMS1个月:三联抗栓2-12月:OAC+一种抗血小板药DES6个月:三联抗栓7-12个月:OAC+一种抗血小板药BMS1个月:三联抗栓2-12个月:

-OACOAC+一种抗血小板药（支架血栓高危）DES3个月:三联抗栓4-12月:•OAC•OAC+一种抗血小板药（支架血栓高危）*房颤患者需PCI治疗时，应尽可能选择金属裸支架，以减少对三联抗血栓的需求BMS：金属裸支架；DES：药物洗脱支架目前缺乏足够的研究数据支持出现急性缺血性卒中时的应用建议1.服用抗凝药后出现急性卒中，不推荐溶栓治疗2.如考虑溶栓，需综合评估获益/出血（风险加大）3.如果dTT、ECT或aPTT不超过正常上限，可考虑溶栓治疗RE-LY研究中，未入选14天内的急性卒中或6个月内的严重致残性卒中患者，在此类患者中缺乏研究数据的支持。房颤射频消融围手术期的应用建议达比加群酯可作为导管消融围手术期的备选抗凝药物术前术中术后12~24小时停用达比加群酯（术前停服1-2次）根据ACT值给予肝素拔鞘管后次日早晨恢复使用，部分高危患者当晚恢复消融后应使用达比加群酯至少2个月达比加群酯射频消融围手术期的血栓栓塞和大出血风险与华法林相当对14项射频消融围手术期的对照试验的荟萃分析结果，共包括4782例阵发性和持续性房颤患者，其中1823例接受达比加群治疗，2959例接受华法林治疗。ProvidenciaR,etal.Heart.2013Jul22.[Epubaheadofprint]卒中或血栓栓塞大出血0.010.11101000.260.86P值达比加群酯更优达比加群酯（n=1823）华法林（n=2959)0.55%0.17%1.48%1.35%华法林更优RE-LY研究达比加群酯概述达比加群酯的临床应用达比加群酯在特殊人群的临床应用达比加群酯临床应用常见问题的处理达比加群酯遗漏服药的处理患者不慎遗漏服药：若距下次用药时间大于6小时，仍能服用本品漏服的剂量