消化性溃疡疾病遗传药理学

消化性溃疡疾病遗传药理学第1页/共58页概述

消化性溃疡（Pepticulcer)

上消化道由于自身消化作用产生的深达黏膜下的损伤。绝大多数位于胃和十二指肠，其中以十二指肠溃疡居多。第2页/共58页发病机制损伤因素包括：胃酸、胃蛋白酶、幽门螺杆菌、非甾体类消炎药、乙醇、吸烟、胆汁反流及炎性介质等防御因素包括：胃黏膜-黏液屏障、重碳酸盐、磷脂、黏膜血流、细胞更新、前列腺素和表皮生长因子等。损伤因素与防御因素之间的失衡导致溃疡第3页/共58页发病机制1910年Schwartz提出：没有胃酸就没有溃疡

1982年Warren和Marshow发现幽门螺杆菌后，有人提出：没有幽门螺杆菌就没有溃疡；没有幽门螺杆菌就没有溃疡复发第4页/共58页至病因素

与胃液中胃酸及胃蛋白酶的消化作用有关乙醇或乙酰水杨酸等抗炎药物破坏胃肠黏膜屏障幽门螺杆菌感染长期精神过度紧张、焦虑不安等精神因素亦可促使溃疡形成第5页/共58页消化性溃疡分类

H．P相关性溃疡

幽门螺杆菌(HelicobacterPylori，H．P)相关性溃疡

NSAID相关性溃疡非甾体抗炎药(Non-steroidalAnti-inflamatoryDrug，

NSAID)引起的溃疡非H.P、非NSAID相关性溃疡

促胃液素瘤，胃、十二指肠克罗恩病。第6页/共58页常用治疗药物

抗酸药三硅酸镁、氢氧化铝、氢氧化铝凝胶、氧化镁、碳酸氢钠、重质碳酸钠、铝酸铋、枸橼酸铋钾及碳酸钙等传统抗酸药

第7页/共58页常用治疗药物H2受体拮抗剂

西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼札替丁、尼沙替丁等质子泵抑制剂（protonpumpinhibitorsPPI）奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等第8页/共58页常用治疗药物

抗生素类药物阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、左氧氟沙星等其它药物胶体次原酸铋、前列腺素衍生物、硫糖铝第9页/共58页治疗方案目前治疗消化性溃疡的疗法是在传统的酸中和、酸抑制、保护并促进溃疡面愈合、调节胃动力等基础上与抗菌药物联用

以铋剂为主的三联疗法

以PPI为主的三联疗法第10页/共58页临床上消化性溃疡病药物治疗存在个体差异现象。机制：决定药物作用的药物代谢酶、转运体和受体（药物作用靶点）的功能因遗传变异而发生改变，导致药物体内浓度和药物受体反应性不同。第11页/共58页PPI遗传药理学CYP2C19基因多态性对基于PPI药物治疗的影响第12页/共58页ParietalcellPPIGastrinAcetylcholineHistaminePPI抑制胃酸分泌机制第13页/共58页TheEuropeanH.PyloriStudyGroup(EHPSG)guidelinesrecommenda1-week,first-linetreatmentwithaprotonpumpinhibitor(PPI)plustwoantibiotics(amoxicillinandeitherclarithromycinormetronidazole)第14页/共58页PPI是根除H.pylori治疗中的关键药物PPI通过升高胃内pH使抗生素更稳定和提高其生物利用度胃内pH升高，使H.pylori处于生长活动期，提高H.pylori对抗生素（如：amoxicillin）。PPI抑制胃酸分泌可提高抗生素局部药物浓度。PPIs有一定的抗H.pylori活性。第15页/共58页PPI药物代谢酶PPI主要通过CYP2C19代谢第16页/共58页CYP2C19基因多态性目前已发现19种单碱基突变，命名为CYP2C19*2-*20。常见突变基因为：

东方人-CYP2C19*2和*3

白种人-CYP2C19*2第17页/共58页CYP2C19表型与基因型根据对omeprazole代谢能力分为：快代谢型rapidextensivemetabolizerRM

中强代谢型intermediatemetabolizerIM

弱代谢型poormetabolizerPM根据基因突变情况基因型分为：

wt/wt、wt/m、m/m

第18页/共58页CYP2C19基因多态性对PPI药代动力学影响(omeprazole)第19页/共58页CYP2C19基因多态性对PPI药代动力学影响(omeprazole)第20页/共58页CYP2C19基因多态性对PPI药代动力学影响(omeprazole、lansoprazole、rabeprazole)第21页/共58页CYP2C19基因多态性对PPI药代动力学影响(omeprazole、lansoprazole、rabeprazole)第22页/共58页CYP2C19基因多态性对Omeprazole抑制胃酸分泌的影响ProfilesofintragastricpHvalues(A)andthe24-hourmeanintragastricpHs(B)asafunctionofCYP2C19genotypestatusfor20mgofomeprazole(OPZ)dosing.第23页/共58页OmeprazoleAUC与胃内pH值相关性第24页/共58页IntragastricpHprofilesfor20mgofomeprazole(OPZ),30mgoflansoprazole(LPZ),or20mgofrabeprazole(RPZ)dosingfor8daysasafunctionofCYP2C19genotypestatus.CYP2C19基因多态性对PPI抑制胃酸分泌的影响(OPZ,LPZ,RPZ)第25页/共58页胃溃疡治愈率与LPZ血浆浓度第26页/共58页CYP2C19不同表型与LPZ胃溃疡治愈率第27页/共58页CYP2C19不同表型对基于PPI根除H.pylori疗效的影响（二联用药）CureratesforH.pyloriinfectionbydualtherapywith20mgofomeprazoleplus2000mgofamoxicillinfor2weeks(OPZWAMPC)andthedualtherapywith20mgofrabeprazoleplus1500mgofamoxicillinfor2weeks(RPZWAMPC)asafunctionoftheCYP2C19genotypegroups.第28页/共58页CYP2C19不同表型对基于PPI根除H.pylori疗效的影响（三联用药）H.pylorieradicationratesachievedbythetripleopzorlpz/amoxicillin/

clarithromycintherapyinthetotalandforthedifferentCYP2C19genotypegroups.Barsindicates95%confidenceintervals(95%CI).第29页/共58页FrequenciesofCYP2C19genotypesinpatientswitheradicationandnon-eradicationofH.pyloriinfectionbytripleopzorlpz/amoxicillin

/clarithromycintherapy.胃溃疡治愈与治疗失败病人中CYP2C19不同基因型频率（三联用药）第30页/共58页CYP2C19不同基因型对不同剂量PPI抑制胃酸分泌的影响MediannocturnalintragastricpHvalueswithdifferentdosingregimensof

rabeprazolein3CYP2C19genotypegroups.InhomozygousEMsthemediannocturnalpHattainedby10mg4timesdailywashighest.ThemediannocturnalpHvaluesattainedbydivided-doseregimensinheterozygousEMsandwith20mgoncedailyinPMsweresufficientlyelevated.第31页/共58页RMs基因型病人中相同剂量不同给药次数对RPZ抑制胃酸分泌的影响第32页/共58页RM（CYP2C19）病人高剂量PPIs的治愈率CureratesofH.pyloriinfectionbytreatmentwithhighdosesofaPPIplusamoxicillinPP＝perprotocolanalysis,OPZ＝omeprazole,LPZ＝lansoprazole,RPZ＝rabeprazole第33页/共58页PPIs与Clarithromycin药物相互作用Mean(±SE)plasmalevelsofomeprazole(OPZ)intheRM,IM,andPMgroupswithandwithoutclarithromycin(CAM).第34页/共58页Mean±SEplasmaconcentration–timecurvesofclarithromycinandAUCvaluesforclarithromycininthethreedifferentgenotypegroups.SignificantdifferencesinplasmaclarithromycinlevelswereobservedamongthethreedifferentCYP2C19genotypegroups.PPIs与Clarithromycin药物相互作用第35页/共58页小结不同CYP2C19基因型可显著影响PPIs：血药浓度胃酸分泌溃疡病治愈率结论：在快代谢型患者中，提高PPI的剂量可显著提高溃疡病治愈率。

第36页/共58页其他遗传因素对消化道溃疡病药物治疗的影响第37页/共58页CYP3A4基因多态性与clarithromycin、MetronidazoleClarithromycin、Metronidazole主要经CYP3A4代谢（图表说明）DrugMetabolismandPharmacokineticsVol.18(2003),No.2pp.104-113AnnPharmacother1996;30:364–6.CYP3A4基因多态性影响clarithromycin、Metronidazole药效？第38页/共58页CYP2C19和CYP3A4基因多态性对三联疗法治愈率的影响geneticpolymorphismofCYP2C19andCYP3A4influencestheefficacyofH.pylorieradicationtherapywithaPPI(omeprazole,pantoprazole,andlansoprazole)andamoxicillinorclarithromycin第39页/共58页CYP2C19和MDR1基因多态性对三联疗法治愈率的影响AllelefrequenciesforCYP2C19andMDR1insubjectsenrolledthestudy(n=70).CYP2C19*1wild-type,CYP2C19*2mutationinexon5,CCposition3435ofMDR1gene,TTposition3435ofMDR1gene,OAComeprazole,amoxicillin,andclarithromycin,PAMpan