病理生理学教学课件：弥散性血管内凝血

弥散性血管内凝血Disseminatedintravascularcoagulation“2014.8.10湖南湘潭产妇死亡事件”1、患者2014年8月10日上午11时许进入手术室，行剖宫产，12点05分，顺利产下婴儿。随即出现产后大出血，13点，检验科电话报告，凝血功能明显异常，纤维蛋白原检测不出，初步诊断羊水栓塞。2、14:20分，患者在手术台上出现心跳呼吸骤停，经积极抢救，5分钟后心跳呼吸恢复。3、湘潭县妇幼保健院请上级医院会诊，15时左右，湘潭市中心医院会诊专家到达该院，认同羊水栓塞的诊断。建议切除子宫。4、副院长与患方交待病情并签字以后，17:15分切下子宫。5、21时左右，切除子宫以后，仍未能抢救成功，院方宣布死亡。刘先生质疑：妻子生孩子怎么就死了呢？为什么死了以后就说是羊水栓塞？先前怎么没有检查出来？

凝血因子

纤溶系统血小板抗凝系统血管内皮细胞破损的血管为什么能止血血管中流动的血液为什么不凝固抗凝血系统凝血系统抗凝凝血纤溶血管的作用血管受损血管收缩止血血液粘稠止血内皮细胞PLT黏附聚集止血

TXA25-HT

释放暴露内皮下胶原激活Ⅻ内源性凝血止血

TF释出外源性凝血止血神经反射内皮素血管紧张素vWF破损的血管为什么能止血血小板的作用

血管受损

vWF

血小板黏附PLT聚集(Ⅰ)FgPLT释放(5-HTADP)

血管加速(Ⅱ）加速Ⅱa使纤维蛋白收缩聚集形成网收缩破损的血管为什么能止血凝血因子与凝血过程血管收缩：减少血液流向受损区域血小板堆积：粘附在血管壁纤维蛋白凝块形成：形成紧密的纤维蛋白网该作用类似“多米诺骨牌”破损的血管为什么能止血9凝血酶原复合物凝血过程凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白①②③破损的血管为什么能止血10Ⅹ因子酶复活物凝血酶原酶复活物破损的血管为什么能止血血管中流动的血液为什么不凝固抗凝血系统凝血系统抗凝凝血纤溶凝血因子血小板血管单核-巨噬细胞血管内皮细胞（VEC）肝细胞血浆抗凝血因子(AT、TFPI等)蛋白C系统纤维蛋白溶解系统机体的抗凝血体系细胞抗凝体系体液抗凝体系体液抗凝系统抗凝血酶AT-Ⅲ丝氨酸蛋白酶抑制物肝和VEC产生抑制凝血酶及FⅦa，FⅨa，Ⅹa，Ⅺa等活性正常情况下与VEC的硫酸乙酰肝素（HS）结合，但与肝素结合后，抗凝作用增强2000倍凝血酶原FⅩ

凝血酶

PCI

PAI

蛋白C纤溶系统

纤溶酶原（PLg）t-PA

纤溶酶（PLn）

Ⅹa-Ⅴa-Ca2+-PLⅨa-Ⅷa-Ca2+-PL活化PC(APC)-PS凝血系统蛋白C系统u-PATM内细胞皮蛋白C系统:肝产生15组织因子途径抑制物（TFPI）由内皮细胞合成，广泛存在于肺、肝、肾、胎盘等组织，巨核细胞和某些恶性肿瘤细胞也能合成TFPI。16肝素：肥大细胞和嗜碱性粒细胞分泌。主要与AT-Ⅲ结合发挥抗凝作用单核/巨噬细胞系统：吞噬清除TF、免疫复合物、内毒素等促凝物质，或者活化凝血因子、纤溶酶等与相应抑制物形成复合物。肝细胞：摄取并灭活已活化的凝血因子。细胞抗凝物理屏障产生及吸附多种抗凝物质①产生TFPI、AT-Ⅲ等；②表面的肝素及硫酸乙酰肝素(HS)可加强TFPI、AT-Ⅲ的抗凝作用；③表达TM，可通过PC系统起抗凝作用，又可抑制凝血酶原活化并促使凝血酶灭活。

抑制血小板活化和聚集正常VEC具有抗凝作用抗凝血系统凝血系统抗凝凝血纤溶凝血因子血小板血管体液抗凝细胞抗凝20若纤溶系统活动亢进，可因止血栓的提前溶解而有重新出血的倾向若纤溶系统活动低下，则不利于血管的再通，加重血栓栓塞

使纤维蛋白凝块溶解，保证血流通畅参与组织的修复和血管的再生等

纤溶系统21纤溶酶的激活纤溶的基本过程纤维蛋白（原）的降解内源性激活途径：可由活化的凝血因子激活外源性激活途径：由组织细胞产生的激活物激活t-PA：组织型纤溶酶原激活物u-PA：尿激酶纤溶酶原激活物纤溶酶具有丝氨酸水解酶活性水解纤维蛋白/纤维蛋白原及其他多种凝血因子纤溶酶原（PLg）外激活途径内皮细胞源前体多种酶t-PA、u-PA分泌细胞源尿（UK，u-PA）胆汁（bilokinase）乳汁、唾液、泪组织源

肺、前列腺、子宫等血细胞源红细胞、血小板外源激活途径各种溶栓性药物链激酶（SK）尿激酶（UK）重组t-PA（rt-PA）等水解纤维蛋白（原）、纤维连接蛋白（FN）、层粘连素（LN）、氨基聚糖；激活Ⅳ型胶原酶原，可进一步水解胶原酶原纤溶酶（PLn）PAI-1PAI-2PAI-3富含组氨酸糖蛋白（HRG）内激活途径凝血系统激活Ⅺa凝血酶ⅫaⅫKKPKVEC-HK

α2抗纤溶酶（α2-AP

）α2巨球蛋白（α2-MG）抗凝血系统凝血系统抗凝凝血纤溶凝血因子血小板血管体液抗凝细胞抗凝纤溶酶激活纤维蛋白（原）降解凝血抗凝血1.内源性凝血系统（Ⅻ因子激活开始）2.外源性凝血系统（TF入血开始）1.完整的血管内皮；

2.血流速度相对较快；3.单核吞噬系统作用；4.生理性抗凝物质；

ATⅢ、肝素、蛋白C、TFPI纤溶系统总结凝血因子异常抗凝及纤溶相关因子异常血管与血细胞的异常血液流变学的改变凝血与抗凝血平衡紊乱的基本环节血栓形成止凝血功能障碍DIC抗凝凝血纤溶弥散性血管内凝血disseminatedintravascularcoagulation(DIC)

DIC是一种隐匿于血管内呈弥散性的血液凝固现象，是许多疾病发展过程中的临床综合征。多数发病突然，进展快，预后凶险。28６个月的孩子１０天前因败血症，感染性休克，重症肺炎入院，这几天已经撤呼吸机，生命体征良好，可以自己吃奶。正玩耍时忽然从口、鼻腔喷涌而出大量鲜血，自主心跳呼吸停止，立即抢救，清理呼吸道，胸外心脏按压，应用止血药，肾上腺素，阿托品，６５４－２，喉镜直视见会厌仍有大量鲜血涌出，气管插管，胃肠减压，鲜血仍在不断的出，急输红细胞，持续胸外心脏按压，机械通气，但２个小时后病人死亡

WhatistheDIC?WhatisthemechanismsoftheDIC?WhatisstagesandtypesoftheDICWhatisthepreventionandtreatmentoftheDIC?30是指在某些致病因子作用下凝血因子或血小板被激活，大量可溶性促凝物质(solublethromboplastin)入血，进而微循环中形成广泛的微血栓。微血栓形成中消耗了大量凝血因子和血小板，继发性纤溶功能增强，导致患者出现明显的出血、休克、器官功能障碍和溶血性贫血等临床表现。一.DIC的概念和病因31致病因子激活凝血系统微血栓形成血液凝固性凝血因子血小板激活纤溶系统微循环障碍休克，器官功能↓出血贫血血液凝固性DIC的临床特点DIC的基本特点DIC=微血栓+出血DIC的特征：凝血功能异常：血液凝固性先升高后降低DIC的临床特点：四大改变（出血，休克，器官功能障碍，贫血）33DIC的病因急性感染：细菌（脑膜炎球菌、溶血性链球菌）病毒（出血热、肝炎）立克次体（斑疹伤寒），螺旋体，真菌，寄生虫等。败血症，内毒素血症→休克感染性休克→DIC治疗恢复后34６个月的孩子１０天前因败血症，感染性休克，重症肺炎入院，这几天已经撤呼吸机，生命体征良好，可以自己吃奶。正玩耍时忽然从口、鼻腔喷涌而出大量鲜血，自主心跳呼吸停止，立即抢救，清理呼吸道，胸外心脏按压，应用止血药，肾上腺素，阿托品，６５４－２，喉镜直视见会厌仍有大量鲜血涌出，气管插管，胃肠减压，鲜血仍在不断的出，急输红细胞，持续胸外心脏按压，机械通气，但２个小时后病人死亡

35血液病：白血病（急性早幼粒白血病M3）、溶血性疾病、真性红细胞增多症恶性肿瘤：转移性癌、肉瘤、恶性淋巴瘤。大量组织损伤：严重创伤（挤压伤、烧伤、冻伤），大手术（体外循环、器官移植、人工瓣膜置换）妊娠并发症：羊水栓塞、胎盘早剥、死胎滞留、感染流产其他：毒蛇咬伤，昆虫叮咬羊水栓塞目前还无法预防（一）单核/巨噬细胞功能受损（二）严重肝功能障碍（三）血液的高凝状态（四）微循环障碍（五）机体纤溶系统功能状态影响DIC发生、发展的因素

（一）单核/巨噬细胞系统功能受损清除活化的凝血因子■单核/巨噬细胞功能严重障碍血中促凝物质清除↓↓■大量吞噬其他物质单核/巨噬细胞功能受封闭促进DIC发生单核/巨噬细胞吞噬、清除ET、IC和含TF的细胞碎片

Ⅱ、Fbg、Fbn、FM、FDP、Pln、补体正常【全身性Shwartzman反应】

第一次注入小剂量ET→单核/巨噬细胞系统功能封闭；第二次注入ET→动物出现DIC样的病理变化。（二）肝功能严重障碍

■合成抗凝物质减少合成PC、AT、PLg↓易诱发DIC

■灭活活化凝血因子减少灭活Ⅸa、Ⅺa、Ⅹa、TAT、PAP↓

■肝细胞大量坏死释放TF

■肝功能障碍的某些病因（病毒、某些药物）激活凝血因子（三）血液高凝状态

■原发性高凝状态(primaryhypercoagulablestate)

遗传性抗凝血酶（AT）、PC、PS缺乏症和PC抵抗症。

■继发性高凝状态(succedenthypercoagulablestate)

▲血液系统疾病

【酸中毒诱发DIC机制】

☞

VEC的损伤

☞凝血因子的酶活性升高、肝素的抗凝活性减弱

☞血小板易聚集等

▲非血液疾病

■生理性高凝状态（孕妇）(physiologichypercoagulablestate)

▲妊娠三周起血中血小板及凝血因子↑，AT、t-PA、u-PA↓

▲胎盘产生Plg激活物抑制物↑血液渐趋高凝状态【产科意外诱发发生DIC机制】

▲羊水栓塞：羊水具有类凝血活酶、TF和类血小板因子作用，具有较强促凝作用，可以激活Ⅹ因子引起凝血系统激活。▲产后感染：子宫内具有凝血活性的TF进入血液。▲宫内死胎：死胎释放组织因子入血启动外源性凝血系统。（四）微循环障碍

■凝血系统激活；

■活化的凝血因子清除减少；

■

微循环内血流缓慢、淤滞、RBC聚集、血小板黏附聚集；

■

血管舒缩反应障碍，有利于Fbn的沉积和微血栓形成。新生儿DIC比较常见，其原因为：（1）免疫力低下，易患感染；（2）各种凝血因子生理性低下。肝脏合成凝学因子功能不成熟，胎盘阻碍凝血因子通过（纤维蛋白原和Ⅷ因子）（3）易患各种疾病，低体温、呼衰、缺氧、酸中毒（4）血液粘稠，呈高凝状态，纤溶活动强。（5）某些产科因素的影响。

（五）纤溶系统功能受抑制

机体纤溶系统功能降低有利于DIC的发生。高年、吸烟、妊娠末期和糖尿病6-氨基已酸(EACA)纤溶系统功能↓有利于DIC发生

WhatistheDIC?WhatisthemechanismsoftheDIC?WhatisstagesandtypesoftheDICWhatisthepreventionandtreatmentoftheDIC?（二）止、凝血功能障碍的主要机制（一）广泛微血栓形成的主要机制DIC的发病机制（一）广泛微血栓形成的主要机制■

严重组织损伤凝血系统的激活中VEC损伤和组织细胞损伤这二个因素在DIC发病机制中起着非常重要的作用。

凝血系统激活TF广泛存在于各部位组织细胞内，以脑、肺、胎盘等组织最丰富。组织TF活性（µ/mg）肝脏10肌肉20脑50肺脏50胎盘蜕膜2000表人体各组织TF分布49组织损伤：DIC的起始环节在炎症引起凝血启动中起核心作用；TF在体内表达依赖IL-6，内毒素血症试验中，抑制IL-6可以取消TF依赖的血栓形成ⅩⅨⅩaⅨa

TF释放组织损伤磷脂Ⅶ,Ca2+TF-ⅦaCa2+TissueFactor

激活Mo、M、PMN、Tc

细胞因子、补体、自由氧释放↑

■广泛VEC损伤

VEC具有双重功能：抗血栓和促血栓作用。

(正常VEC具有抗凝作用，损伤VEC具有促凝作用。)

感染、ET、缺氧、酸中毒、IC（促血栓）VEC损伤表达TF↑VEC下胶原纤维暴露微血栓形成Ⅻa↑血小板黏附、聚集和释放反应

DIC加剧凝血反应直接途径间接途径ICAM-1/ELAM-1CD11CD18LPSmonocyteplateletTNFIL-1PAFLTB4TXA2C5aTNF、IL-1、PAFNO、LTsTFPMNECTNF、IL-1、PAFO2、LTsHypoxia,acidosisimmunocomplexTFTF凝血系统和炎症系统之间的crosstalk【例如】败血症（sepsis）内毒素（endotoxin）诱导淋巴细胞、Mo、Tc合成IL-1、PAF、TNF等↑间接炎症反应损伤的VEC、血小板黏附VEC释放TF↑、表达TM↓直接损伤DIC刺激VEC上调TF、PAI、PAF表达↑

■

凝血酶和血小板的放大作用凝血酶激活血小板，使血小板聚集，放大凝血功能凝血酶激活因子FⅧ，Ⅴ，Ⅺ因子通过蛋白酶激活受体激活促炎因子激活ⅩⅢ,使Fbn交联激活凝血酶可激活的纤溶抑制物，使血凝块抵抗纤溶增加粘附分子表达，促进白细胞炎症反应54Ⅹ因子酶复活物凝血酶原酶复活物

血管受损

vWF

血小板黏附PLT聚集(Ⅰ)FgPLT释放(5-HTADP)

血管加速(Ⅱ）加速Ⅱa使纤维蛋白收缩聚集形成网收缩与中性粒细胞或单核细胞结合→TF↑▲大量溶血红细胞ADP释放↑↑激活血小板；

RBC提供磷脂▲正常的单核巨噬细胞静止时不表达TF内毒素，细胞因子，抗原抗体复合物→激活单核巨噬细胞→TF↑，分泌炎性因子↑→凝血■

血细胞损伤■其他促凝物质入血增加▲恶性肿瘤：转移的癌细胞，大分子颗粒，体外循环血泵→负电荷入血→内源性凝血系统▲严重出血性胰腺炎：胰蛋白酶，TF入血▲毒蛇咬伤：▲羊水栓塞：内源性外源性凝血途径抗凝功能减弱▲血浆ATⅢ水平明显下降▲PC系统显著受抑▲TFPI的凝血负调控作用受到抑制纤溶功能降低在DIC进展过程中，当体内凝血活性达到最强的时候，纤溶系统的功能往往处于明显抑制的状态。

▲血浆中PAI-1水平的持续增高直接相关▲VEC分泌t-PA减少▲细胞膜上HMW-K受体功能降低血管舒缩性和血液流动性的改变▲交感-肾上腺髓质系统兴奋▲VEC损伤使NO和PGI2产生减少、ET生成增加▲血小板活化产生的TXA2、PAF、组胺和缓激肽（BK）炎症介质/细胞因子血管内皮细胞单核细胞TF表达抗凝功能减弱PAI-1抑制纤溶活性血管内Fn形成Fn清除不足Fn沉积，血栓形成DIC时微血栓形成的主要机制图（二）止、凝血功能障碍的主要机制■凝血物质的大量消耗■继发性纤溶功能增强

■继发性纤溶系统功能亢进（vigoroussecondaryfibrinolyticfunction）

在凝血系统活化之后相继引起纤溶系统激活

▲凝血系统被激活Ⅱa、Ⅺa、KK、Ⅻa↑↑

纤溶酶原（Plg）纤溶酶（Pln）

继发性低凝状态

Fbg、Fbn、Ⅱ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅺ降解↑

▲

VEC释放t-PA↑↑t-PA

PK与VEC膜上HMW-K结合tcu-PA

HMW-KKK

单链u-PAPLnPLg▲凝血酶+VEC表面TM结合

PCAPC抗凝和促纤溶作用↑微血栓溶解和凝血因子降解继发性纤溶功能↑↑继发性低凝状态出血四、DIC的主要临床表现（一）出血（二）休克（三）多脏器功能障碍（四）微血管病性溶血性贫血2个或2个以上器官发生衰竭

50%多器官功能衰竭

溶血症状和体征，血涂片有RBC碎片和盔形RBC25%微血管病性溶血突然、DIC早期即出现30%~80%微循环衰竭出血突然发生84%~96%出血特征发生率临床表现(一)出血(bleeding)Typicalskinchangesintheshoulder(top)andhand(bottom)inpurpurafulminansassociatedwithmeningococcalsepticaemiaanddisseminatedintravascularcoagulation.DIC患者出血表现百分率（%）百分率（%）皮肤紫癜或出血点63咯血24胃肠道出血50黏膜出血20伤口面出血46阴道出血10血尿32鼻出血9血肿26眼底出血71.广泛微血栓形成使各种凝血因子大量消耗,血小板明显减少。2.继发性纤溶功能增强产生大量PLn，PLn不但能降解Fbn/Fbg，还水解各种血浆蛋白质，包括各种凝血因子，使凝血因子的大量破坏。3.PLn降解Fbg/Fbn生成的各种FgDP/FDP成分具有强大的抗凝作用。4.发生DIC时，多种因素使微血管壁受损。引起出血的机制为：【FgDP/FDP抗凝血机制】▲

X、Y片段与FM结合，阻止FM交联成可溶性Fbn；▲

Y、E有抗凝血酶作用；▲

D对FM交联聚集有抑制作用；▲

FDP具有抑制血小板的黏附和聚集。1）微血栓形成，使回心血量减少。2）出血严重时使血容量降低。3）DIC时可引起肾上腺素能神经兴奋。产生的介质如激肽、组胺能降低外周阻力，使血压下降。4）FDP成分小片段A、B、C有增强激肽和组胺扩张、增高血管通透性的作用。5）心内微血栓形成及肺内广泛微血栓阻塞，引起肺动脉高压，因心肌损伤和心脏负担加重，可导致心功能降低和循环功能障碍。

（二）休克(Shock)DIC病理过程中有以下因素可导致微循环障碍：（三）多系统器官功能障碍(MODS)

微循环灌流障碍（包括微血栓形成）缺血与再灌注损伤白细胞激活和炎症介质的损伤作用器官功能障碍作为后果对其他脏器产生的影响DIC时引起多器官功能衰竭的机制与下列因素有关:微血栓形成（DIC）器官、细胞缺血、缺氧组织代谢、功能障碍或坏死脏器功能不全或衰竭MODS

肾小球肺脏【器官内广泛微血栓形成】▲肺受累引起肺泡-cap膜损伤ARDS；▲肾受累两侧肾皮质坏死和急性肾功能衰竭；▲消化道受累恶心、呕吐、腹泻、消化道出血；▲肝受累黄疸、肝功能衰竭。▲心肌受累收缩力、CO↓，肺动脉高压；▲累及CNS神志模糊、嗜睡、昏迷等。

心肌器官内广泛微血栓形成，使发生缺血、缺氧和代谢、功能障碍，严重者发生缺血坏死和脏器功能衰竭，同时出现严重程度不等的临床症状。由器官系统功能间相互影响引起的病理变化。原发病引起的病理变化和症状。DIC时对器官功能不全和相关症状的影响因素：【裂体细胞(schistocyte)】

外周血中出现各种形态特殊的变形红细胞或红细胞碎片，称为裂体细胞。【微血管病性溶血性贫血(microangiopathichemolyticanemia)】

DIC时，红细胞通过沉着的Fbn细丝或VEC裂隙处时，受冲击和挤压，发生机械性损伤，产生大量裂体细胞；这些红细胞及细胞碎片的脆性明显增高，容易破裂发生溶血，严重时出现贫血症状，称为微血管病性溶血性贫血。（四）微血管病性溶血性贫血原发疾病组织损伤VEC受损血细胞破坏其他因素TF表达、释放溶酶体酶、胰蛋白酶、外源毒素、ADP、癌促凝物、TF样物质凝血系统激活，血小板活化纤维蛋白形成，广泛微血栓形成继发性纤溶功能亢进出血休克溶血性贫血多器官功能障碍凝血因子破坏FDP形成凝血因子消耗血小板减少低凝状态高凝状态DIC发生、发展的机制及其对机体的影响示意图五、DIC的分期和分型（一）DIC的分期

可有严重程度不同的微血栓形成。部分患者无明显临床症状

(急性DIC该期短,不易发现)。实验检查：有凝血和复钙时间缩短

血小板黏附性增高。1．高凝期2．消耗性低凝期

大量凝血因子的消耗和血小板减少。有严重程度不等的出血症状，

可有休克或某脏器功能障碍的临床表现。实验检查：凝血和复钙时间明显延长，

血小板明显减少；血浆Fbg含量减少；

部分病人有纤溶功能指标方面的异常。

纤溶系统激活，纤溶亢进。大多有严重程度不同的临床出血症状，

严重病人有休克及MODS的临床症状。实验检查：除仍有前一期实验室指标变化的特征外，

主要有纤溶活性增强的证据：

①FDP增多，血浆中出现D-二聚体。②凝血块或优球蛋白溶解时间缩短；③凝血酶时间延长（反映FDP的抗凝作用）；④3P试验阳性；纤溶过强时，3P试验反可转阴。3．继发性纤溶亢进期凝血反应纤维蛋白单体（FM）继发性纤溶激活FDP的X片段可溶性纤维蛋白单体复合物（SFMC）硫酸鱼精蛋白加入血浆标本FM自行聚合X片段血浆中出现沉淀物（3P试验阳性）3P试验的基本原理图

D-二聚体检查(DetectingD-dimer)

【检查目的】通过血浆中D-二聚体检测，判断微血