第十二章镇静催眠药

第十二章镇静催眠药第1页，共36页，2023年，2月20日，星期二镇静催眠药

镇静催眠药是一类中神经系统抑制药。镇静药(sedatives):引起中枢神经系统轻度抑制，使病人由兴奋、激动和躁动转为安静的药物.。催眠药(hypnotics):能引起近似生理睡眠的药物.觉醒------网状结构上行激动系统睡眠------上行抑制系统。第2页，共36页，2023年，2月20日，星期二传统—剂量小--------------------------大镇静,催眠,嗜睡,抗惊厥和麻醉作用--呼吸麻痹死亡.1960----发现苯二氮卓类,安全范围大,很少致麻醉死亡。第3页，共36页，2023年，2月20日，星期二睡眠的生理意义

醒觉和睡眠是维持机体生理功能两个方面。学习和工作必须处于醒觉——清醒的头脑，高效率但机体必须有足够的睡眠——使机体恢复疲劳，得到休整生理意义：

（一）促进脑功能的发育和发展（二）保持脑功能的能量（三）巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能（四）促进机体生长，延缓衰老（五）增强机体的免疫功能第4页，共36页，2023年，2月20日，星期二正常生理性睡眠NREMS1234

REMS---梦境SWS—夜惊、夜游第5页，共36页，2023年，2月20日，星期二第6页，共36页，2023年，2月20日，星期二正常生理性睡眠可分为非快动眼睡眠（NREMS)和快动眼睡眠（REMS)。在整晚的睡眠过程中是慢相睡眠与快相睡眠的反复循环。一般情况是先经过80～120分钟左右的慢相睡眠，接着便进入快相睡眠，以后再转入慢相而至快相。如此慢相→快相→慢相→快相的周期循环，整夜约有3～4次。第7页，共36页，2023年，2月20日，星期二一、非快动眼睡眠时相

非快动眼睡眠时相（NREMS）：特点：由浅入深可以分为4阶段，第1、2阶段为浅睡眠，3、4阶段为深睡眠，大脑皮层高度抑制，易出现惊梦、遗尿、夜间惊恐和夜游症。第8页，共36页，2023年，2月20日，星期二非快动眼睡眠时相的意义：非快动眼睡眠时相的生长激素明显升高，其对促进生长、促进体力恢复是有利的。第9页，共36页，2023年，2月20日，星期二二、快动眼睡眠

快动眼睡眠（REM）:又称快相睡眠,异相睡眠或快波睡眠。这时从眼震颤图和脑电图上可以看出双眼球有每分钟50～60次的快速摆动，脑电波由慢波转为快波。特点：眼球活动频繁，骨骼肌极度松弛，多梦，呼吸、心跳快，血压升高

第10页，共36页，2023年，2月20日，星期二快动眼睡眠时相的生理意义：

快动眼睡眠时相阶段不仅是睡眠的重要阶段，而且对整个的生命都有特殊的意义，因为这个阶段，体内的各种代谢功能都明显增加以保证脑组织蛋白的合成和消耗物质的补充，并有利于建立新的突触联系促进学习记忆活动，而使神经系统能正常发育。第11页，共36页，2023年，2月20日，星期二失眠

失眠insomnia

是指患者自诉的睡眠发生和(或)维持的障碍，致使睡眠短失，睡眠的质和量不能满足个体的生理需要；加之对失眠所持心态的影响，导致白日产生瞌睡、萎靡和一系列大脑功能失调症状，使白日工作能力减退

它是除疼痛以外最常见的临床症状。据美国调查，估计失眠人数占人口的30％～50％，我国调查研究显示约为45.4%。

第12页，共36页，2023年，2月20日，星期二苯二氮卓类苯二氮卓类(benzodiazepines):1,4-苯并二氮的衍生物.包括地西泮、氟西泮,氯氮卓,硝基安定,奥沙西泮和三唑仑等。

第13页，共36页，2023年，2月20日，星期二[作用机制]BZ受体和GABA受体都位于GABA能神经末梢的突触后膜上，而且与Cl-通道有紧密联系。在CNS中GABAA受体、

BZ受体、

Cl-载体(Cl-通道蛋白)和GABA调控因子组成超分子功能复合体。

第14页，共36页，2023年，2月20日，星期二镇静催眠药分类

苯二氮卓类(Benzodiazepine)中效类：劳拉西泮、氯氮卓、硝西泮短效类：三唑仑、迷达唑仑长效类：地西泮、氟西泮巴比妥类

(barbiturates)其他

水合氯醛等第15页，共36页，2023年，2月20日，星期二

GABAA受体：配体门控Cl-通道分布：大脑皮层、边缘系统、中脑、脑干和脊髓巴比妥Cl-地西泮BDZ受体GABA受体氯离子通道Cl-GABA+++机制：延长氯离子通道开放的频率神经甾类印防己毒素+-第16页，共36页，2023年，2月20日，星期二1.抗焦虑作用→2.镇静催眠：地西泮、氯氮卓（利眠宁）、艾司唑仑（舒乐安定）3.抗惊厥(地西泮、三唑仑)抗癫痫4.中枢性肌松作用小量，改善患者紧张、焦虑不安，失眠。作用于边缘系统缩短入睡时间，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数

用于：破伤风、子痫、药物中毒、小儿高热－惊厥；尤对癫痫持续状态地西泮静注为首选方案。抑制脊髓多突触反射用于脑血管意外、脊髓劳损引起的肌强直及局部关节病变、腰肌劳损及内窥镜检查所致的肌肉痉挛

焦虑症*[药理作用及临床应用]小大剂量第17页，共36页，2023年，2月20日，星期二部分新用途5.治疗酒精阶段综合征：BDZ是首选。6.与抗精神病药联合用于治疗精神病。7.抗抑郁：阿普唑仑。第18页，共36页，2023年，2月20日，星期二镇静催眠药的优点：

（1）对快动眼睡眠(REM)的影响较小，停药后反跳性快动眼睡眠延长较巴比妥类轻，故不易引起多梦、恶梦而致停药困难，依赖性、戒断症状亦较轻；

（2）使NREMS的2期延长，4期缩短，减少夜惊、夜游

第19页，共36页，2023年，2月20日，星期二镇静催眠药的优点：

（3）几无肝药酶诱导作用，不影响其他药物代谢；（4）治疗指数高，对呼吸、循环影响小，安全范围大；无麻醉作用基于以上优点目前此类药物基本上已取代巴比妥类药物用于镇静催眠。

第20页，共36页，2023年，2月20日，星期二其它

麻醉前给药，因安全范围大，镇静作用快，且可产生短暂的记忆缺失，用于麻醉前给药可缓解患者对手术的恐惧感，减少麻醉药用量，增强麻醉药的安全性，减少不良反应，且疗效优于吗啡及氯丙嗪。同理，临床也常用于心脏电击复律或内窥镜检查前给药。

第21页，共36页，2023年，2月20日，星期二[不良反应]中枢神经反应（嗜睡、乏力、头痛，大剂量偶致共济失调、震颤）耐受性和依赖性。停药出现戒断现象。呼吸及心血管抑制(静注过快)，如心动过缓、低血压。致畸过量可致急性中毒，出现运动失调、言语不清，甚至昏迷和呼吸抑制。饮酒及同服其他中枢抑制剂容易出现。用氟马西尼（Flumazenil）救治。安全范围大，不良反应较轻。第22页，共36页，2023年，2月20日，星期二[体内过程]口服吸收完全，肌肉注射吸收缓慢而不规则。欲快速显效时，应静脉注射。血浆蛋白结合率较高（地西泮为99%）。主要在肝药酶作用下进行生物转化，部分药物在体内形成活性代谢产物，其半衰期比母体药物更长。存在肝肠循环，连续使用易蓄积。第23页，共36页，2023年，2月20日，星期二第二节

巴比妥类药

(barbiturates)

巴比妥类为巴比妥酸的衍生物。

巴比妥酸本身无催眠作用，第五位碳原子上的两个氢被取代后，才有镇静催眠作用。如：C5被苯环取代，则作用时间长，并有抗癫痫作用（如苯巴比妥），C5侧链有分支（异戊巴比妥）或双键（司可巴比妥）则脂溶性高、起效快、作用强而短。C2位氧被硫取代（硫喷妥）则脂溶性更高、起效更快，作用更强而短。barbiturates第24页，共36页，2023年，2月20日，星期二

[药动学]1吸收、分布:口服或肌肉注射都易吸收,吸收后迅速分布,进入脑组织的快慢主要取决于脂溶性高低。2蛋白结合:与脂溶性有关。脂溶性高则蛋白结合率。硫喷妥80%,巴比妥5%。3消除:高脂溶性者主要为肝药酶代谢,作用维持时间短；脂溶性低者大部分以原型经肾脏排泄。排泄慢,作用维持时间较长。尿液碱化使肾小管再吸收减少,促进药物的排泄,是解救巴比妥类药物中毒的重要措施之一。第25页，共36页，2023年，2月20日，星期二巴比妥类药物的作用及用途类别药物显效时间（h）作用维持时间（h)主要用途长效类苯巴比妥0.5～16～8镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫中效类异戊巴比妥0.25～0.33～6镇静、催眠短效类司可巴比妥0.252～3催眠、抗惊厥超短效类硫喷妥钠静注，立即0.2静脉麻醉第26页，共36页，2023年，2月20日，星期二[作用机理]部位：巴比妥类对脑干网状结构上行激动系统有选择性抑制作用，从而使大脑皮层细胞兴奋性降低，进而转入抑制。机理：增强GABA介导的Cl-内流，减弱谷氨酸介导的除极，与苯二氮卓类不同，是通过延长Cl-通道开放时间而增加Cl-内流，引起超极化。较高浓度时抑制Ca2+依赖性递质释放，呈现拟GABA作用第27页，共36页，2023年，2月20日，星期二[药理作用和临床应用]对神经系统的作用

巴比妥类没有选择性抗焦虑作用，镇静剂量才有抗焦虑效果。

作为普遍性中枢抑制药，随着剂量由小到大，相继出现镇静、催眠、抗惊厥和麻醉作用。10倍催眠剂量则能抑制呼吸，甚至死亡。

第28页，共36页，2023年，2月20日，星期二[药理作用和临床应用]

1.镇静催眠：焦虑不安、烦躁。

2.抗惊厥：高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎及中枢兴奋药引起的惊厥。

3.麻醉、麻醉前给药。由于本类药物的安全性远不及苯二氮卓类，且易发生反跳现象和依赖性。因此，几乎被苯二氮卓类取代。

其中只有苯巴比妥和戊巴比妥仍用于控制癫痫持续状态，硫喷妥偶用于小手术或内窥镜检查时作静脉麻醉。第29页，共36页，2023年，2月20日，星期二[药理作用和临床应用]对呼吸的影响

催眠剂量的巴比妥对正常人呼吸影响不大，但对有明显呼吸功能不全者（肺气肿、哮喘），可降低每分钟呼吸量及动脉血氧饱和度。大剂量巴比妥类对呼吸中枢有明显抑制作用，抑制程度与剂量成正比，若静注速度快，治疗量也可引起呼吸抑制。第30页，共36页，2023年，2月20日，星期二[药理作用和临床应用]肝药酶诱导作用

苯巴比妥为肝药酶诱导剂，提高酶的活性，不但加速自身代谢，还可加速其它药物代谢，如双香豆素、皮质激素、性激素、口服避孕药、强心甙、苯妥英钠、氯霉素及四环素等。苯巴比妥与其合用时，可加速代谢，减弱其作用，缩短作用时间。往往需要加大剂量才能奏效。第31页，共36页，2023年，2月20日，星期二[不良反应]

１、后遗作用(宿醉):服用催眠剂量的药物后，次晨可出现头晕、困倦、思睡、精细运动不协调等。可能是消除缓慢、作用延缓至次日所致。

２、耐受性：其原因主要是神经组织产生适应，也与诱导肝药酶，加速自身代谢有关。但是毒性作用并不耐受，过量仍中毒。第32页，共36页，2023年，2月20日，星期二３、成瘾性：长期连续用药后患者对该药产生精神依赖和躯体依赖，导致对该药的习惯和成瘾，突然停药易发生“反跳”现象，使快动眼睡眠时间延长，梦魇增多，迫使病人继续用药。终致成瘾，成瘾后停药戒断症状明显，表现为激动、失眠、焦虑、震颤、肌肉痉挛甚至惊厥发作。应严格控制，避免长期应用。[不良反应]第33页，共36页，2023年，2月20日，星期二[急性中毒及解救]