第十七抗生素

第十七抗生素第1页，共115页，2023年，2月20日，星期二病原性微生物细菌病毒支原体衣原体真菌寄生虫第2页，共115页，2023年，2月20日，星期二细菌的分类革兰氏染色法分类革兰氏试剂：结晶紫和碘革兰氏阳性菌(G+)：可被革兰氏试剂染为蓝色革兰氏阴性菌(G-)：不能被染色或呈粉红色形态特征球菌：金黄色葡萄球菌，链球菌等杆菌：大肠杆菌，铜绿假单胞菌等螺菌/弧菌：霍乱弧菌，梅毒螺旋体等第3页，共115页，2023年，2月20日，星期二G+与G-细胞壁差异革兰氏阳性菌黏肽含量丰富特有磷壁酸组分革兰氏阴性菌黏肽层较薄有外膜层（由脂多糖、脂蛋白、脂质双层构成）#版权问题？第4页，共115页，2023年，2月20日，星期二抗生素(Antibiotics)某些细菌、放线菌、真菌等微生物次级代谢产物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原菌性微生物有选择性杀灭、抑制作用而对宿主不产生严重毒性的药物。第5页，共115页，2023年，2月20日，星期二抗生素的作用机理抑制细菌细胞壁合成损伤细菌细胞膜破坏细菌蛋白质合成抑制细菌核酸合成第6页，共115页，2023年，2月20日，星期二抗生素的作用机理干扰细胞壁的合成胞浆内磷霉素和环丝氨酸干扰胞浆内黏肽前体N-乙酰胞壁酸形成胞浆膜万古霉素、短杆霉素干扰胞浆膜阶段的黏肽合成胞浆膜外β-内酰胺抗生素阻断胞浆膜外年太交联，抑制转肽酶转肽作用第7页，共115页，2023年，2月20日，星期二抗生素的作用机理干扰细胞壁的合成第8页，共115页，2023年，2月20日，星期二抗生素的作用机理损伤细菌细胞膜多黏菌素B作用在细胞膜上，引起细胞膜的损伤，通透性增加，细胞类物质外流达托霉素干扰细菌细胞膜多种功能破坏细菌蛋白质合成细菌核蛋白体为70s：30s亚基+50s亚基氯霉素、林可霉素、大环内酯类结合50s亚基氨基糖苷类、四环素类结合30s亚基第9页，共115页，2023年，2月20日，星期二抗生素的作用机理抑制细菌核酸形成利福平抑制DNA依赖的RNA聚合酶，影响RNA转录灰黄霉素为鸟嘌呤结构类似物，进入DNA分子干扰DNA合成第10页，共115页，2023年，2月20日，星期二细菌耐药性细菌耐药性定义细菌与药物多次接触后产生对药物不敏感甚

至消失的现象分类突变产生的耐药性（固有耐药，IntrinsicResistance）种类有限，稳定，次要质粒介导的耐药性（获得性耐药，AcquiredResistance）传播，主要第11页，共115页，2023年，2月20日，星期二第一节

β-内酰胺类抗生素

(β-LactamAntibiotic)结构特点、作用机制、耐药性青霉素类(Penicillins)头孢霉素类(Cephalosporins)其他β-内酰胺类抗生素β-内酰胺酶抑制剂第12页，共115页，2023年，2月20日，星期二母核基本结构X=S青霉烷(Penam)X=O氧青霉烷(Oxapenam)X=SO2青霉烷砜(Sulbatam)X=S青霉烯(Penem)X=CH2碳青霉烯(Carbapenem)X＝S头孢烯(Cephem)X＝O氧头孢烯(Oxacephem)X＝CH2碳头孢烯(Carbacephem)单环β-内酰胺(Monobactam)第13页，共115页，2023年，2月20日，星期二代表性药物基本结构#差结构第14页，共115页，2023年，2月20日，星期二结构特点总结分子内均有一个四元的β-内酰胺环除了单环β-内酰胺外，该四元环通过N原子和邻近的第三碳原子与另一个五元环或六元环相稠合除单环β-内酰胺外，与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基大多数β-内酰胺环羰基α-碳上有一个酰胺基侧链第15页，共115页，2023年，2月20日，星期二结构特点总结β-内酰胺环为一个平面结构，但两稠合环不共平面，青霉素沿N-1—C-5轴折叠，头孢菌素沿N-1—C-6轴折叠β-内酰胺类抗菌活性与母核的构型及酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异第16页，共115页，2023年，2月20日，星期二作用机理β-内酰胺类药物的结构与黏肽（D-丙氨酰-D-丙氨酸）的末端结构类似，空间构象也相似，使黏肽转肽酶(PeptidoglycanTranspetidase)识别错误。第17页，共115页，2023年，2月20日，星期二作用机理β-内酰胺类抗生素通过抑制细菌细胞壁的合成，导致细菌不能定型及承受细胞内高渗透压，使细菌破裂死亡青霉素结合蛋白(Penicillin-BindingProteins，PBPs)：黏肽转肽酶催化活性中心存在一些能与青霉素类或头孢菌类相结合的特殊蛋白分子第18页，共115页，2023年，2月20日，星期二作用机理第19页，共115页，2023年，2月20日，星期二作用机理第20页，共115页，2023年，2月20日，星期二耐药机制细菌产生β-内酰胺酶细菌细胞壁通透性发生改变，难以进入产生外排泵促使药物排出青霉素结合蛋白结构改变，使得药物亲和力降低第21页，共115页，2023年，2月20日，星期二耐药机制细菌产生β-内酰胺酶酶活性部位都有一个丝氨酸残基可以打开β-内酰胺环β-内酰胺酶能够水解该酯键并将开环的青霉酸分子脱落第22页，共115页，2023年，2月20日，星期二过敏反应过敏原为合成、生产过程中引入的杂质，包括青霉噻唑蛋白、青霉噻唑多肽和青霉噻唑聚合物等，聚合程度越高过敏反应越强外源性过敏原：生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质内源性过敏原：来自于生产、贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合成高分子聚合物交叉过敏第23页，共115页，2023年，2月20日，星期二过敏反应第24页，共115页，2023年，2月20日，星期二第一节

β-内酰胺类抗生素结构特点、作用机制、耐药性青霉素类(Penicillins)头孢霉素类(Cephalosporins)其他β-内酰胺类抗生素β-内酰胺酶抑制剂第25页，共115页，2023年，2月20日，星期二天然青霉素临床应用耐酸广谱第26页，共115页，2023年，2月20日，星期二青霉素G(PenicillinG)G+较敏感，G-不敏感钠盐较常用水溶液在室温下不稳定，易分解，故使用粉针剂第27页，共115页，2023年，2月20日，星期二青霉素酸不稳定性第28页，共115页，2023年，2月20日，星期二青霉素碱不稳定性第29页，共115页，2023年，2月20日，星期二半合成青霉素耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素青霉素与β-内酰胺酶抑制剂复合物（略）构效关系合成方法第30页，共115页，2023年，2月20日，星期二耐酸青霉素苯氧甲基为吸电子基团，可降低羰基电子密度，阻止侧链羰基电子向β-内酰胺环的转移，增加酸稳定性青霉素G（不耐酸）青霉素V（耐酸）第31页，共115页，2023年，2月20日，星期二耐酸青霉素在酰胺基α位引入O、N、X等电负性原子的衍生物，降低羰基电子密度，达到抗酸目的第32页，共115页，2023年，2月20日，星期二耐酶青霉素较大空间位阻，阻止酶与底物结合空间阻碍限制R与羧基间单键旋转，降低了分子与酶活性中心作用适应性R基比较靠近β-内酰胺环，可能有保护作用青霉素G（不耐酶）三苯甲基青霉素（耐酶）第33页，共115页，2023年，2月20日，星期二耐酶青霉素侧链体积较大的半合成青霉素耐药问题出现第34页，共115页，2023年，2月20日，星期二耐酶青霉素当将β-内酰胺环上的氨基与具有含氮的七元环形成Schiff’s碱，将增加对β-内酰胺酶的稳定性第35页，共115页，2023年，2月20日，星期二耐酸耐酶青霉素苯唑西林异恶唑基兼有吸电子与空间位阻作用在其苯环邻位引入卤素，可使耐酶、耐酸的性质进一步提高，改善药动性质5位的甲基对其活性有较大的影响第36页，共115页，2023年，2月20日，星期二广谱青霉素青霉素N化学结构与青霉素G的差别仅在侧链部分，即含有D-α-氨基己二酰胺，这提示改变其侧链可能扩大抗菌谱。青霉素G（抗G+较强）青霉素N（抗G-较强）第37页，共115页，2023年，2月20日，星期二广谱青霉素引入氨基改变了整个分子的极性，使其容易透过细胞膜，扩大抗菌谱引入羟基改善酸稳定性及口服利用度第38页，共115页，2023年，2月20日，星期二广谱青霉素用羧基和磺酸基等代替氨基得到抗菌谱进一步扩大的青霉素，对绿脓杆菌和便感杆菌也有较强的抑制作用。第39页，共115页，2023年，2月20日，星期二广谱青霉素在氨苄西林氨基上引入杂环取代的酰胺基时，可迅速穿透多种G+细胞膜，作用强而迅速，对绿脓杆菌的作用增强更大，从而成为抗菌谱更广的青霉素衍生物。第40页，共115页，2023年，2月20日，星期二其他多效青霉素衍生物匹氨西林：前药，羧基酯化替莫西林：6α位甲氧基加大空阻，耐酶改谱福米西林：6α位引入甲酰胺基，耐酶改谱第41页，共115页，2023年，2月20日，星期二青霉素构效关系第42页，共115页，2023年，2月20日，星期二半合成青霉素合成方法获得重要中间体6-氨基青霉烷酸(6-APA)酶解法、固定化酶法人工合成（不常用）、化学裂解法（淘汰）将6-APA与相应的侧链酸进行缩合酰氯法酸酐法DCC法：步骤较短，收率较高，成本高固相酶法：工艺简单，收率高，保证酶活成盐第43页，共115页，2023年，2月20日，星期二半合成青霉素合成方法酸酐法DCC法酰氯法第44页，共115页，2023年，2月20日，星期二第一节

β-内酰胺类抗生素结构特点、作用机制、耐药性青霉素类(Penicillins)头孢霉素类(Cephalosporins)其他β-内酰胺类抗生素β-内酰胺酶抑制剂第45页，共115页，2023年，2月20日，星期二β-内酰胺环并氢化噻嗪环类抗生素头孢菌素C、头孢菌素P、头孢菌素N基本母核：7-ACA天然头孢菌素第46页，共115页，2023年，2月20日，星期二头孢霉素母核比青霉素母核更稳定β-内酰胺环中N上孤对电子与氢化噻唑环中的双键形成共轭，故对酸稳定头孢菌素的β-内酰胺环分子内张力较小头孢菌素稳定性第47页，共115页，2023年，2月20日，星期二头孢菌素C-3位乙酰氧基的不稳定性是头孢霉素活性降低的最主要因素头孢菌素稳定性第48页，共115页，2023年，2月20日，星期二常用母核第一代头孢菌素第二代头孢菌素第三代头孢菌素第四代头孢菌素构效关系合成方法半合成头孢菌素第49页，共115页，2023年，2月20日，星期二常用母核第50页，共115页，2023年，2月20日，星期二第一代头孢菌素耐青霉素酶不耐许多G-所产生的β-内酰胺酶耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感G+球菌和某些敏感G-球菌第51页，共115页，2023年，2月20日，星期二第二代头孢菌素与一代头孢菌素在化学结构上没有明显区别对多数β-内酰胺酶稳定抗菌谱更广；对G-抗菌效果比一代强，对G+抗菌效果比一代较低第52页，共115页，2023年，2月20日，星期二第三代头孢菌素7位侧链以2-氨基噻唑-α-甲氧亚胺基乙酰基居多亚胺基双键使其具有顺反异构。顺式侧链部分与β-内酰胺环接近，因此耐多数β-内酰胺酶抗菌谱更广；对G-抗菌效果更强，对G+抗菌效果比一代低，部分抗铜绿假单胞菌效果较好。第53页，共115页，2023年，2月20日，星期二第四代头孢菌素7位2-氨基噻唑-α-甲氧亚胺基乙酰基侧链；3位存在能与分子中羧基形成内盐的季铵基团较低的β-内酰胺酶亲和性与诱导性，对酶稳定可通过革兰氏阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌间质并维持高浓度，对青霉素结合蛋白亲和力强第54页，共115页，2023年，2月20日，星期二构效关系第55页，共115页，2023年，2月20日，星期二合成方法7-ACA和7-ADCA制备亚硝酰氯法(ACA)硅酯法(ACA)青霉素扩环法(ADCA)7位或3位接不同的取代基同半合成青霉素相关合成方法第56页，共115页，2023年，2月20日，星期二合成方法亚硝酰氯法硅酯法第57页，共115页，2023年，2月20日，星期二合成方法青霉素扩环法第58页，共115页，2023年，2月20日，星期二第一节

β-内酰胺类抗生素结构特点、作用机制、耐药性青霉素类(Penicillins)头孢霉素类(Cephalosporins)其他β-内酰胺类抗生素β-内酰胺酶抑制剂第59页，共115页，2023年，2月20日，星期二碳青霉烯类抗生素广谱、低毒、耐酶常需要与肾脱氢肽酶抑制剂如西司他丁联用第60页，共115页，2023年，2月20日，星期二构效关系4位引入取代基，可增加空间位阻，从而增加药物对肾脱氢肽酶的稳定性，但抗菌活性明显下降3位取代基与抗菌谱、抗菌活性、化学稳定性等重要性质相关第61页，共115页，2023年，2月20日，星期二单环β-内酰胺类抗生素耐酸，耐碱，耐酶与青霉素类和头孢菌素类抗生素都不发生交叉过敏反应氨曲南(Aztreonam)为第一个全合成的单环β-内酰胺抗生素第62页，共115页，2023年，2月20日，星期二第一节

β-内酰胺类抗生素结构特点、作用机制、耐药性青霉素类(Penicillins)头孢霉素类(Cephalosporins)其他β-内酰胺类抗生素β-内酰胺酶抑制剂第63页，共115页，2023年，2月20日，星期二氧青霉烷类——克拉维酸(ClavulanicAcid)在克拉维酸的结构中3位侧链的羟甲基与氢化异恶唑环中的氧处于同侧环张力较大作为增效剂，与青霉素类药物联用氢化异恶唑环β-内酰胺环第64页，共115页，2023年，2月20日，星期二作用机理第65页，共115页，2023年，2月20日，星期二青霉烷砜类——舒巴坦(Sulbactam)化学结构比克拉维酸稳定可与氨苄西林连接成药舒巴西林（前药）3位甲基被取代后可以得到一系列活性更强的化合物砜结构第66页，共115页，2023年，2月20日，星期二第二节

四环素类抗生素

(TetracyclineAntibiotics)临床应用特点结构特点、作用机制、耐药性四环素盐酸多西环素第67页，共115页，2023年，2月20日，星期二临床应用特点对G+、G-、立克次体、衣原体、支原体及某些原虫等均有抑制活性可口服；毒性小；极少发生过敏反应四环素类抗生素固体在干燥条件下都比较稳定，但遇日光可变色;在酸性及碱性条件都不够稳定，易发生水解与金属离子螯合：四环素牙第68页，共115页，2023年，2月20日，星期二第二节

四环素类抗生素

(TetracyclineAntibiotics)临床应用特点结构特点、作用机制、耐药性四环素盐酸多西环素第69页，共115页，2023年，2月20日，星期二基本结构第70页，共115页，2023年，2月20日，星期二构效关系第71页，共115页，2023年，2月20日，星期二作用机制及耐药性作用机制四环素类抗生素与30s细菌核糖体亚单位结合，阻止了氨酰-tRNA与核糖体受体A位点的结合耐药性外泵基因编码外排泵，降低胞内药物浓度细胞质中的核糖体保护蛋白与核糖体结合细菌产生灭活或钝化酶第72页，共115页，2023年，2月20日，星期二第二节

四环素类抗生素

(TetracyclineAntibiotics)临床应用特点结构特点、作用机制、耐药性四环素与盐酸多西环素第73页，共115页，2023年，2月20日，星期二四环素(Tetracycline)三个pKa

值，分别为2.8~3.4、7.2~7.8、9.1~9.7，pI=5在酸性和碱性条件下均不稳定可与金属离子共轭，与结构中大量羟基、羰基有关第74页，共115页，2023年，2月20日，星期二四环素酸碱不稳定性差向异构体毒性比四环素强2-4倍酸性碱性第75页，共115页，2023年，2月20日，星期二盐酸多西环素(DoxycyclineHydrochloride)第76页，共115页，2023年，2月20日，星期二第三节

氨基糖苷类抗生素

(AminoglycosideAntibiotics)结构与临床应用特点、作用机制、耐药性链霉素卡那霉素及衍生物庆大霉素及衍生物新霉素类第77页，共115页，2023年，2月20日，星期二结构特点及临床应用特点由1,3-二氨基肌醇部分（如链霉胺、2-脱氧链霉胺和放线菌胺）与特定的氨基糖通过糖苷键相连而成多为极性化合物，碱性，水溶性较高，脂溶性较低肾毒性，耳毒性部分对耐酸性结核分枝杆菌有抑制作用第78页，共115页，2023年，2月20日，星期二作用机制与细菌核蛋白体30s亚基结合，使其不能形成30s始动复合物引起辨认三联密码错误抑制70s始动复合物的形成，从而抑制了蛋白质合成的始动抑制肽链延长并使第1个tRNA脱落，肽链中氨基酸顺序排错，导致错误蛋白质合成抑制70s复合物解离，阻止核蛋白循环第79页，共115页，2023年，2月20日，星期二耐药机制细菌产生灭活酶或钝化酶将氨基糖苷类结构改变，使其失去抗菌活性（交叉耐药）基因突变导致细菌膜的通透性降低或药物转运系统缺损，从而减少了药物的摄取细菌产生药物外排系统，将药物排出体外基因突变导致核糖体结合位点的改变，从而抑制蛋白质的合成。第80页，共115页，2023年，2月20日，星期二第三节

氨基糖苷类抗生素

(AminoglycosideAntibiotics)结构特点、作用机制、耐药性链霉素卡那霉素及衍生物庆大霉素及衍生物新霉素类第81页，共115页，2023年，2月20日，星期二链霉素(Streptomycin)由链霉胍、链霉糖和N-甲基葡萄糖胺组成链霉素对结核杆菌的抗菌作用很强结构改造对其活性无多大改变易产生耐药性，耳毒性与肾毒性第82页，共115页，2023年，2月20日，星期二第三节

氨基糖苷类抗生素

(AminoglycosideAntibiotics)结构特点、作用机制、耐药性链霉素卡那霉素及衍生物庆大霉素及衍生物新霉素类第83页，共115页，2023年，2月20日，星期二卡那霉素类基本结构第84页，共115页，2023年，2月20日，星期二耐药性及解决方案原因：耐药质粒(R因子)产生氨基糖苷钝化酶解决方案：对脱氧链霉胺的1位氨基酰化造成立体障碍，阻止酶侵袭（如阿米卡星，阿贝卡星），但需注意引入基团构型第85页，共115页，2023年，2月20日，星期二第三节

氨基糖苷类抗生素

(AminoglycosideAntibiotics)结构特点、作用机制、耐药性链霉素卡那霉素及衍生物庆大霉素及衍生物新霉素类第86页，共115页，2023年，2月20日，星期二庆大霉素类基本结构第87页，共115页，2023年，2月20日，星期二耐药性及配伍禁忌耐药性：被庆大霉素乙酰转移酶Ⅰ和庆大霉素腺苷转移酶酰化而失去活性配伍禁忌：β-内酰胺抗生素可以在庆大霉素的C-1上酰化，所得产物失去抗菌活性，所以两者不能混合使用。第88页，共115页，2023年，2月20日，星期二第三节

氨基糖苷类抗生素

(AminoglycosideAntibiotics)结构特点、作用机制、耐药性链霉素卡那霉素及衍生物庆大霉素及衍生物新霉素类第89页，共115页，2023年，2月20日，星期二新霉素类结构第90页，共115页，2023年，2月20日，星期二第四节

大环内酯类抗生素

(MacrolideAntibiotics)结构特点、作用机制、耐药性红霉素及衍生物麦迪霉素及衍生物螺旋霉素及衍生物第91页，共115页，2023年，2月20日，星期二结构特点12~20元内酯环母核，大环内酯环上的羟基通过糖苷键与1~2个脱氧糖或脱氧氨基糖相连14元和16元环两大系列含有脱氧氨基糖，pKa约为8，不溶于水，易溶于有机溶剂其化学性质不稳定，在酸性条件下易发生苷键的水解，遇碱其内酯环易破裂第92页，共115页，2023年，2月20日，星期二作用机制作用于敏感细菌的50s核糖体亚基，通过阻断转肽作用和mRNA转位抑制细菌的蛋白质合成与细菌核糖体50s亚基的L22蛋白结合，在肽链延伸过程中促使肽酰tRNA从核糖体上解离，从而抑制肽链的延长第93页，共115页，2023年，2月20日，星期二耐药机制50s核糖体RNA的一个腺嘌呤残基转录后被甲基化，导致核糖体结合位点改变，抑制蛋白质的合成耐药细菌产生灭活酶或钝化酶改变大环内酯类结构，使其失去抗菌活性细菌产生药物外排系统，将药物排出体外交叉耐药第94页，共115页，2023年，2月20日，星期二第四节

大环内酯类抗生素

(MacrolideAntibiotics)结构特点、作用机制、耐药性红霉素及衍生物麦迪霉素及衍生物螺旋霉素及衍生物第95页，共115页，2023年，2月20日，星期二红霉素(Erythromycin)A组分为有效成分耐药金黄色葡萄球菌和溶血性链环菌引起感染的首选药物。抗菌谱窄，水溶性差，只能口服且对胃酸不稳定第96页，共115页，2023年，2月20日，星期二红霉素酸不稳定性半缩酮衍生物螺环酮红霉胺第97页，共115页，2023年，2月20日，星期二第一代红霉素类抗生素增加红霉素的稳定性和水溶性将红霉素制成各种酯类和盐类的前体药物第98页，共115页，2023年，2月20日，星期二第二代红霉素类抗生素增加红霉素耐酸性C-6羟基、C-8氢、C-9羰基以及C-12羟基9位酮羰基的结构改造比较成功：取代肟羟基第99页，共115页，2023年，2月20日，星期二二代红霉素类——阿奇霉素(Azithromycin)环内含氮的15元环大环内酯类抗生素广泛的抗菌谱，抗菌后效应较长药动学性质好：吸收后，可被转运到感染部位并达到高组织浓度对酸稳定性好第100页，共115页，2023年，2月20日，星期二第三代红霉素类抗生素——酮内酯类修饰原因：C-3位的克拉定糖引起细菌耐药结构特征：内酯环的3位去克拉定糖，氧化为羰基；11、12位间形成环状的氨基甲酸酯；6位羟基被烷基取代第101页，共115页，2023年，2月20日，星期二第四节

大环内酯类抗生素

(MacrolideAntibiotics)结构特点、作用机制、耐药性红霉素及衍生物麦迪霉素及衍生物螺旋霉素及衍生物第102页，共115页，2023年，2月20日，星期二麦迪霉素类特点介绍属于16元环内酯的母核结构，与碳霉胺糖和碳霉糖结合成碱性苷，性状比较稳定第103页，共115页，2023年，2月20日，星期二第四节

大环内酯类抗生素

(MacrolideAntibiotics)结构特点、作用机制、耐药性红霉素及衍生物麦迪霉素及衍生物螺旋霉素及衍生物第104页，共115页，2023年，2月20日，星期二主要特点介绍含有双烯结构的16元环大环内酯抗生素，在其内酯环的9位与去氧氨基糖缩合成碱性苷。R1R2R3螺旋霉素I