第五章心脏疾病的临床生物化学

第五章心脏疾病的临床生物化学第1页，共74页，2023年，2月20日，星期一学习目标掌握：急性心肌损伤标志物的特点、临床意义及临床应用熟悉：心脏疾病的病理、冠心病危险因素了解：新标志物，心衰和高血压病的生物化学改变第2页，共74页，2023年，2月20日，星期一内容提要第一节概述第二节心脏疾病相关的临床生物化学第三节心脏疾病的生物化学标志物第3页，共74页，2023年，2月20日，星期一第一节概述心血管病是严重威胁人类健康的疾病我国城市人口（2007年卫生部统计结果）致死亡率占全部死亡率恶性肿瘤126/10万22.9%脑血管病116.6/10万21.2%心脏病98.2/10万17.9%第4页，共74页，2023年，2月20日，星期一心脏的功能神经传导功能

泵血功能内分泌功能等第5页，共74页，2023年，2月20日，星期一心脏的供血人体最重要的器官心脏是一个由心肌构成的中空圆锥形器官，在心脏外壁，有供给心脏能量和氧的血管，称为冠状动脉，其中两支供应左心室，一支供应右心室第6页，共74页，2023年，2月20日，星期一肌原纤维粗肌丝：由肌球蛋白(myosin)组成细肌丝肌动蛋白(actin)原肌球蛋白(tropmyosin)肌钙蛋白TnC:与钙离子结合部分TnI:含抑制(ATP酶)因子部分TnT:与原肌球蛋白结合部分第7页，共74页，2023年，2月20日，星期一心肌细胞CK/CK-MB集中在胞核、胞浆LD在胞液和线粒体cTn在肌浆中是细丝的一部分糖原磷酸化酶GP在肌浆网内层Mb和脂肪酸结合蛋白FABP散在分布肌浆中第8页，共74页，2023年，2月20日，星期一第二节心脏疾病相关的

临床生物化学动脉粥样硬化（AS）冠心病心力衰竭高血压性心脏病第9页，共74页，2023年，2月20日，星期一一、动脉粥样硬化及冠心病动脉粥样硬化是动脉硬化的一种，大、中动脉内膜出现含胆固醇、类脂肪等的黄色物质，多由脂肪代谢紊乱、神经血管功能失调引起。

主要累及大型及中型的肌弹力型动脉，以主动脉、冠状动脉及脑动脉为多见，常导致管腔闭塞或管壁破裂出血等严重后果。常导致血栓形成、供血障碍。第10页，共74页，2023年，2月20日，星期一是一个复杂、综合性、历时较长的过程；动脉壁内皮损伤是AS的始动因素；正常动脉壁

内层：单层内皮细胞及内皮下层（胶原纤维、弹性纤维、基质）中层：主要是平滑肌细胞外层：成纤维细胞和平滑肌细胞发病机制：第11页，共74页，2023年，2月20日，星期一参与因素

细胞因素、代谢物因素、物理学因素；发病机制学说

脂质浸润学说、血栓源学说、血流动力学学说、中层平滑肌细胞增生学说、内膜损伤学说等发病机制：第12页，共74页，2023年，2月20日，星期一动脉粥样硬化病变机制脂质渗入学说LDL在血液中正常的运输LDL钻入受损血管壁下LDL逐渐在血管壁下堆积形成小米粥样斑块LDL越来越多，斑块越来越大，血管部分堵塞有些斑块壁变薄，非常不稳定板块破裂形成血栓堵塞血管第13页，共74页，2023年，2月20日，星期一血管内膜损伤学说氧化型低密度脂蛋白内皮损伤单核细胞泡沫细胞吞噬脂质第14页，共74页，2023年，2月20日，星期一血栓形成学说动脉内膜损伤血小板聚集纤维蛋白复合物低密度脂蛋白与单核细胞内膜覆盖第15页，共74页，2023年，2月20日，星期一动脉粥样硬化及冠心病冠状动脉是供应心肌营养的主要血管。冠脉发生粥样病变血管硬化，管腔狭窄心肌供血减少。冠心病是目前最常见、危害最大的心脏疾患。第16页，共74页，2023年，2月20日，星期一17年龄、性别、高血压、高血脂、吸烟等冠状动脉发生粥样变，血管硬化，管腔狭窄，供血减少。当冠状动脉狭窄＜70％时病人出现活动后心肌供血不足，表现为心绞痛。不稳定性/变异性心绞痛(UA)，休息时亦有心绞痛。心脏无血供，局部大面积心肌坏死血管完全堵塞，冠状动脉狭窄继续增加

AMIacutemyocardialinfarction,20％第17页，共74页，2023年，2月20日，星期一CHD分型：无症状性心肌缺血型；心绞痛型；心肌梗死型；缺血性心绞痛型；猝死型。——1979WHO第18页，共74页，2023年，2月20日，星期一二、冠心病危险因素学说危险因素(riskfactor)：指机体固有的生理、心理因素或生活环境中的其他因素。它们的存在可促使疾病的发生，去掉后可缓解甚至阻止疾病的发生。危险因素存在预示冠心病发生，有助冠心病的诊断。第19页，共74页，2023年，2月20日，星期一目前对危险因素的共识有：

1、危险因素不等于病因；

2、危险因素不是诊断指标，通常把危险因素异常的人称高危人群；

3、同一疾病可能有多种危险因素，每种危险因素影响程度不一。（相对危险度RR）第20页，共74页，2023年，2月20日，星期一冠心病危险因素

1.常见因素：年龄、性别、高血压、高脂、吸烟

2.最有价值的可及早预防和治疗的：

高血脂、C-反应蛋白、凝血因子第21页，共74页，2023年，2月20日，星期一与生物化学有关的冠心病危险因素一.血脂冠心病的主要危险因素血浆胆固醇(Chol)和甘油三酯(TG)含量增高与动脉硬化有密切的关系，是堵塞性心脑血管疾病的主要病因，重要危险因素。

TC/HDL-c>5时，冠心病发病率急剧上升。临床首选TC、HDL-c和TG作为CHD辅助诊断指标定期检查血脂、了解血脂变化趋势对防治这类疾病具有十分重要的意义。第22页，共74页，2023年，2月20日，星期一

二.炎症（一）炎症与冠心病1.炎性细胞是早期动脉硬化形成的启动步骤：动脉硬化斑块表面有炎症诱导的白细胞活化标志物CD11/CD18(糖蛋白)。2.炎症产物促进了动脉硬化的过程:因炎性细胞表面释放多种酶和介质对血管基膜有损伤作用。3.慢性炎症细胞促进平滑肌增生，还导致斑块破裂和血栓形成，是动脉硬化的关键步骤。炎症状态是一个比狭窄更重要的决定因素。第23页，共74页，2023年，2月20日，星期一（二）CRP

（C-反应蛋白）与冠心病

1.CRP基本特性

CRP是急性时相反应蛋白，是炎性淋巴因子刺激肝脏和上皮细胞合成的。因此任何感染、创伤、手术等都可导致其升高，是系统感染的重要标志物。

2.CRP与冠心病

多种危险因素干预试验(MRFIT)分析显示CRP和CHD密切相关，被看作独立危险因素。CRP升高反映动脉硬化存在低度炎症过程和粥样斑块的脱落。第24页，共74页，2023年，2月20日，星期一冠心病人的CRP仅轻度升高冠脉造影阳性病人的CRP比阴性病人高参考范围<2mg/l超敏C-反应蛋白

(highsensitivityCRP,hsCRP)常规C反应蛋白(CRP)不能很好地反映低水平的CRP浓度的变化，超敏C反应蛋白(highsensitiveCRP，hsCRP)可检测出低水平(0.1～10mg/L)的CRP浓度，该水平的微小变化与心血管疾病及部分其他疾病密切相关。第25页，共74页，2023年，2月20日，星期一(三)凝血因子

冠心病病人常见血小板活性增加，粘附、聚集于血管壁上，在斑块破裂后导致局部血栓形成。冠脉内血栓生成是冠心病发展加剧的主要因素之一，是特发性冠脉事件的最重要的原因。1.纤维蛋白原

纤维蛋白原升高将增加血流粘滞度，增强血小板聚集性，促使血栓形成。2.凝血因子VII和PAI-1当组织损伤时，如斑块破裂后，将释放组织凝血活素，在血浆Ca2＋作用下和因子VII结合成复合体，激活因子Ⅹ，催化纤维蛋白原变成纤维蛋白，在动脉血栓的形成中起重要作用。第26页，共74页，2023年，2月20日，星期一心脏疾病的诊断影像学检查：

心电图，超声心动图，心导管，核素心血管造影，电子计算机断层扫描（CT）血液生化检查：

酶类与蛋白类心肌标志物

第27页，共74页，2023年，2月20日，星期一第三节急性心肌损伤生物化学标志物1979年WTO提出急性心肌梗死诊断标准1.典型的持续的胸痛史2.典型的心电图改变，包括ST段抬高和Q波出现3.心肌酶学的改变以上三项中有二项阳性可诊断为急性心梗第28页，共74页，2023年，2月20日，星期一

2000年欧盟心脏病学会(ESC)/美国心脏病协会(ACC)发布的新的AMI诊断标准：

心肌损伤标志物(如cTnI)的增高，同时伴有以下几种情况一条或以上：

1.临床胸痛缺血症状

2.心电图出现典型改变，如病理性Q波、或有缺血坏死改变(ST段抬高或压低)3.冠状动脉导管检查发现异常。

第29页，共74页，2023年，2月20日，星期一左冠状动脉前降支近端95％狭窄第30页，共74页，2023年，2月20日，星期一球囊扩张＋支架植入术后狭窄消失第31页，共74页，2023年，2月20日，星期一理想的心肌损伤标志物除了高敏感性和高特异性外，还应该具有以下特性：

1.主要或仅存在于心肌组织，在心肌中有较高的含量；2.在正常血液中不存在，可反映小范围的损伤；3.能检测早期心肌损伤，且窗口期长；4.能估计梗死范围大小，判断预后；5.能评估溶栓效果。第32页，共74页，2023年，2月20日，星期一心脏标志物酶类标志物（心肌酶谱）

天门冬氨酸氨基转移酶乳酸脱氢酶及其同工酶

肌酸激酶及其同工酶蛋白类标志物

肌红蛋白肌酸激酶同工酶质量心肌肌钙蛋白第33页，共74页，2023年，2月20日，星期一一、传统的心肌酶谱（一）天门冬氨酸转氨酶AST首个被应用于临床的心脏标志物（1954）主要存在于：肝、骨骼肌、肾、心AMI6-12h升高，24-48h达峰值,持续5d到1W诊断AMI敏感性77.7%，特异性53.3%;不具有组织特异性，血清单纯AST升高不能诊断心肌损伤。当今学术界已不主张AST用于急性心肌梗死诊断。第34页，共74页，2023年，2月20日，星期一（二）乳酸脱氢酶、同工酶（lactatedehydrogenase）存在于：肝、心、骨骼肌、肺、脾、脑、红细胞、血小板电泳法：5种同工酶，LD1、LD2、LD3、LD4、LD5心肌、肾和红细胞中以LDH1和LDH2最多LD、LD1心梗后8-12h出现在血中，48-72h达峰值，7-12天恢复正常第35页，共74页，2023年，2月20日，星期一第36页，共74页，2023年，2月20日，星期一优点：缺点：特异性不高，53%无法评估溶栓效果，红细胞含丰富的LD，溶栓疗法常治溶血，使LD升高

LD出现较迟，窗口期较长，如果连续测定LD,对于就诊较迟CK己恢复正常的AMI患者有一定参考价意义。第37页，共74页，2023年，2月20日，星期一（三）肌酸激酶、同功酶

（CK,CK-MB）CK是心肌中重要的能量调节酶。CK是一种二聚体，由M和B两个亚基组成，形成CK–MM、CK-MB和CK–BB同工酶。CK-BB主要在脑、前列腺、腓肠肌、膀胱、胎盘等CK-MM在骨骼肌和心肌中CK-MB主要分布在心肌中CK、CKMB对诊断AMI贡献卓著是世界上应用最广泛的心肌损伤指标较早期诊断AMI，估计梗死范围大小或再梗死。第38页，共74页，2023年，2月20日，星期一CK、CK-MB在AMI诊断中的作用AMI发生后4-6小时升高，24小时达峰，48-72小时恢复正常。CK用于观察再灌注，溶栓后几小时CK-MB还会继续升高，称“冲洗现象”，此后，即下降。心肌缺血、心绞痛一般CK-MB不会升高。肌营养不良、多发性肌炎等肌病可出现CK-MB升高第39页，共74页，2023年，2月20日，星期一CK的评价：优点：1）快速、经济、有效、准确诊断急性心肌梗死，是当今应用最广的心肌损伤标志物。

2）浓度和AMI面积有一定相关，可判断梗死范围。

3）测定心肌再梗死。

4）判断再灌注。缺点：1）特异性较差，难以和骨骼肌疾病、损伤鉴别。

2）6h前和36h后灵敏度低;CK-MB亚型可用于早期诊断。

3)对心肌微小损伤不敏感。CK同工酶的特异性和敏感性高于总CK，目前临床倾向用CK-MB替代CK作为心肌损伤的常规检查项目。第40页，共74页，2023年，2月20日，星期一三.心肌肌钙蛋白（cTn）1.肌钙蛋白(Tn)特性

Tn存在于心肌和骨骼肌细胞胞浆的细丝中，由钙介导调节肌动蛋白和肌球蛋白之间相互反应而使肌肉收缩。

1971年Tn电泳分离出三个组分:

肌钙蛋白C（TnC）,肌钙蛋白I（TnI）,肌钙蛋白T(TnT)。第41页，共74页，2023年，2月20日，星期一2.分类及作用肌钙蛋白肌钙蛋白C：与钙结合，可调节ATP酶的活性肌钙蛋白I：调节肌动、肌球蛋白相互作用肌钙蛋白T：与原肌球蛋白结合部分Troponin第42页，共74页，2023年，2月20日，星期一AMI4-8h,CTn升高,持续4-10天，甚至可达3周

CTn是心肌特有的，正常人血清几乎测不到CTn，特异性高，对AMI有较好分辨能力，是AMI诊断的敏感指标。

窗口期长，cTnT长达7天，cTnI长达10天，甚至14天。cTn半寿期较长，局部坏死肌纤维不断释放cTn，可以诊断发现较迟的急性心肌梗死。

诊断AMI病人，一般入院后3h、6h、9h各测一次CTn。第43页，共74页，2023年，2月20日，星期一4.心肌肌钙蛋白的评价(1)优点

1）敏感度及检测特异性高于CK，不仅能检测出急性心肌梗死病人，而且能检测微小损伤，如不稳定性心绞痛、心肌炎。2）有较长的窗口期，cTnT长达7天，cTnI长达10天，甚至14天。有利于诊断迟到的急性心肌梗死和不稳定性心绞痛、心肌炎的一过性损伤。符合理想的心肌损伤的标志物条件第44页，共74页，2023年，2月20日，星期一3）双峰的出现，易于判断再灌注成功与否。4）肌钙蛋白血中浓度和心肌损伤范围的较好的相关性，可用于判断病情轻重，指导正确治疗。符合理想的心肌损伤的标志物条件第45页，共74页，2023年，2月20日，星期一评估溶栓是否成功，观察冠状动脉是否复通溶栓成功的病例cTn呈双峰，第一个峰高于第二个峰。第46页，共74页，2023年，2月20日，星期一47心梗后灌注成功与未再灌注病例cTnT的变化未再灌注灌注成功第47页，共74页，2023年，2月20日，星期一(2)缺点

1）在损伤发作6h小时内，敏感度较低，对确定是否早期使用溶栓疗法价值较小。

2）由于窗口期长，诊断近期发生的再梗死效果较差。第48页，共74页，2023年，2月20日，星期一四、肌红蛋白(Mb)

Mb是一种氧结合蛋白，广泛存在于各种肌肉中。Mb分子量小，位于胞质中，心肌受损直接进入血循环，故AMI发生后出现较早。到目前为止，是AMI发生后最早的可测标志物。当AMI病人发作后2h即升高。6～9h达高峰，24～36h恢复至正常水平。急症病人2-12h内Mb阴性可排除AMI。第49页，共74页，2023年，2月20日，星期一Mb评价优点：1）在急性心肌梗死发作12h内诊断敏感性很高，有利于早期诊断，是至今出现最早的急性心肌梗死标志物。2）能用于判断再灌注是否成功。溶栓成功者，溶栓后2h明显下降。3）能用于判断再梗死。4）在胸痛发作2～12h内，肌红蛋白阴性可排除急性心肌梗死诊断。

第50页，共74页，2023年，2月20日，星期一缺点：1）特异性较差；2）窗口期太短，回降到正常范围太快，峰值在12h,急性心肌梗死发作后16h后测定易见假阴性。第51页，共74页，2023年，2月20日，星期一AMI主要心脏标志的动态变化第52页，共74页，2023年，2月20日，星期一急性缺血性心脏病的各标志物特点心肌标志物优点局限处Mb出现最早消失快，特异性较低CK早期诊断敏感指标之一特异性较低CK-MB灵敏，特异性较CK高持续时间较短LDH持续时间长特异性差，溶血影响大LD1持续时间长特异性差，溶血影响大CTnT灵敏，有一定心肌特异性非完全特异，肌病有时也出现CTnI特定的心肌特异性初始灵敏度较低第53页，共74页，2023年，2月20日，星期一五.正在探索中的新标志物1.肌球蛋白重链和轻链；肌球蛋白由两条重链(MHC)，两对轻链(MLC)组成；

1）MHC：窗口期最长

检测术前梗死，估算梗死范围

2）MLC

与梗死范围高度相关，评估预后理想指标

MHC和MLC在方法学上均需要改进。第54页，共74页，2023年，2月20日，星期一2.糖原磷酸化酶(GP)1）GP是两聚体，位于心肌浆网上(SR)，有三种同工酶GPBB-心脏、GPMM-骨骼肌、GPLL-肝

2）心肌缺氧时，糖等无氧代谢；GP是催化\降解糖原，产生糖酵解必需的物质。心肌缺血最敏感指标之一。

3）AMI2-4小时，GPBB升高，特异性与CK-MB相似。第55页，共74页，2023年，2月20日，星期一3.脂肪酸结合蛋白FABP

（Fattyacidbindingprotein)

1）比Mb分子量更小。与脂肪酸结合，在心肌代谢中起重要作用。

2）AMI1--1.5h血中出现FABP，20h消失，FABP诊断早期AMI敏感性和特异性与Mb相近，比CK-MB高第56页，共74页，2023年，2月20日，星期一六.心脏疾病生物化学标志物的临床应用冠心病的自然病程分4个主要阶段：①脂肪沉积、脂肪条纹形成，②粥样斑块形成，冠状动脉血流减少，③粥样斑块破裂，冠状动脉内血栓形成，心肌缺血，④一支以上冠状动脉完全阻塞或痉挛，心肌坏死。第57页，共74页，2023年，2月20日，星期一（一）粥样斑块形成及冠状动脉血流减少

1.应用危险因素评估冠心病随访、危险性分级、预测

2.hsCRP良好的预测指标45岁以上的男性如果TC／HDL-C和hsCRP持续升高，应常规定期复查，高度警惕冠心病事件。第58页，共74页，2023年，2月20日，星期一（二）冠状动脉内血栓形成期

1.P-选择素反映血小板激活存在于血小板内的α颗粒膜蛋白质，当血小板被激活时，α颗粒和质膜融合，促白细胞粘附使血块稳定进而形成不溶性凝血块。

2.D-二聚体和血栓预示蛋白（TpP）

TpP(纤维蛋白多肽A分解的纤维蛋白单聚体和由纤维蛋白多肽B分解的纤维蛋白多聚体)和D-二聚体都是纤维蛋白多聚体自溶产物，提示纤维蛋白多聚体的存在。

TpP非特异；50%UP病人升高。第59页，共74页，2023年，2月20日，星期一（三）心肌缺血的标志物

1.稳定心绞痛结合临床症状，GPBB等判断心肌缺血

2.不稳定性心绞痛测GPBB，cTnT，cTnI判断心肌损伤

3.无典型症状的病人

临床早期诊断冠心病主要依靠静息心电图或运动心电图异常，结合血脂、hsCRP等危险因素综合判断。第60页，共74页，2023年，2月20日，星期一冠心病早期诊断标志物

心脏标志物病理生化作用分子大小(KD)临床作用C-反应蛋白急性时相蛋白115-140炎症标志物血栓预示蛋白不溶性纤维蛋白前期水解肽

>300检验早期血栓P-选择素血小板粘附活性140检测血小板凝集糖原磷酸化酶BB促糖原分解188早期缺血标志物脂肪酸结合蛋白脂肪酸载体15排除AMI第61页，共74页，2023年，2月20日，星期一心脏标志物应用原则：（1）心脏肌钙蛋白(cTnT或cTnI)取代CK-MB成为检出心肌损伤的首选标准。（2）临床检验中只需开展一项心脏肌钙蛋白测定(cTnT或者cTnI)。没有必要同时进行二项心脏肌钙蛋白测定。如已经常规提供一项心脏肌钙蛋白测定，建议不必同时进行CK-MB质量测定。第62页，共74页，2023年，2月20日，星期一（3）放弃所谓的心肌酶学测定，即不再将LD、AST、HBDH用于诊断ACS患者。不考虑继续使用CK-MB活性测定法和LDH同工酶测定法来诊断ACS患者。如果因某些原因暂不开展cTnT或cTnI测定，可以保留CK和CK-MB测定以诊断ACS患者，但建议使用CK-MB质量测定法。（4）肌红蛋白列为常规早期心脏标志物。由于其诊断特异性不高，主要用于早期除外AMI诊断。第63页，共74页，2023年，2月20日，星期一（5）如果患者已有典型的可确诊急性心梗的ECG变化，应立即进行针对急性心梗的治疗。对这些患者进行心脏标志物的检查有助于进一步确认急性心梗的诊断，判断梗死部位的大小，检查有无合并症如再梗死或者梗死扩展。应减少抽血频度，如第一天抽血二次。（6）对那些发病6h后的就诊患者，不需要检测早期标志物物如肌红蛋白。此时只需测定确定标志物如心肌肌钙蛋白。

第64页，共74页，2023年，2月20日，星期一第四节心力衰竭和高血压病的生化改变一、心力衰竭的生化改变二、高血压的生化改变第65页，共74页，2023年，2月20日，星期一一、心力衰竭的生化改变充血性心力衰竭（congestiveheartfailure，CHF），简称心衰，是许多心血管病如急性心肌梗死、扩张性心肌病、瓣膜病、先天性心脏病的后期表现，其中尤以左心衰更为常见。长期以来，心衰诊断依靠临床表现和物理仪器如超声心动仪和X线诊断，无相应的生物化学标志物。第66页，共74页，2023年，2月20日，星期一

心钠肽（ANP）又称心钠素，B钠尿肽又称脑钠肽(BNP)，是调节体液、体内钠平衡、血压的重要激素，当心血容积增加和左室压力超负荷时即可大量分泌。在心衰由于合成增加，ANP和BNP明显异常，而且其增加的程度和心衰的严重度成正比，和射血分数成反比，并随治疗有效而下降。在心衰中BNP作用强于ANP。