第八章抗生素二

第八章抗生素二第1页，共79页，2023年，2月20日，星期一

12345氨基苷类抗生素(aminoglycosideantibiotics)四环素类抗生素(tetracyclinesantibiotics)b-内酰胺类抗生素(b-lactamantibiotics)

氯霉素类抗生素

(chloramphenicolantibiotics)大环内酯类抗生素(macrolideantibiotics)抗生素第2页，共79页，2023年，2月20日，星期一第二节四环素类抗生素

TetracyclineAntibiotics第3页，共79页，2023年，2月20日，星期一由放线菌产生的一类广谱抗生素及半合成衍生物。天然四环素类抗生素： 金霉素(Chlortetracycline)土霉素(Oxytetracycline)

四环素(Tetracycline)半合成四环素类抗生素： 多西环素(Doxycycline)

米诺环素(Minocyclline)

美他环素(Metacycline)一、概念第4页，共79页，2023年，2月20日，星期一二、发展历史1948年由金色链丝菌的培养液中分离出金霉素(Chlortetracycline)。1950年从皲裂链丝菌培养液中分离出土霉素(Oxytetracycline)。1953年发现将Chlotetracycline脱去氯原子，可得到四环素(Tetracycline)。随后发现用在不含氯的培养基中生长的链霉菌菌株发酵可产生Tetracycline。第5页，共79页，2023年，2月20日，星期一三、结构特点金霉素ChlotetracyclineR1=-HR2=-OHR3=-CH3R4=-Cl土霉素OxytetracyclineR1=-OHR2=-OHR3=-CH3R4=-H四环素Tetracycline

R1=-HR2=-OHR3=-CH3R4=-H123456789101112DCBA第6页，共79页，2023年，2月20日，星期一金霉素(Chlortetracycline)土霉素Oxytetracycline四环素Tetracycline第7页，共79页，2023年，2月20日，星期一四环素Tetracycline（4S,4aS,5aS,6S,12aS)-4-（二甲胺基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，6，10，12，12a-五羟基-6-甲基-1，11-二氧代-并四苯-2-甲酰胺黄色结晶性粉末，无臭。强光下颜色会变深，需避光保存。在甲醇中溶解，水和乙醇中微溶。本品有口服制剂和软膏剂，盐酸盐可制成注射用粉针。1243612101112a第8页，共79页，2023年，2月20日，星期一一、Tetracyclines理化性质酸碱两性酸性条件下的脱水和差向异构化碱性条件下形成内酯与金属离子反应第9页，共79页，2023年，2月20日，星期一1.Tetracyclines酸碱两性碱性pKa9.1-9.7酸性pKa2.8-3.4酸性的烯醇基和碱性的二甲胺基

二甲胺基生产上用于和氯化氢成盐1341012共轭的酚羟基和烯醇基是弱酸性基团，pKa约为7.5

三羰基系统相当于乙酸的酸性，等电点为pH5

两性离子同时含有带正电荷和负电荷的官能团。所带电荷因溶液的pH值不同而改变，当两性离子正负电荷数值相等时，溶液的pH值即其等电点。在pH值等于等电点时这样的分子所带的正电荷和负电荷互相抵消，使得整个分子不带电。

第10页，共79页，2023年，2月20日，星期一2.Tetracyclines的脱水和差向异构化脱水：酸性条件下，C6-OH与C5α-H发生反式消除，生成橙黄色脱水物（脱水四环素）。5α第11页，共79页，2023年，2月20日，星期一差向异构差向四环素金霉素C-7氯原子的空间排斥，使得4位异构化更易发生。TetracyclinepH2-6条件下，C-4位的二甲胺基易发生可逆的差向异构化，生成四环素4位差向异构体。某些阴离子如乙酸根等的存在可以加速这种异构化。第12页，共79页，2023年，2月20日，星期一差向异构金霉素>

四环素>

土霉素土霉素OxytetracyclineC-5羟基与C-4二甲胺基之间形成氢键，4位差向异构化难于四环素。第13页，共79页，2023年，2月20日，星期一Tetracycline4-差向异构体—H2O脱水4-差向异构体—H2O脱水Tetracycline脱水差向异构：差向四环素脱水四环素小结：脱水物及差向异构体抗菌活性均减弱或消失。第14页，共79页，2023年，2月20日，星期一“梅花K”事件2001年，湖南株洲发生一起服用“梅花K”黄柏胶囊致50多人中毒的假药案件广西半宙制药集团第三制药厂在黄柏胶囊中添加了过期的四环素，降解产物差向脱水四环素严重超标，使病人出现了中毒症状。第15页，共79页，2023年，2月20日，星期一3.Tetracyclines碱性条件下形成内酯形成内酯：

碱性条件下，由于OH-的作用，C-6位的羟基形成氧负离子，向C-11羰基发生分子内亲核进攻，经电子转移，C环破裂，生成具有内酯结构的异构体。第16页，共79页，2023年，2月20日，星期一4.Tetracyclines与金属离子螯合n+TetracyclineCa2+Fe3+Al3+不溶性钙盐络合物络合物分子中有许多羟基、烯醇羟基及羰基，近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物。第17页，共79页，2023年，2月20日，星期一Tetracyclines的钙离子螯合物

黄色螯合物沉积在骨骼和牙齿上，使骨骼生长抑制，小儿牙齿变黄色。孕妇服用后产儿可能发生牙齿变色、骨骼生长抑制小儿和孕妇应慎用或禁用第18页，共79页，2023年，2月20日，星期一二、Tetracyclines临床应用广谱抗菌，对G+、G-、支原体、衣原体、立克次体有效。缺点：1.易产生耐药性。

2.毒副作用较多,临床使用受到限制。

3.稳定性差。第19页，共79页，2023年，2月20日，星期一三、Tetracyclines构效关系1.并四苯结构是活性必需。2.C1～4的取代基是基本药效团。3.C11～12位的酮基、烯醇羟基取代对抗菌活性很重要。4.C5～9位的取代基为非活性必需基团，对其改造可改变抗菌活性、增加稳定性。123456789101112第20页，共79页，2023年，2月20日，星期一四、Tetracyclines类药物的结构改造多西环素（强力霉素)多西环素Doxycycline20世纪60年代用于临床，抗菌活性强（四环素的10倍），稳定性好，长效，一日一次即可。但因前庭副作用而限制了其使用。

土霉素的6位去掉-OH而得到。稳定性和口服吸收好，对多种细菌的体内抗菌活性强于四环素，脂溶性高于天然的四环素类抗生素，因而更易进入组织器官。第21页，共79页，2023年，2月20日，星期一结构改造米诺环素Minocycline米诺环素Minocycline口服吸收好，对四环素耐药的葡萄球菌等也有较强的抗菌活性，是四环素类药物中抗菌作用最强的抗生素。1967年用于临床，特点是高效、长效，还可于其它药物连用治疗麻风病。但对肝的毒性比较大。

在四环素6位去甲基、去羟基，在7位引入二甲氨基而得到。第22页，共79页，2023年，2月20日，星期一链霉菌、小单孢菌第三节氨基苷类抗生素

Aminoglycosideantibiotics第23页，共79页，2023年，2月20日，星期一氨基糖苷类的结构

氨基苷类抗生素通常以氨基环己多元醇，如链霉胺、2-脱氧链霉胺、放线菌胺为苷元与某些特定氨基糖（单糖或双糖）通过苷键连接成的苷。链霉胺Streptamine2-脱氧链霉胺2-Deoxystretamine放线菌胺Spectinamine第24页，共79页，2023年，2月20日，星期一特性与来源特性1.含氨基糖和碱性多元醇，都呈碱性。常形成结晶性硫酸盐或盐酸盐而应用于临床。2.多为极性化合物，水溶性高，脂溶性低，口服给药难被吸收，需注射给药。3.浓度依赖性杀菌剂，治疗剂量与中毒剂量接近，故抗生素后效应作用明显，与血浆蛋白结合率低。来源1.来源于链霉菌属，如链霉素、卡那霉素、新霉素2.来源于小单胞菌属，如庆大霉素、西索米星3.半合成抗生素，如阿米卡星、奈替米星第25页，共79页，2023年，2月20日，星期一氨基糖苷类的临床特点主要对G-杆菌作用强。易产生耐药性：细菌产生（磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶等）钝化酶是产生耐药性的重要原因。与血清蛋白结合率低，多数在体内不代谢失活，以原型经肾小球滤过排出，产生肾毒性。损害第八对脑神经，引起不可逆性耳聋，尤其对儿童毒性更大。第26页，共79页，2023年，2月20日，星期一第27页，共79页，2023年，2月20日，星期一1940年发现，第一个氨基糖苷类抗生素。由灰色链霉Streptomycesgriseus的发酵液中分离得到。链霉素Streptomycin第28页，共79页，2023年，2月20日，星期一链霉素的结构链霉胍链霉糖N-甲基葡萄糖链霉双糖胺第29页，共79页，2023年，2月20日，星期一1碱性3鉴别

2水解性一、链霉素的理化性质第30页，共79页，2023年，2月20日，星期一1.链霉素的碱性

分子中有3个碱性中心，可与各种酸成盐，临床用其硫酸盐。第31页，共79页，2023年，2月20日，星期一2.链霉素的水解性酸、碱条件下，苷键水解成链霉胍和链霉双糖胺，链霉双糖胺进一步水解为链霉糖和N-甲基葡萄糖胺。第32页，共79页，2023年，2月20日，星期一3.链霉素的鉴别反应(1)坂口反应（Sakaguchi反应）

链霉素水溶液加NaOH水解生成链霉胍，可与8-羟基喹啉和次溴酸钠反应，显橙红色。(2)麦芽酚反应 链霉素水解产生链霉糖，重排生成麦芽酚，麦芽酚可与Fe3+反应生成紫红色螯合物。第33页，共79页，2023年，2月20日，星期一二、链霉素的临床应用抗结核杆菌，与其它抗结核药联合治疗各种结核病。对尿道感染、肠道感染、败血症等有效。与Penicillin合用有协同作用。与四环素联用是治疗鼠疫的首选。缺点：易产生耐药性；对听神经、肾脏有毒性。第34页，共79页，2023年，2月20日，星期一kanamycin是由卡那链霉菌产生的，共含有A、B、C三个组分。临床使用的是以A组分为主的硫酸盐卡那霉素Kanamycin脱氧链霉胺1957年发现，抗菌谱广，副作用大、易产生耐药性。第35页，共79页，2023年，2月20日，星期一阿米卡星Amikacin

为克服卡那霉素耐药性，将氨基羟丁酰基侧链引入KanamycinA分子的脱氧链霉胺上，制得对耐药菌有效的半合成氨基苷类抗生素阿米卡星。L-（-）型抗菌活性强D-（+）型抗菌活性大为降低第36页，共79页，2023年，2月20日，星期一阿米卡星的临床应用抗菌活性高，不仅对Kanamycin敏感菌有效，而且对Kanamycin有耐药的绿脓杆菌、大肠杆菌和金葡菌均有显著作用。

–

对上述细菌所产生的各种转移酶稳定。2.血中浓度较卡那霉素低，毒性较小，注射给药。第37页，共79页，2023年，2月20日，星期一庆大霉素C及其衍生物

(GentamicinanditsDerivatives)GentamicinC1R=GentamicinC1aR=GentamicinC2R=

三者抗菌活性和毒性相似，临床用其硫酸盐。广谱，临床主要用于铜绿假单胞菌和某些耐药菌引起的感染和败血症、尿路感染、脑膜炎和烧伤感染等。对听觉和肾毒性比卡那霉素小。来源于小单胞菌属第38页，共79页，2023年，2月20日，星期一其他氨基糖苷类抗生素小诺米星Micronomycin：又名沙加霉素，抗菌比庆大霉素强，排泄较快，耳毒性约为庆大霉素1/4，但仍应注意。依替米星Etimycin：半合成氨基苷类抗生素，肌内注射耳毒性比其他氨基苷类抗生素低。妥布霉素Tobramycin：抗菌谱比卡那霉素广，对G+、G-有效，对铜绿假单胞菌活性好毒性比庆大霉素低。西索米星Sisomycin：来源于小单胞菌属奈替米星Netilmycin：半合成得到第39页，共79页，2023年，2月20日，星期一耐药机制及结构改造氨基糖苷类抗生素的抗菌谱广，有耐药性。其耐药机制是细菌产生磷酸转移酶、乙酰转移酶、核苷转移酶等氨基糖苷类抗生素修饰酶，使特定的羟基或氨基发生磷酸化、乙酰化或腺苷化而失效。选择性地消去氨基糖苷分子中的某些羟基、烷化氨基或以羟基氨基酸酰化特定的氨基可有效地克服耐药性。寻找对耐药菌有效的半合成氨基糖苷类抗生素。第40页，共79页，2023年，2月20日，星期一大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，这类药物主要有红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素及它们的衍生物。第四节大环内酯类抗生素

MacrolideAntibiotics麦迪霉素第41页，共79页，2023年，2月20日，星期一（一）大环内酯类的结构特点1.有一个含有内酯结构的十四或十六元大环。2.通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性苷。红霉素Erythromycin螺旋霉素Spiramycins第42页，共79页，2023年，2月20日，星期一（二）发展概况1952年，红霉素Erythromycin(由红色链丝菌产生)，包括红霉素A,B,C，其中A为抗菌主要成分。20世纪70年代，麦迪霉素Midecamycin(米加链霉菌)，螺旋霉素Spiramycin，乙酰螺旋霉素等。20世纪80年代，克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素、地红霉素、氟红霉素等。2001年，泰利霉素上市。

第43页，共79页，2023年，2月20日，星期一（三）稳定性对酸、碱不稳定在体内也易被酶分解可丧失或降低抗菌活性第44页，共79页，2023年，2月20日，星期一（四）结构改造大环内酯环或去氧糖分子中的羟基酰化

–增加对酸的稳定性

–增高血药浓度

–延长作用时间

–降低毒性

依

托红霉素

琥乙红霉素erythromycinestolateerythromycinethylsuccinate酰基的引入，可能因空间障碍而阻止内酯环破裂；或整个分子的亲脂性增强，易被吸收和穿透细菌的细胞膜而较好的发挥抗菌作用第45页，共79页，2023年，2月20日，星期一（五）大环内酯类的临床特点抗菌谱：对G+和某些阴性菌、支原体等有较强的作用，特别是对β-内酰胺类抗生素无效的支原体和衣原体、弯曲菌等感染有特效，也是治疗军团菌病的首选药物。作用机制：抑制细菌蛋白质合成。应用广泛，仅次于β-内酰胺类抗生素。但无β-内酰胺类抗生素的严重过敏反应，也无氨基糖苷类抗生素严重的耳毒性，主要缺点是胃肠道副作用。组织分布良好，与临床上常用的其他抗生素无交叉耐药性，毒性较低，无严重不良反应。第46页，共79页，2023年，2月20日，星期一红霉素Erythromycin红霉素A:C12=-OH,C3'=-OCH3B:C12=-H,C3'=-OCH3C:C12=-OH,C3'=-OH131256119通常指ErythromycinA组分B和C活性低、毒性大，被视为杂质。第47页，共79页，2023年，2月20日，星期一一、Erythromycin结构131256119红霉内酯去氧氨基糖克拉定糖（红霉糖）1′2′3′1〞2〞3〞erythromycinA是由红霉内酯（erythronolide）与去氧氨基糖（desosamine）和cladinose缩合而成的碱性苷。红霉内酯环为14原子的大环，无双键，偶数碳原子上共有六个甲基，9位上有一个羰基，C-3、C-5、C-6、C-11、C-12共有五个羟基，内酯环的C-3通过氧原子与cladinose相连，C-5通过氧原子与desosamine连接。

第48页，共79页，2023年，2月20日，星期一二、Erythromycin理化性质白色或类白色结晶或粉末，无臭、味苦，有引湿性。易溶于甲醇、乙醇、丙酮，微溶于水。酸性条件不稳定，易发生分子内脱水环合。

脱水物C12上羟基与C8-C9双键加成C6-OH与C9羰基成半缩酮的羟基，再与C8上氢消去一分子水131256119螺旋酮

C11羟基与C10上氢消去一分子水，同时水解红霉胺和红霉糖第49页，共79页，2023年，2月20日，星期一1.H+2.—H2O+红霉胺克拉定糖螺旋酮脱水，水解91212C12上羟基与C8-C9双键加成C6-OH与C9羰基成半缩酮的羟基，再与C8上氢消去一分子水

C11羟基与C10上氢消去一分子水，同时水解第50页，共79页，2023年，2月20日，星期一三、Erythromycin临床应用为耐药金葡菌和溶血性链球菌感染的首选。对G+细菌抗菌作用强，对格兰阴性百日咳杆菌、流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等亦有效，对多数肠道G-杆菌无活性。水溶性小，只能口服，不能直接做成注射剂。口服不耐酸，易被胃液破坏，口服后生物利用度差，半衰期1～2h生成的脱水环合产物具有胃肠刺激性优点缺点第51页，共79页，2023年，2月20日，星期一四、Erythromycin结构改造131256119成盐成酯第一代第二代第三代第52页，共79页，2023年，2月20日，星期一(第一代)成盐或酯类前药与硬脂酸成盐，得红霉素硬脂酸盐，不溶于水，酸中更稳定，可口服与乳糖醛酸成盐得到红霉素乳糖醛酸盐，增加水溶性，可注射使用将5位的氨基糖2″氧原子上制成各种酯的衍生物，酸中稳定，可口服依托红霉素(红霉素丙酸酯的十二烷基硫酸盐)红霉素碳酸乙酯琥乙红霉素(红霉素的琥珀酸乙酯)乳糖醛酸第53页，共79页，2023年，2月20日，星期一-

-

西安利君制药有限公司琥乙红霉素无味红霉素，适于儿童服用第54页，共79页，2023年，2月20日，星期一Erythromycin结构改造（第二代）半合成衍生物时，考虑将这些官能团进行保护，提高稳定性和抗菌活性1.C-6羟基2.C-8氢3.C-9羰基红霉素在酸性条件下C6-OH与C9羰基成半缩酮的羟基，再与C8上氢消去一分子水，脱水环合导致进一步反应而失活。第55页，共79页，2023年，2月20日，星期一1.C-6羟基的改造将C-6位羟基改造成甲氧基使C-9羰基无法形成半缩酮而增加其稳定性。克拉霉素Clarithromycin-OCH3耐酸，血药浓度高而持久，毒性低。对需氧菌、厌氧菌、支原体和衣原体等都有良好作用1990年，日本大正制药株式会社开发成功的第56页，共79页，2023年，2月20日，星期一2.C-8氢的改造氟红霉素利用电子等排原理在C-8位引入电负性较强的-F原子氟原子的引入使得羰基活性下降，同时也就阻止了C-8与C-9之间不可逆的脱水反应。第57页，共79页，2023年，2月20日，星期一3.C-9位羰基的保护将C-9位羰基改造成肟或腙可阻止羟基与羰基的缩合，增加稳定性，但体外抗菌活性较弱罗红霉素将C-9位肟羟基被取代可改变口服生物利用度，体内抗菌活性好，毒性低活性最好的一个衍生物第58页，共79页，2023年，2月20日，星期一罗红霉素、地红霉素稳定性好。抗菌作用强，比红霉素强6倍。毒性低。还原肟得红霉胺，再和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛反应，C9氨基C11羟基易和醛基反应形成噁嗪环，可增加口服吸收后的转运，在细胞中保存较高和长效的药物浓度，从而得到长效的地红霉素Dirithromycin，只需每天给药一次。

第59页，共79页，2023年，2月20日，星期一扩环：含N的15元环Beckman重排还原N-甲基化阿奇霉素Azithromycin红霉素肟第60页，共79页，2023年，2月20日，星期一阿奇霉素Azithromycin阿奇霉素Azithromycin南斯拉夫SourPliva公司研发后在该国最先上市，美国辉瑞公司授让了全球开发权后，将其推向全球市场。

第一个环内含氮的15元环的红霉素衍生物碱性强，抗菌谱广，对G-阴性杆菌具有较强活性，可用于治疗淋球菌性病。独特的药代动力学特性，组织浓度高，半衰期长第61页，共79页，2023年，2月20日，星期一Erythromycin结构改造（第三代）在C-11，C-12

成环状的氨基甲酸酯，C-3位为酮羰基的十四元大环内酯类半合成衍生物。泰利霉素Telithromycin酮内酯类31112

C-3位克拉定糖是引起细菌对大环内酯类耐药的原因之一。将C-3位的糖基脱去，将羟基氧化为羰基，有微弱的活性，但无诱导耐药性，发现酮内酯。酮内酯的发现改变了人们认为C-3糖基是抗菌活性必须基团的看法。第62页，共79页，2023年，2月20日，星期一泰利霉素Telithromycin法国安万特公司开发，商品名Ketek。2001年在欧洲上市，2003年FDA批准在美国上市。第三代大环内酯类，对耐青霉素和耐大环内酯类菌株有很好活性，对酸稳定。对红霉素敏感的G+球菌的抗菌活性是克拉霉素的2-4倍；对耐红霉素的G+球菌仍有较高的抗菌活性。用于治疗对红霉素类耐药的细菌感染，如上下呼吸道感染。第63页，共79页，2023年，2月20日，星期一氯霉素甲砜霉素第五节氯霉素类抗生素

ChloramphenicolAntibiotics第64页，共79页，2023年，2月20日，星期一氯霉素ChloramphenicolD-苏式-(-)-N-[-(α-羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺1947年由委内瑞拉链霉菌培养液中得到，确立分子结构后次年即用化学方法合成，并用于临床。合成氯霉素有四种异构体，但活性均低于天然的。第65页，共79页，2023年，2月20日，星期一一、结构特点对硝基苯基丙二醇二氯乙酰胺基与抗菌活性有关第66页，共79页，2023年，2月20日，星期一二、Chloramphenicol理化性质白色至灰白色或黄白色的针状、片状结晶或结晶性粉末；味苦。水中微溶，丙酮、乙醇、乙酸乙酯、丙二醇中易溶。在中性至中等强度酸性溶液中稳定。第67页，共79页，2023年，2月20日，星期一（一）Chloramphenicol光学活性两个手性碳原子，有四个光学异构体。1R,2R(-)或D(-)苏阿糖型有活性。1R,2R(-)1S,2S(+)1S,2R(+)1R,2S(+)12合霉素是氯霉素的外消旋体，疗效为氯霉素的一半。第68页，共79页，2023年，2月20日，星期一（二）Chloramphenicol水解性中性、弱酸性条件下稳定，能耐热。强碱（pH>9）强酸（pH<2）可水解。pH>9，α氯水解pH<2，酰胺水解第69页，共79页，2023年，2月20日，星期一H+HIO4过碘酸氧化苯腙对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇对硝基苯甲醛2，4-二硝基苯肼第70页，共79页，2023年，2月20日，星期一（三）Chloramphenicol鉴别反应

-NO2CaCl2,Zn粉羟胺衍生物Fe3+紫红色络合物苯甲酰氯乙酸钠弱酸性第71页，共79页，2023年，2月20日，星期一三、Chloramphenicol的合成Br2,C6H5C