楷莱在淋巴瘤领域的进展

楷莱在淋巴瘤领域的进展第1页/共47页楷莱®

和传统多柔比星的对比半衰期延长(>55小时)每月一次给药就可以有持续输注相同的效果延长的肿瘤暴露可以对抗血浆中多药耐药(MDR)基因的表达肿瘤靶向性-通过外渗进入新生成的血管安全性改善没必要使用中央插管中性粒细胞减少症和贫血发生率更低，因此减少了细胞生长因子等支持治疗的使用脱发症发生率显著降低更低的心脏毒性楷莱(据乙醇化的脂质体多柔比星)HusseinMA,etal.Cancer2002;95(10):2160-8;GordonAN,etal.JClinOncol2001;19(14):3312-22.;O’BrienMER,etal.AnnOncol2004;15(3):440-9.;AlbertsDS,etal.SeminOncol2004;53-90.;VailDM,etalSeminOncol2004;16-35.传统多柔比星脂质体聚乙二醇第2页/共47页楷莱

在CHOP方案中作者N疾病中位年龄(岁)反应率反应持续时间/生存期Tsavaris25进展性NHL79ORR100%(CR52%;PR48%)TTP:26月中位生存期32月Aviles*20新诊断的弥漫大B淋巴瘤64.8CR85%90%2年

生存期Topilow7新诊断的中危NHL75.1ORR100%(CR71%;PR29%)生存期（从确诊算起）31月Martino33弥漫大B淋巴瘤74ORR64%(CR49%;PR15%)预估的1年

生存期55%Chanan-Khan†7新诊断的NHL72ORR100%(CR71%;PR29%)NAKeilholz8高危NHL83ORR87%(CR50%;PR37%)NATsavarisetal.AnticancerRes2002;Avilesetal.MedOncol2002;Topilowetal.PosterPresentationatASCO2003;Martinoetal.H不良反应matologica2002;Chanan-Khanetal.Blood2001;Keilholzetal.Onkologie2000*Bleomycinwasincludedinregimen;†3患者received美罗华

第3页/共47页楷莱

在R-CHOP方案中作者N疾病中位年龄(岁)反应率反应持续时间/生存期Tulpule34(26可评估)复发/难治性

进展性B-细胞淋巴瘤(CD20+)51ORR96.1%(CR76.9%;PR19.2%)中位反应持续时间:8.3月Zaja29新诊断的弥漫大B细胞淋巴瘤(CD20+)69ORR75.8%(CR58.6%;PR17.2%)65%projected1年

无事件生存期;79%1年

生存期Tulpuleetal.ProcAmSocClinOncol2005Zajaetal.ProcAmSocClinOncol2005第4页/共47页DataBartlettetal.AnnOncol2007;18(6):1071-9.楷莱10mg/m2–20mg/m2(D)

第1和第8天Q3W长春瑞滨15mg/m2–20mg/m2(V)

第1和第8天Q3W吉西他滨800mg/m2–1000mg/m2(G)

第1和第8天Q3WBartlett-研究设计复发或难治的Hodgkin’s疾病(所有患者具有可测量的疾病)N=91之前未进行过造血干细胞移植(n=51)之前进行过造血干细胞移植(n=40)患者按照之前进行过或未进行过造血干细胞移植进行分层，并分别进行评价2-6疗程*最大耐受剂量,反应率,安全性主要研究终点:I期-II,开发性标记的,合作组研究*有反应的患者允许在2疗程以后停药以进行造血干细胞移植第5页/共47页XBCA0147-07348-25之前未接受造血干细胞移植之前接受过造血干细胞移植n=51n=40楷莱15mg/m2第1和第8天Q3W

10mg/m2第1和第8天Q3W吉西他滨1000mg/m2第1和第8天Q3W800mg/m2

第1和第8天Q3W长春瑞滨20mg/m2第1和第8天Q3W15mg/m2

第1和第8天Q3WBartlett-最大耐受剂量Bartlettetal.AnnOncol2007;18(6):1071-9.

剂量限制毒性:黏膜炎(未接受过移植的),发热性中性粒细胞减少症(移植之后的)第6页/共47页XBCA0147-07348-25ORR(%)CI95%之前未接受造血干细胞移植n=516144.5-75.8之前接受过造血干细胞移植n=407557.8-87.9Bartlett-在MTD的反应率Bartlettetal.AnnOncol2007;18(6):1071-9.

不管之前接受过都少次治疗，受试者都获得了对治疗的反应关键词:ORR:总体反应率第7页/共47页XBCA0147-07348-253/4级(%)3/4级(%)之前未接受造血干细胞移植

楷莱15mg/m2,第1和第8天Q3W,吉西他滨1000mg/m2,第1和第8天Q3W,长春瑞滨20mg/m2,

第1和第8天Q3W之前接受过造血干细胞移植楷莱10mg/m2,

第1和第8天Q3W,吉西他滨800mg/m2,第1和第8天Q3W,长春瑞滨15mg/m2,第1和第8天Q3W白细胞减少症3316中性粒细胞减少症6351发热性中性粒细胞减少症711血小板减少症1443感染55口腔炎230Bartlett-II期不良事件Bartlettetal.AnnOncol2007;18(6):1071-9.

第8页/共47页Bartlett-作者结论与毒性较大的移植前进行的挽救治疗相比，反应率是相当的对于之前移植失败的患者，较高的反应率确定了GVD方案对之前接受过高强度治疗的患者的疗效对于复发性Hodgkin’s淋巴瘤，GVD是一种有效且耐受良好的移植前挽救治疗方案。Bartlettetal.AnnOncol.2007;18(6):1071-9.第9页/共47页DataOrlowskietal.Blood2005楷莱30mg/m2IV在第4天,

使用地塞米松后1小时给药Q3W硼替佐米(剂量范围0.90to1.50mg/m2)IV推注，第1,4,8,11天Q3WOrlowski–研究设计确定的恶性血液病(N=42)非Hodgkin’s淋巴瘤和Hodgkin’s疾病(n=9)中位4疗程MTD,剂量限制毒性

和硼替佐米药效学和楷莱药代动力学主要研究终点:I期,单中心,开放性标记第10页/共47页Orlowski-小结最大耐受剂量:楷莱30mg/m2IV第4天,使用地塞米松后1小时，Q3W和硼替佐米1.5mg/m2IV推注

第1,4,8,和11天，Q3W推荐剂量:楷莱30mg/m2IV第4天,1小时使用硼替佐米后Q3W和硼替佐米1.3mg/m2IV推注Days1,4,8,&11Q3W淋巴瘤7NHL患者;5可评估*.B细胞淋巴瘤患者2个达到PRs；1位多发性

复发/难治性

外周T-细胞NHL达到持续9个月的CR。多发性骨髓瘤:总体反应率:ORR72.7%;CR+nCR36%22患者中有13位未从之前的蒽环类药物治疗中获益，或者发生了疾病进展

。这些患者(n=13)的反应率是:ORR62%;CR+nCR38%Orlowskietal.Blood2005*Received2疗程第11页/共47页XBCA0147-07348-25常见3/4级不良事件(%)血小板减少症43淋巴细胞减少症40中性粒细胞减少症17疲劳14肺炎14周围神经病变12发热性中性粒细胞减少症10腹泻10Orlowski-不良事件Orlowskietal.Blood2005第12页/共47页楷莱

治疗皮肤T-细胞

淋巴瘤N疾病中位年龄(岁)反应率Wollina34皮肤T-细胞淋巴瘤-ORR88.2%(15CR*;15PR)Rupoli9高危皮肤T-细胞淋巴瘤64ORR88%(4CR;4PR)Quereux25皮肤T-细胞淋巴瘤59ORR56%(CR20%;PR36%)Wollinaetal.Cancer2003,Rupolietal.Blood2003,QuereuxG,etal.PosterpresentedatASCO2007(Abstract8096)*1unconfirmed第13页/共47页DataWollinaetal.Cancer2003楷莱20-40mg/m2

每2-4周Wollina–研究设计组织学确诊的皮肤T-细胞淋巴瘤复发患者,对之前的治疗无反应，或

疾病快速进展N=34分级:IA(n=2)IIA(n=6)IB(n=5)IIB(n=8)III(n=1)IVA(n=12)总体生存期,无失败生存期,无进展生存期,无病生存期,和反应持续时间终点:回顾性,多中心研究第14页/共47页XBCA0147-07348-25反应率(N=34)n(%)CR*15(44%)PR15(44%)SD2(5.8%)PD†2(5.8%)Wollina-结果Wollinaetal.Cancer2003*1不确定的CR†患者额外接受了1个疗程:最终获得了1PR和1SD下列反应情况是在第一个疗程中观察到的第15页/共47页Wollina–不良事件1-2级3级4级总体贫血-213毛细血管漏综合征-1-1肌酐升高1--1HFS21-3白细胞减少症21-3淋巴细胞减少症13-4恶心1--1全血细胞减少1--1部分促凝血酶原激酶

时间延长1--1血清trasaminase升高2--2心绞痛2--2口腔炎1--1血小板减少症1--1体重减轻1--1Wollinaetal.Cancer2003第16页/共47页XBCA0147-07348-25生存期I-II22.9月(SE12.4月)

IA–IIA17.0月(SE12.2月)IIB-IVB17.9月(SE10.4月)III–IV14.6月(SE8.6月)Wollina-生存期Wollinaetal.Cancer2003P<.001第17页/共47页DataQuereuxG,etal.PosterpresentedatASCO2007(Abstract8096)楷莱40mg/m2Q4WQuereux–研究设计CTCL分级II-IV对之前接受过>2线化疗都无反应N=25中位年龄=59总体反应率主要研究终点:I期I,前瞻性,开放性标记,多中心研究最多8个疗程第18页/共47页Quereux–反应率和安全性主要研究终点

ORR-56%;(CR-20%和PR-36%)在Sézary综合症(60%)和转化型CTCL(50%)中有较高的ORR次要研究终点中位PFS–5个月;(3个患者的CR持续–12个月)中位OS-43.7个月

安全性

1/2级不良反应80%;3级

败血病12%QuereuxG,etal.PosterpresentedatASCO2007(Abstract8096)第19页/共47页DataSoube年anetal.ProcAmSocClinOncol

2005楷莱30mg/m2

IV第1天Q4W氟达拉滨25mg/m2

第1-3天Q4W环磷酰胺300mg/m2第1-5天Q4WSoubeyran–研究设计新诊断的小B-细胞淋巴瘤患者

N=41;39可评估中位年龄:56岁(范围34-70)2疗程后的反应率主要研究终点:I期I,多中心,2-阶段研究2疗程后进行疗效评价CRorCRuX2附加疗程PRX4附加疗程进展停止治疗第20页/共47页XBCA0147-07348-25N=41AnnArbor分级III7IV34组织学分型滤泡型17边缘型12淋巴细胞型6套细胞5非特异的小型B-细胞1Soubeyran–基线特征Soube年anetal.ProcAmSocClinOncol

2005第21页/共47页XBCA0147-07348-25n(%)CI95%完全反应率22(56.4)39.6–72.2部分反应率15(38.5)23.4–55.4疾病稳定0(0)0–9.0疾病

进展2(5.1)0.6–17.3总体反应率*37(94.9)82.7–99.4Soubeyran–反应率Soube年anetal.ProcAmSocClinOncol

2005*在所有的组织学分型中都可以看到疗效反应第22页/共47页XBCA0147-07348-25n(%)白细胞减少症35(85.4)中性粒细胞减少症32(78)发热性中性粒细胞减少症16(39)血小板减少症16(39)贫血17(41.5)Soubeyran–3级/4级毒性Soube年anetal.ProcAmSocClinOncol

2005第23页/共47页Soubeyran-结论使用楷莱,氟达拉滨

和环磷酰胺治疗是可行的良好的临床反应率完全反应率56.4%总体反应率94.9%观察到一定较多的累积血液学毒性应该仅限于预后较差或者由于不良反应而复发的患者Soube年anetal.ProcAmSocClinOncol

2005第24页/共47页DataOlivierietal.PosterpresentedatASH2005(abstract1502)Olivieri–研究设计自体干细胞移植后复发/进展性的DLBCL患者N=16中位年龄:47岁(范围28-66)安全性

和活性主要研究终点:I期,单中心,开放性标记研究楷莱30mg/m2IV第4天Q3W环磷酰胺750mg/m2IVDay4Q3W美罗华375mg/m2IV第1和14天Q3W支持治疗:GM-CSF150mcg/天

第5-14天第25页/共47页XBCA0147-07348-25反应率ORR,n(%)9(56.2%)CR,n(%)9(56.2%)PD,n(%)7(43.8%)Olivieri–反应率和安全性Olivierietal.PosterpresentedatASH2005(abstract1502)3级–4不良反应中性粒细胞减少症,%57血小板减少症,%14贫血,%36非血液学al毒性wasmild3级pneu月nia6%第26页/共47页DaaZajaetal.ProcAmSocClinOncol2005(abst6687)Zaja–研究设计新诊断的老年患者(60岁)，CD20+弥漫大B细胞淋巴瘤分级II-IV或有较大病灶/疾病中位年龄69岁(范围60-75岁)使用国际预后指数将患者进行分层低危=13.3%低度-中危=20%高度-中危=43.3%高危=23.3%N=30反应率主要研究终点:I期I,单臂,探索性研究6个疗程楷莱30mg/m2IV第1天Q3W(在传统CHOP-R方案中替换多柔比星)泼尼松(标准剂量)环磷酰胺(标准剂量)长春新碱(标准剂量)美罗华(标准剂量)第27页/共47页XBCA0147-07348-25反应率总体反应率75.8%CR58.6%PR17.2%预估的1年无事件生存期65%预估的1年总体生存期79%Zaja–反应率Zajaetal.ProcAmSocClinOncol2005(abst6687)第28页/共47页Zaja-安全性毒性(n=29)无治疗相关的毒性3-4级中性粒细胞减少症

和血小板减少症

发生率为86%和3.5%没有出现HFS没有心脏毒性

使用ECHO和血清肌钙蛋白监测心脏功能Zajaetal.ProcAmSocClinOncol2005(abst6687))第29页/共47页DataTulpuleetal.ProcAmSocClinOncol2005(abst6634)Tulpule–研究设计新诊断的患者，CD20+进展性大型B-细胞淋巴瘤，分级II-IV或较大病灶/疾病

中位年龄51岁N=34;n=26可评估for反应率反应率主要研究终点:I期I,单中心开放性标记研究楷莱40mg/m2IV第1天Q3W泼尼松100mg第1-5天Q3W环磷酰胺750mg/m2第1天Q3W长春新碱2mg第1天Q3W美罗华375mg/m2

第2疗程第1天开始如果CR,在CR之后再附件2个疗程；最多8疗程第30页/共47页Tulpule–基线特征n组织学分型-弥漫大细胞淋巴瘤-高危（高分级）-滤泡型2744分级(III/IV)2/27IPI评分–高危或中危23Tulpuleetal.ProcAmSocClinOncol2005(abst6634)第31页/共47页Tulpule-结果

N=34(26可评估)总体反应率96.1%

CR/临床CR76.9%

PR19.2%中位反应持续时间8.3个月Tulpuleetal.ProcAmSocClinOncol2005(abst6634)第32页/共47页Tulpule-毒性血液学暂时性中性粒细胞减少症3-4 级20患者血小板减少症3-4级 4患者贫血3-4级 9患者

非血液学黏膜炎3级 2患者

HFS2-3级 6患者其他非血液学

毒性1-2级Tulpuleetal.ProcAmSocClinOncol2005(abst6634))第33页/共47页XBCA0177-08176-10脂质体多柔比星(PLD),Rituxan,环磷酰胺,长春新碱,和泼尼松在进展性B-细胞

非Hodgkin’s淋巴瘤中的II期研究

GuH,etal.PosterpresentedatASCO2008.(Abs8563)第34页/共47页XBCA0177-08176-11Gu-疗效和安全性疗效3/4级不良事件类型n(%)ORR96%中性粒细胞减少症34(51%)CR70%贫血14(21%)PR26%血小板减少症5(7%)中位反应持续时间(范围)13.2+月(1.1-38.8月)发热性中性粒细胞减少症6(9%)HFS3(4%)按KM方法预估的在3年的PFS比率0.56黏膜炎/口腔炎2(3%)心脏功能异常2(3%)GuH,etal.PosterpresentedatASCO2008.(Abs8563)使用DR-COP方案在进展性B-细胞非Hodgkin’s淋巴瘤中的II期研究CD20+和大多数组织学分型为弥漫大B-细胞淋巴瘤N=68,可评估n=53,中位年龄-53.5岁第35页/共47页DataGiordanoG,etal.Blood2007.110(11):188b,Abstract4469.Giordano–研究设计RCHOP在老年弥漫大B-细胞NHLN=34中位年龄=74.5岁安全性,反应率主要研究终点:回顾性,多中心研究PLD30mg/m2IV第1天环磷酰胺750mg/m2IV第1天美罗华375mg/m2IVDay0长春新碱2mgIV第1天总体dose泼尼松100mg/dPO

第1-5天

21天一个疗程(中位6疗程;范围4–11疗程)第36页/共47页XBCA0177-08176-11Giordano-结果反应率3/4级毒性N=34%N=34%ORR76中性粒细胞减少症50CR71黏膜炎3VGPR5心脏毒性*636月OS(KM)83.7感染936月EFS(KM)56GiordanoG,etal.Blood2007.110(11):188b,Abstract4469.*2名患者之前就存在心脏疾病KM=Kaplan-Mayer第37页/共47页DataRodriguezMA,etal.Blood2007;110(11):187b,Abstract4468.Rodriguez–研究设计N=3430患者可评估反应率中位年龄=75患者>60岁岁，之前未治疗的弥漫大细胞淋巴瘤(DLBCL)反应率主要研究终点:PLD40mg/m2IV第1天环磷酰胺750mg/m2IV第1天美罗华375mg/m2IV第1天泼尼松100mg/dPO

第1-5天长春新碱2mgIV第1天总体

剂量第38页/共47页XBCA0147-07348-25反应率:(30患者

可评估反应率)n(%)CR28(93%)PR2(7%)3/4级不良事件:(34患者可评估毒性)nLVEF降低1房前心律不齐(可逆转)8Hypotension(可逆转)1Chestpain(可逆转)1中性粒细胞减少症17手足综合症3疲劳4DVT2神经病变2Rodriquez-结果RodriguezMA,etal.Blood2007;110(11):187b,Abstract4468.第39页/共47页DataProB,etal.PosterPresentationatASH2007(Abstract3456)Pro–研究设计HCVID楷莱

交替使用甲氨喋呤-阿糖胞苷

in新诊断的T-细胞

淋巴瘤N=32中位年龄54岁中位5疗程反应率,PFS主要研究终点:I期I,前期结果交替疗程最大8个疗程后每3周重复一次楷莱25mg/m2IV第2天长春新碱1.4mg/m2(最高2mg)IV第4和11天环磷酰胺

300mg/m2IVq12hx6次

第1-3天地塞米松40mgIVorPODays1-4和11-14甲氨喋呤200mg/m2IV2小时输注第1天,之后800mg/m2IV22小时输注第1天阿糖胞苷3g/m2IVq12hx4次,第3-4天第40页/共47页XBCA0147-07348-25反应率(N=32)n(%)ORR28(87)CR19(59)PR9(28)3/4级毒性(N=32)n(%)血小板减少症31(96)中性粒细胞减少症24(75)贫血23(71)发热性中性粒细胞减少症7(18)发热(非中性粒细胞性的)6(16)Pro-结果ProB,etal.PosterPresentationatASH2007(Abstract3456)一个患者在接受4个疗程治疗后死于败血症.15位患者由于毒性原因调整了剂量.3位患者由于延长的骨髓抑制而中止治疗第41页/共47页DataCzuczmanMS,etal.PosterPresentationatASH2007(Abstract1369).楷莱30mg/m2/doseIVDay3美罗华375mg/m2IV第1天Cruczman–研究设计复发或难治的B-细胞

淋巴瘤38/42入组(36可评估)中位年龄:63岁安全性,疗效主要研究终点:I期/II,开放性标记研究

每3周一次X6疗程之前接受过蒽环类抗生素治疗=24(63%)中位之前接受过的治疗数=2(1-8)第42页/共47页XBCA0177-08176-11Czuczman-结果反应率n=36(ITT)%毒性

n=36nCR44.4血小板减少症2PR19.4中性粒细胞减少症12之前接受过蒽环类抗生素CR38手足综合症3之前接受过蒽环类抗生素PR25心血管毒性0CzuczmanMS,etal.PosterPresentationatASH2007(Abstract1369).第43页/共47页楷莱®

联合方案用于淋巴瘤作者分期N疾病方案平均年龄反应率OS,EFS,TTPGiordano1retro34弥漫大B-细胞NHLR-CCOP74.5ORR76%(CR71%;VGPR5%)3年:83.7%OS56%EFSRodriguez2

II30弥漫大B-细胞NHLDRCOP75ORR100%CR93%PR7%未报道Pro3II32新诊断的TCLHCVID楷莱交替使用MTX/ARA-C54ORR87%(CR59%,PR28%)中位TTP188天Czuczman4I/II36/42复发/难治BCL楷莱/美罗华63ORR64%(CR44.4%,PR19.4%)中位TTP10.4月1GiordanoG,etal.Blood2007.110(11):188b,Abstract4469.2RodriguezMA,etal.Blood2007;110(11):187b,Abst