晚期乳腺癌治疗规范化管理之外科地位

晚期乳腺癌治疗规范化管理之外科地位第1页/共36页晚期乳腺癌规范化管理之外科地位BadweR,eta.2013SABCSS2-02晚期乳腺癌的首诊医生

体检，普查发现的初诊为Ⅳ期乳腺癌患者EBC经过辅助治疗后复发和转移的患者多数乳腺癌患者出现复发转移首诊医生是外科医生第2页/共36页乳腺癌的自然过程（Naturecourse）癌前期早期晚期临终

预防

早期发现维持治疗临终关怀

早期诊断全程管理

早期治疗姑息治疗

第3页/共36页[PL01]Screeningmammographyandoverdiagnosis2013SABCS第4页/共36页各期乳腺癌复发率和生存率欧洲报道初诊时MBC发生率6%EBC最终复发率:LN-20-30%LN+50-70%MBC5年OS约20%0期I期IIA期IIB期IIIA期IIIB期IV期生存率百分比100806040200123456时间（年）第5页/共36页晚期乳腺癌患者的生存状况进一步改善生存是目标累积生存率复发后生存时间（月）n=105n=185n=236n=215n=931995-20001990-19941985-19891980-19841974-1979第6页/共36页晚期乳腺癌患者的生存状况近20年来不断涌现的新药对转移性乳腺癌的生存改善起到重要作用1990-1997转移性乳腺癌中位MDSS：16个月1998-2006年转移性乳腺癌中位MDSS：21个月最近研究报道Her2阳性转移性乳腺癌的中位OS：56.5月

BrayF,etal.LancetOncol2012;13(8):790-801.JemalA,etal.CACancerJClin2011;61:69-90.KhanfirA,etal.RepPractOncolRadiother.

2013Feb14;18(3):127-32.HuoberJandThurlimannB.BreastCare2009;4:367-372.CLEOPATRAStudyGroup,NEnglJMed.2015Feb19;372(8):724-34.MDSS=Metastaticdisease-specificsurvival，转移性疾病特异性生存GuethUwe,etal.Oncology.2009,76:247-253.第7页/共36页晚期乳腺癌很难治愈，延长生存是主要治疗目标在所有乳腺癌患者中，尽管大部分会接受辅助治疗，但是仍有20%-30%会发展为转移性乳腺癌转移性乳腺癌通常不可治愈，是临床医师面临的一大挑战从确诊转移性疾病起的中位生存期2-3年，约20%能存活5年转移性乳腺癌的治疗目标控制疾病与症状延长生存减少毒性保证机体功能、社会功能及生活质量第8页/共36页疾病因素患者因素

DFS既往治疗和疗效分子marker：ER/PR，HER-2肿瘤负荷需要快速控制的疾病/症状

患者意愿

年龄

月经状态

一般状况和合并症

社会经济和心理因素

所在国家的医保状况治疗方式：化疗内分泌分子靶向放疗手术晚期乳腺癌治疗选择依据第9页/共36页MBC患者规范化治疗流程1.完善基线评估2.明确原发病灶及复发转移病灶病理状态3.规范化治疗（MDT）4.定期随访第10页/共36页MBC患者规范化治疗流程1.完善基线评估2.明确原发病灶及复发转移病灶病理状态3.规范化治疗（MDT）4.定期随访第11页/共36页疾病进展过程中HR和HER2状态的改变回顾性分析1988-2012年间超过30个研究疾病进展：局部复发，腋窝淋巴结，远处转移病人数原发灶与进展病灶标志物状态的改变ERPRHER2总病人数(>3000)17.5%38.5%7.7%远处转移(>800)14.6%37.6%7.1%AnneVincert-Salomon第12页/共36页毒性获益损害缓解癌症症状治疗相关毒性第13页/共36页目前关于复发转移灶再检测的争议支持——“转移灶需要活检”反对——“转移灶不需要活检”影像学不能准确判断肿瘤转移灶，无法区分良性和其他原发恶性肿瘤原发灶和转移灶激素受体和HER2存在不一致最终影响后续治疗和患者生存原发灶与复发灶生物学特征和基因表型相似如果不一致，主要是由检测因素引起，再次检测不能减少不一致率改变治疗患者获益不明确，需要临床研究欧洲乳腺癌会议（EBCC）-2012第14页/共36页原发灶和转移灶HER2受体检测

存在较高的不一致率KhasrawM,etal.CurrOncolRep,2011,13:17–25.对22个不同研究中原发和复发乳腺癌中HER2受体检测进行统计，结果显示：不一致率最高可达40%作者发表年份患者数,N不一致率（%）Amir,etal.20102585Locatielli,etal.201017213.9Simmons,etal.20092940Liedtke,etal.200952814Lower,etal.200838233Macfarlane,etal.20081606Wilking,etal.200815512Tapia,etal.20071058Pectasides,etal.20061638Solomayer,etal.20064538Gong,etal.2005603Lipton,etal.200524025Zidan,etal.20055814Luftner,etal.20048013Meng,etal.20042438Edgerton,etal.200311317Sekido,etal.2003445Gancberg,etal.20021079Tanner,etal.2001450Shimizu,etal.2000210Masood,etal.2000562Neihans,etal.1993303新出现的转移灶应重新查HER2，尤其在原发灶为阴性或弱阳性的时候第15页/共36页HER2状态不一致伴随着ER状态的变化不一致率（%）对22个同时报道了HER2受体及ER受体不一致率的研究进行分析，结果显示：任何原因引起HER2状态改变的同时也伴随ER受体的变化TurnerNH,etal.CancerTreatmentReviews.2013;39:947-957.第16页/共36页争论主要集中在技术上还是肿瘤本身性质的原因转移灶和原发灶检测结果不一致的原因肿瘤异质性乳腺癌是一种高度异质性肿瘤，不同部位取材可能出现结果差异原发灶可能同时存在多种克隆亚型，而转移灶中只有一种亚型检测技术的差异常用的免疫组化方法缺乏100%准确性及可重复性染色方法或结果判读上的差异肿瘤生物学特征的改变乳腺癌原发灶与转移灶中受体表达不一致的原因及机制尚不十分明确，目前认为可能存在以下几种原因：袁渊,等.中华医学杂志.2013;93(26):2094-2096第17页/共36页转移灶和原发灶HER2状态不一致的表现临床上转移灶与原发灶HER2状态不一致有两种情况：Duchnowska等人进行了一项研究显示：转移灶中HER2获得与HER2丢失发生概率相当转移灶HER2受体获得或HER2受体检测由（-）转为（+）“HER2gain”转移灶HER2受体丢失或HER2受体检测由（+）转为（-）“HER2loss”+-DuchnowskaR,etal.BreastCancerResearch.2012;14(4):119.第18页/共36页HER2状态再检测的临床意义HER2状态改变对预后的影响？是否需要更改治疗方案？HER2gain：是否需要增加曲妥珠单抗治疗？HER2loss：应停止或继续曲妥珠单抗治疗？更改治疗方案是否增加患者受益？第19页/共36页相较于HER2持续阳性患者，

HER2丢失患者预后较差Dieci等人发表的一项研究共纳入119例复发乳腺癌患者，其中14例HER2状态不一致，有4例表现为HER2丢失，研究对HER2丢失患者进行复发后生存及总生存评估，结果显示：HER2丢失患者预后较差复发后生存概率总生存概率DieciMV,etal.Annalsofoncology.2013;24(1):101-108.第20页/共36页相较于HER2获得患者，

HER2丢失患者生存期缩短研究共纳入382例转移性乳腺癌患者，其中254例转移灶与原发灶HER2受体状态一致，90例由HER2(+)转为HER2(-)，37例由HER2(-)转为HER2(+)，对患者自首次诊断后的生存期进行评估。结果显示：HER2（-/+）患者预后较HER2（+/-）患者好HER2(-/-)HER2(+/+)HER2(-/+)HER2(+/-)HER2(-/-)HER2(-/+)HER2(+/-)HER2(+/+)P﹤0.005（时间）自首次诊断后生存概率（%）LowerEE,etal.Breastcancerresearchandtreatment.2009;113(2):301-306.第21页/共36页HER2状态改变对患者治疗方案选择的影响作者发表年份患者数不一致率(%)HER2

gainHER2

loss加入T治疗终止T治疗Amir2012121106/6（100%）0%Chang201156135/5（100%）0%Curigliano2011255146/6（100%）2/14（14%）Dieci20121191210/10（100%）0%Fabi2009137106/12（50%）-Niikura201218224-36/43（83%）Zidan200558144/7（57%）-多项研究统计显示：相较于“HER2loss”患者，更多“HER2

gain”改变治疗方案，加入了曲妥珠单抗治疗；而大多数“HER2

loss”患者未改变治疗方案，仍继续使用曲妥珠单抗治疗TurnerNH,etal.CancerTreatmentReviews.2013;39:947-957.第22页/共36页2014年版NCCN指南指出对于Her2状态不明，或者之前检测为阴性的患者，在复发转移后应重新检测Her2状态2015年版NCCN指南则修改为：在复发转移后应重新检测转移部位Her2状态第23页/共36页ASCO指南推荐对每个原发性乳腺癌患者，包括晚期乳腺癌的转移灶都须进行Her2检测，尤其对于之前Her2阴性，但临床表现Her2阳性或者三阴性乳腺癌特征的患者第24页/共36页ESMO指南建议转移病灶至少进行

一次HER2受体再评估ESMO局部复发或转移乳腺癌指南建议：转移病灶至少应进行一次生物标志物再评估，包括激素受体（ER或PR）及HER2状态。尽管尚缺乏确切证据HR/HER2状态不一致可指导治疗，但有回顾性数据显示受体状态不一致患者预后较差（预后差的原因可能是由于治疗不恰当，而并非由于生物标志物改变）CardosoF,etal.Annalsofoncology.2010;21(s5):v15-v19.第25页/共36页国内两大权威指南亦推荐

复发转移病灶进行HER2状态再检测中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2013版）.HER-2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识（2012版）第26页/共36页MBC患者规范化治疗流程1.完善基线评估2.明确原发病灶及复发转移病灶病理状态3.规范化治疗（MDT）4.定期随访第27页/共36页*连续3个内分泌治疗方案无效中华医学杂志2011;91(2):73-75.NCCN乳腺癌指南.Ver220135晚期乳腺癌一线治疗策略晚期乳腺癌HER2阳性25%

化疗+靶向治疗ER和/或PR阴性ER和或PR阳性疾病进展迅速、伴有症状的内脏转移对内分泌治疗无效*HER2阴性（三阴性）化疗疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移内分泌治疗疾病进展或内分泌失败后*第28页/共36页乳房局部病灶的手术远处转移灶的手术初诊为晚期乳腺癌胸壁或区域淋