曼月乐在治疗领域的应用20120421修改

曼月乐在治疗领域的应用20120421修改第1页/共85页曼月乐-内容大纲IUS介绍避孕机理临床应用放置与咨询第2页/共85页激素储存库激素储存库尾丝T型支架十分柔软IUS曼月乐®含LNG的宫内节育系统(IUS)第3页/共85页放置直径4.8mm19mm32mm纵形管内含52mg左炔诺孕酮T形塑料支架尾丝IUS曼月乐®第4页/共85页1,BarbosalI.etal.,Contraception19902,Videla-RiveralL.etal.,Contraception19873,MandelinEetal.,HumanReproduction19974,SilverbergS.G.etal.,InternationalJournalofGynecologicalPathology1986内膜放大激素储蓄库控释膜独特的控释系统直接向宫腔释放微量LNG：20微克/天五年有效避孕IUS曼月乐®第5页/共85页曼月乐®：药物持续释放

没有血浆浓度的波动Nilssonetal.,1982曼月乐®-左炔诺孕酮的药代动力学第6页/共85页使用曼月乐:

LNG在子宫内膜的局部水平高，发挥局部作用

“LocalisLogical”左炔诺孕酮LNG组织浓度(ng/gwettissue)LNG-IUS(20µg/day)口服左炔诺孕酮(250µg)子宫内膜8083.5Nilssonetal.,1982曼月乐®-左炔诺孕酮的药代动力学第7页/共85页LNG的组织浓度

曼月乐®

(IUS)LNG组织浓度子宫内膜子宫肌层输卵管470-1600ng/g

1.8-2.4ng/g1.8ng/g

血浆LNG浓度0.1-0.2ng/ml第8页/共85页

节育作用机理LNG的宫腔局部作用第9页/共85页作用机理肉眼观察萎缩变薄光镜观察腺体萎缩、数目减少间质蜕膜样变螺旋小动脉血流量减少75%血管扩张，偶见血栓形成间质炎症细胞浸润

多核白细胞淋巴细胞浆细胞巨噬细胞

子宫内膜抑制作用第10页/共85页无排卵周期第一年

55%(Xiao)

第一年以后

5-15%(Scholten)第六年

14%(Xiao)有无排卵与血浆中LNG水平相关

有排卵组

314.26pmol/L

无排卵组

470.63pmol/L作用机理抑制排卵第11页/共85页对宫外孕的预防作用使用任何避孕方法对宫外孕(EP)均有防护作用LNG2g (WHO82901,EP↑)LNG6g-Cu (国家攻关课题,有EP↑迹象)LNG20g 0.02/100wyNovaT 0.25/100wy育龄未避孕妇女 1.2-1.6/100wy25-34岁未避孕妇女 7.5-10.6/1000wy第12页/共85页AdaptedfromGuillebaudJ.In:ContraceptionToday(4thedition)2000,MartinDunitz,p6.DMPA=depotmedroxyprogesteroneacetate.†<50µgoestrogen.L-hteenm-kietal.,Stero-ds65(2000)693-697不同避孕措施的比尔指数全球文献报道的范围LNG-IUS的避孕效果与女性绝育术效果相似注射用避孕针(迪波普维拉)0-1.0左炔诺孕酮

皮下埋植剂0-1.043210复方口服避孕药0.2-3.0含铜宫内节育器0.2-2.0女性绝育

0-0.5曼月乐®0-0.2第13页/共85页曼月乐®左炔诺孕酮宫内释放系统含左炔诺孕酮52mg释放速率20ug/天使用年限5年＋安全延长时间适应症：避孕：122个国家特发性月经过多：115个国家HRT：106个国家目前的使用者已超过1800万第14页/共85页早孕人工流产术后即时放置曼月乐®

必要性

流产后生育能力恢复迅速：

取环后两年内恢复生育率75%-95%流产后83%的女性在第一个周期开始排卵1流产后开始性生活时间

<2周15.1%2～4周22.7%

1～2个月58.8%人工流产妇女中重复流产率24.3%～56.4%北京10家大医院调查：8846例人流妇女中，高危41.5%其中半年内重复流产36.0%第15页/共85页曼月乐®IUS

临床应用第16页/共85页内异症术后易复发腺肌病症状难控制凝血功能障碍导致月经过多围绝经期功血反复发作临床棘手问题避孕之外的额外获益LNG-IUS第17页/共85页治疗月经过多曼月乐第18页/共85页正常月经周期月经过多不规则出血月经量40ml超过80ml变化月经过多的出血方式280DaysInsertion第19页/共85页月经过多的治疗方法药物治疗[3]：疗效不定停药后易复发副作用明显手术治疗：保守性手术：易复发、感染、经济负担根治性手术：破坏盆底结构、身心伤害、不可逆的损伤、经济负担[3]BongersMY,MolBW,BrolmannHA.Currenttreatmentofdysfunctionaluterinebleeding.Maturitas2004;47:159–74.第20页/共85页有没有一种治疗方法可以长期控制病情？可以对女性身心健康的危害降至最小？月经过多的治疗困惑第21页/共85页放置曼月乐®前后月经量的变化MBL(estimatedbyPBACsscore)

p<0.0001

p<0.0001p<0.000197322216VeraGrigorieva,Fertil.Steril.2003第22页/共85页放置曼月乐®前后铁蛋白的变化Ferritin(ng/mL)p<0.001

p<0.0001p=0.2724253241VeraGrigorieva,Fertil.Steril.2003第23页/共85页24激素储存库(52mgLNG)T型塑料支架尾丝宫腔内：LNG20μg/d高浓度LNG下调ER和PR，内膜对血E2不敏感，抑制子宫内膜生长有效曼月乐®的作用可长达5年血浆LNG浓度:2-4.8*10-4ug/ml安全PARTII曼月乐治疗特发性月经过多的机制-曼月乐的基本构造第24页/共85页25曼月乐减少月经量的机制下调雌、孕激素受体在子宫内膜的表达[4]下调前列腺素脱氢酶在子宫内膜的表达[4]上调纤溶酶原激活物抑制剂在子宫内膜的表达[5][4]CritchleyHO,WangH,KellyRW,GebbieAE,GlasierAF.Progestinreceptorisoformsandprostaglandindehydrogenaseintheendometriumofwomenusingalevonorgestrel-releasingintrauterinesystem.HumReprod1998;13:1210–7.[5]KoHS，SinghK.Theeffectoflevonorgestrel-releasingintrauterinesystemuseonmenstrualbloodlossandthehemostatic，fibrinolytic/inhibitorsystemsinwomenwithmenorrhagia［J］.JThrombHaemost，2007，5(1):133-138.第25页/共85页排卵排卵有效抑制内膜生长，且不抑制排卵曼月乐对子宫内膜的作用机制第26页/共85页曼月乐治疗月经过多的优势－NICE首选2007年NICE－HMB指南提出：在可以接受激素类药物治疗的前提条件下，月经过多的药物治疗的首先方式为“左炔诺孕酮宫内缓释系统”（曼月乐）。第27页/共85页保护子宫内膜曼月乐第28页/共85页

子宫内膜单纯性增生子宫内膜复杂性增生子宫内膜不典型增生Pakarinenetal.2001;19:365-72。LNG-IUS能提供长期的内膜保护作用优于口服孕激素，并可替代口服孕激素的治疗方案曼月乐的临床应用—内膜保护作用第29页/共85页LNGIUS治疗子宫内膜增生过长--16例小样本量研究仅一例非典型子宫内膜增生未转化[1]LNGIUS及内膜癌前期病变--LNGIUS治愈非典型性内膜增生过长[2]LNGIUS组26例，在3个月治疗内膜增生都得到复原。普维拉组31例，3个月治疗后14例内膜增生依然未得到缓解[3]1.PerinoA.1987.2.ScarselliG.1988.3.VereideAB.2003.曼月乐治疗子宫内膜增生过长的疗效第30页/共85页曼月乐治疗子宫内膜增生过长的疗效结论：治疗内膜增生过长LNGIUS优于口服孕激素，并可替代口服孕激素的治疗方案。第31页/共85页重度非典型增生建议手术轻-中度非典型增生充分知情严格随访定期诊刮曼月乐的临床应用—内膜保护作用第32页/共85页曼月乐的临床应用—临床案例1楼女士49岁1-0-2-1公务员疾病诊断：子宫内膜复杂性增生放环时间：2007年1月月经模式改变：三个月后闭经第二次放环时间：2012年1月取环诊刮再放环病检报告：少量子宫内膜呈抑制性分泌反应第33页/共85页

诊刮

手术宫腔镜下电切割甾体激素

药物治疗放置IUS曼月乐的临床应用—子宫内膜息肉治疗放置曼月乐能有效预防子宫内膜息肉的复发第34页/共85页对三苯氧胺治疗的乳腺癌患者对围绝经及绝经期后HRT患者

--有效内膜保护曼月乐在HRT治疗中的内膜保护作用优点：副作用低；局部；对心血管系统、肝肾无影响曼月乐可持续诱导上皮萎缩，有效对抗雌激素诱发内膜增殖的作用。曼月乐用于乳腺癌术后辅用他莫昔芬的患者，能起到保护子宫内膜的作用。第35页/共85页治疗子宫内膜异位曼月乐第36页/共85页子宫内膜异位症和子宫腺肌病的药物治疗

药物治疗：疗程短、副反应大、停药易复发GnRHa雄激素衍生物口服避孕药GnRHa费用贵副反应：骨质疏松更年期症状需反向添加孕三烯酮肝功能损害体重增加达那唑男性化表现：如毛发增多，声音变粗肝功能损害安宫黄体酮肝功能损害体重增加等雄激素衍生物高效孕激素口服避孕药依从性差LNG-IUS曼月乐缓解痛经、降低CA125延缓复发避孕之外的临床获益第37页/共85页LNG直接减少病灶中的E2受体，使E2的作用减弱导致异位的内膜萎缩，减少出血量。IrvineGA,etal.Gynaecol.1998.何淑明等.中华妇产科杂志.2005.LNG-IUS使子宫动脉阻力增加，减少子宫血流量减少子宫内膜中前列腺素的产生，缓解痛经症状。曼月乐的作用机理第38页/共85页在对EM患者进行腹腔镜手术后放置LNG-IUS，为期一年的随访结果显示，LNG-IUS可显著降低中、重度痛经的复发危险

(Ia类证据).RCOG：英国皇家妇产科学院EM治疗指南--RCOG第39页/共85页54.4%92.7%10%45%VercelliniP,etal.FertilSteril.2003.中重度痛经的复发比例随机对照临床研究(RCT-2)

42例

40例第40页/共85页

对29例(24－46岁，有月经过多和痛经的症状)经MRI诊断为子宫腺肌症的患者放置了LNG-IUS。随访6个月。疼痛明显缓解。BraghetoAM.Contraception.2007.VAS评分曼月乐对子宫腺肌病的治疗第41页/共85页冷金花等，左炔诺孕酮宫内缓释系统用于防治子宫内膜异位症和子宫腺肌病的临床观察。中华妇产科学杂志2006，41（10）:664-668CA125

CA125与病变程度相关，CA125可以预测药物或手术治疗的疗效LNG-IUS：降低CA125(平均4.6月)CA125水平的下降可能与盆腔炎症减轻以及无新生病灶产生有关第42页/共85页冷金花等，左炔诺孕酮宫内缓释系统用于防治子宫内膜异位症和子宫腺肌病的临床观察。中华妇产科学杂志2006，41（10）:664-668延缓复发

32例放置曼月乐(因为1例中途取出)1例疼痛复发1例内膜样囊肿复发30例平均随访20月无复发LNG-IUS：复发延缓单纯保守性手术可使2/3EM患者疼痛缓解1年Clinicalmedicalguidelinesforobstetriciangynecologists.IntJGynaecolObstet,2000,71:183-196第43页/共85页MRI检查显示病灶交界区厚度明显减小AB图A：显示使用LNG-IUS前子宫腺肌症交界区的厚度为21mm图B：显示使用LNG-IUS6个月后子宫腺肌症交界区的厚度减小为7mmBraghetoAM，etalContraception。2007曼月乐对子宫腺肌病的治疗第44页/共85页痛经明显，月经量多，需长期治疗；

剔除术后有复发因素；

宫腔<11cm;过大则需药物治疗后放置（如GnRHa）；哪些情况可用于推荐曼月乐治疗第45页/共85页放置问题曼月乐第46页/共85页基本情况放置时间有月经月经期起初7天内放置超过月经第7天，需加用7天的其它避孕方法闭经排除妊娠产后哺乳6周以后且子宫复旧产后恢复月经参照月经期

早孕流产术后即时放置

中期引产术后子宫复旧后1－放置时间的选择第47页/共85页2－放置前的咨询第48页/共85页怎样的咨询才是良好的咨询？预见性地解释放置后可能会出现的不良反应告知如果出现这样的情况，我们有办法处理放置前咨询很重要第49页/共85页年龄，既往避孕经过月经和生育史、生育意愿

宫颈和子宫手术史目前有无盆腔感染有无乳房疾病健康状态/生活模式是否对孕激素过敏闭经/出血模式卵巢囊肿？放置前了解患者第50页/共85页1.相对避孕效果2.正确的使用方法3.作用机理4.适用和禁忌情况5.常见副反应WHO《避孕方法选用的医学标准》6.对健康的危险和益处7.返诊的征象和症状8.停用后生育能力恢复9.性传播感染(STI)防治10.随访要求讲述和介绍的内容第51页/共85页预见性咨询非异常现象最初3个月中，这较为常见，随着治疗的继续逐渐减少获益更重要解除了月经过多、痛经不增加感染使宫颈粘液稠厚，阻止上行性感染点滴出血无需特殊处理第52页/共85页预见性咨询－闭经[14]MariaRonnerdagandVivecaOdlind.Healtheffectsoflong-termuseoftheintrauterinelevonorgestrel-releasingsystem.(Afollow-upstudyover12yearsofcontinuoususe).ActaObstetGynecolScand1999;78:716–721第53页/共85页预先说明发生率及原因强调获益痛经、月经过多不等于衰老可逆可继续HRT预见性咨询闭经第54页/共85页并不代表怀孕无排卵内分泌紊乱更年期提前、绝经而是意味着血红蛋白浓度增加生活质量提高肤色红润子宫内膜被保护预见性咨询－闭经第55页/共85页应提供的重要信息：

1.前3-6个月不规则出血是常见的

2.月经量和经期会显著和渐进性减少

3.月经暂停并不代表怀孕、卵巢功能衰竭或绝经

4.取出后迅速恢复正常月经

5.取出或脱落后生育能力迅速恢复

6.

使用期间无严重的副反应LNG-IUS的咨询第56页/共85页本院随访72例放置曼月乐的患者–调查表第57页/共85页放置术中需注意什么？曼月乐第58页/共85页

安全性--穿孔、感染

不全流产发生率：<0.3%曼月乐对不全流产无负面影响

有效性--脱落宫腔大孕激素影响子宫收缩、价格高曼月乐放置的主要问题—医务人员顾虑第59页/共85页

子宫位置纠正必须放到宫底剪线技巧放置术中注意事项第60页/共85页放置后副反应及其处理曼月乐第61页/共85页

原因：左炔诺孕酮的局部作用血管密度增加表面血管扩张血管脆性异常螺旋动脉发育异常局部存在抗雌作用副反应及其处理-点滴状出血第62页/共85页澳大利亚墨尔本载体激素研究所，针对点滴状出血作了大量研究，结论：没有最好的方法对病人要权衡利弊再作决定：有失败可能

月经模式的改变闭经：对内膜完全抑制点滴状出血：没有完全抑制副反应及其处理-点滴状出血第63页/共85页曼月乐作用--内膜性避孕“安全中的最安全”曼月乐闭经--是一种避孕性的闭经曼月乐绝对禁忌症--现患乳腺癌等待手术者不用雌孕激素在避孕方面的比较哺乳月经控制安全性单纯孕酮可用欠佳（点滴状出血）高复方避孕药不可用较好有血栓风险第64页/共85页对症治疗：

COC

止血药单雌(补佳乐)

GnRHa

米非司酮屈螺酮炔雌醇片预防治疗曼月乐放置后阴道出血的临床研究.中国病案，2012,13(1):71-73副反应及其处理-点滴状出血第65页/共85页对症治疗：

COC

止血药单雌(补佳乐)

GnRHa

米非司酮副反应及其处理-点滴状出血1片，qd,连用3月第66页/共85页米非司酮在点滴状出血中的应用实验组放置曼月乐即给予100mg米非司酮，其后连续3个月每30天口服米非司酮100mg。放置曼月乐后未给予任何药物干预。对照组SumanL.IJGO.2010.第67页/共85页3个月跟踪情况曼月乐+米非司酮

36例曼月乐50例经期（天）5[0-15]a5[0-20]aPBAC出血评分40[0-445]a22.5[0-1740]a点滴状出血人数14例（38.9%）26例（52%）点滴状出血天数6[1-30]a12.5[2-50]a3个月内点滴状出血2.5[1-9]a3[1-6]a内膜厚度（mm）7.24±2.568.78±2.98刮宫示内膜重复性增生00血色素（g/L）11[8-14]a11[8-13]a满意率27例（75%）22例（44%）副反应例数无差异5例（13.9%）(2例乳腺增生1例脱发1例失眠1例抑郁)6例（12%）(3例背痛1例乳腺增生1例痤疮1例抑郁)a:均数[区间]第68页/共85页后3个月跟踪情况实验组对照组经期（天）4[0-10]a5[0-12]aPBAC出血评分20[0-680]a10[0-510]a点滴状出血人数9例（25%）21例（42%）点滴状出血时间（天）6[1-25]a15[5-36]a后3个月点滴出血频数3[1-8]a3[2-10]a血色素（g/L）11.5[9-14.5]a11.5[9.4-14]aa:均数[区间]第69页/共85页术前已咨询：常见现象，可逆，不等于衰老三个月以上闭经，检测性激素水平：FSH、E2绝经，可考虑为HRT中孕激素保护子宫内膜副反应及其处理-

闭经第70页/共85页闭经对生育的影响—临床案例2张女士38岁3-0-2-3个体经商2005年人流加放环放环后闭经曼月乐闭经，可逆，不影响生育

2007年取环2012年3月早孕人流加放环

两个月后月经恢复2011年5月闭经取环

足月妊娠剖宫产一男婴一年后早孕人流加放环第71页/共85页抑制排卵

第一年：55%排卵周期第二年：下降为14%-16%与传统宫内节育器相同副反应及其处理-

抑制排卵第72页/共85页性交不适尾丝长短影响一般保持2cm左右必要时剪至颈管内副反应及其处理–

性交不适第73页/共85页卵巢囊肿卵巢囊肿直径<5cm

随访前6个月可达10%1年后逐渐好转

副反应及其处理-

卵巢囊肿第74页/共85页其它问题：乳房胀痛（逐步消失）随访雀斑