晚期肠癌治疗策略

晚期肠癌治疗策略第1页/共47页晚期结直肠癌治疗药物的发展历程20002005200820092010

卡培他滨

奥沙利铂伊立替康5-FUKRAS氟尿嘧啶类、伊立替康、奥沙利铂是结直肠癌化疗方案中三大支柱性基础药物第2页/共47页不同的晚期结直肠癌治疗策略不尽相同(SchmollH-J,SargentD.Lancet2007;370:105–107)AdaptedinVanCutsemetal.AnnalsOncol2010仅有肝(±肺)转移，有可能切除±有限的/局限的其他部位转移可接受大手术(年龄,心/肺功能)多发转移，肿瘤快速进展有明显症状/快速恶化的风险伴发病允许强烈治疗或没有严重伴发病的群体多发转移(而且)不可切除无明显症状或无快速恶化风险或严重伴发病(不能耐受手术和/或强烈化疗)最大程度缩小肿瘤提高切除率创造治愈可能性快速缩小肿瘤，缓解症状控制疾病进展，获得更好生活质量获得更长生活时间慢性疾病管理围手术(新辅助+辅助)化疗，尽快开展初始治疗最大程度退缩肿瘤并及时手术多药联合化疗±靶向药物以单药序贯为主的治疗,延缓疾病进展第3页/共47页(潜在)可切除肠癌的治疗探讨(SchmollH-J,SargentD.Lancet2007;370:105–107)AdaptedinVanCutsemetal.AnnalsOncol2010仅有肝(±肺)转移，有可能切除±有限的/局限的其他部位转移可接受大手术(年龄,心/肺功能)多发转移，肿瘤快速进展有明显症状/快速恶化的风险伴发病允许强烈治疗或没有严重伴发病的第3类群体多发转移(而且)不可切除无明显症状或无快速恶化风险或严重伴发病(不能耐受手术和/或强烈化疗)最大程度缩小肿瘤提高切除率创造治愈可能性快速缩小肿瘤，缓解症状控制疾病进展，获得更好生活质量获得更长生活时间慢性疾病管理围手术(新辅助+辅助)化疗，尽快开展初始治疗最大程度退缩肿瘤并及时手术多药联合化疗±靶向药物以单药序贯为主的治疗,延缓疾病进展第4页/共47页如何实现目标:合理的策略第5页/共47页R0手术显著提高结直肠癌肝转移患者生存率肝脏转移灶切除后的10年生存率提高26%16448patients,235centers,63countriesDataonfileat第6页/共47页转化治疗能将初始不可手术的肝转移转化为以根治为目的可手术肝转移转化率:12.5%30%总切除:453例335化疗:1439例患者中1104例(74%)进行转化治疗AdamR,etal.AnnSurg2004;240:644–658AdamR,etal.AnnOncol2003;14:ii13-ii16肝转移初始切除或化疗后切除后生存率相似第7页/共47页转化性方案选择应考虑的几点问题第8页/共47页靶向联合化疗进一步提高ORR与R0切除率Masi,etal.LancetOncol2010；Gruenberger,etal.JCO2008，Wong,etal.AnnOncol.2011；Doi,etal.JpnJClinOncol2010；Bruera,etal.BMCCancer2010VanCussemE,etal,ASCO-GI2011;AbstractNo.472;FolprechtG,etal,LancetOncol2010;11:38-47，BechsteinWO,etal,ASCO2009AbstractNo.4091;GarufiC,etal.BrJCancer2010;103;1542-1547CRYSTAL(FOLFIRI)OPUS(FOLFOX)GONO(FOLFOX)GONO(FOLFOXFIRI)CRYSTAL(FOLFIRI+Cet.)OPUS(FOLFOX+Cet.)Gruenberger(XELOX+Bev.)BOXER(XELOX+Bev.)单药缓解率较联合用药低，应用较少三药联合方案转化率较高，同时化疗毒副反应明显增加第9页/共47页转化治疗疗效评估与手术时机化疗后肝损伤增加术后并发症可能肿瘤对化疗过度敏感，病灶消失。化疗疗程过多不足以使肿瘤缩小不能提高切除率化疗疗程不足第10页/共47页2013NCCN指南转化治疗推荐CapeOX/FOLFOX/FOFIRI±靶向药物NCCN.PracticeGuidelinesinOncology–v.1.2013ColonCancer第11页/共47页不可切除晚期结直肠癌治疗策略(SchmollH-J,SargentD.Lancet2007;370:105–107)AdaptedinVanCutsemetal.AnnalsOncol2010仅有肝(±肺)转移，有可能切除±有限的/局限的其他部位转移可接受大手术(年龄,心/肺功能)多发转移，肿瘤快速进展有明显症状/快速恶化的风险伴发病允许强烈治疗或没有严重伴发病的群体多发转移(而且)不可切除无明显症状或无快速恶化风险或严重伴发病(不能耐受手术和/或强烈化疗)最大程度缩小肿瘤提高切除率创造治愈可能性快速缩小肿瘤，缓解症状控制疾病进展，获得更好生活质量获得更长生活时间慢性疾病管理围手术(新辅助+辅助)化疗，尽快开展初始治疗最大程度退缩肿瘤并及时手术多药联合化疗±靶向药物以单药序贯为主的治疗,延缓疾病进展第12页/共47页不可手术晚期/转移性肠癌的治疗目标生存时间与生活质量的双重获益第13页/共47页不可手术晚期/转移性肠癌的治疗目标生存时间与生活质量的双重获益第14页/共47页化疗方案的选择需同时考虑

联合化疗方案&维持药物选择第15页/共47页EndPointFOLFIRIFOLFOXP-valueRR5654.26TTP8.58.0.26OS21.520.6.99TournigandC,etal.JClinOncol2004;22:229-237V308研究显示FOLFOX/FOLFIRI互为一二线疗效相似OS第16页/共47页荟萃分析:联合奥沙利铂和伊立替康疗效相似StudyYearPatientnumbersMedianPFS/TTPMedianOSWeightedPFSaverageWeightedOSaverageFOLFIRIDouillard20001996.7mo17.4mo7.6mo18.9moTournigand20041138.5mo20.9moColucci20051647.0mo14.0moKohne20052148.5mo20.1moFuchs(BICC)20071447.6mo23.1moFOLFOX/XELOXdeGramont20002109.0mo16.2mo8.2mo18.2moGoldberg20042678.7mo19.5moTournigand20041118.0mo21.5moColucci20051727.0mo15.0moCassidyFOLFOX20063177.7mo17.7moCassidyXELOX20063177.3mo18.8moDucreuxFOLFOX20071509.7mo18.4moDucreuxXELOX20071509.3mo19.9mo第17页/共47页NO16966研究显示：XELOX方案疗效与FOLFOX相当，不良反应少CassidyJ,ClarkeS,Dı´az-RubioE,etal.RandomizedphaseIIIstudyofcapecitabineplusoxaliplatincomparedwithfluorouracil/folinicacidplusoxaliplatinasfirst-linetherapyformetastaticcolorectalcancer.JClinOncol.2008:26(12):2006-2012.CassidyJ,ClarkeS,Dı´az-RubioE,etal.XELOXvsFOLFOX-4asfirst-linetherapyformetastaticcolorectalcancer:NO16966updatedresult.BritishJournalofCancer(2011)105,58-64OSXELOX组FOLFOX组所有人群：±安慰剂/±贝伐19.819.5+贝伐组21.621.0±安慰剂组19.018.9

单纯化疗组18.817.7HR=0.95XELOX方案3/4级粒细胞减少及粒减性发热的发生率均低于FOLFOX第18页/共47页回顾性研究显示：

XELOX方案神经毒性发生率低于FOLFOXA.A.Argyriou,R.Velasco,C.Briani.

Et.Al.Peripheralneurotoxicityofoxaliplatinincombinationwith5-fluorouracil(FOLFOX)orcapecitabine(XELOX):aprospectiveevaluationof150colorectalcancerPatients.AnnalsofOncology00:1–7,2012,Received28March2012;revised15May2012;accepted22May2012P=0.002P=0.525FOLFOX4(n=77)XELOX(n=73)

Pvaluen%n%性别女性3444.22635.70.320男性4355.84764.3年龄63.3±9.163.7±8.80.798疾病状态辅助5166.34764.30.865转移2633.72635.7Oxa单次中位剂量147(80-190)220(138-260)<0.001Oxa累计中位剂量1646(900-2280)1643(848-2280)0.815第19页/共47页ML16987研究：

XELOX一线治疗生活质量更好ML16987研究是一项Ⅲ期、前瞻性、随机、多中心、开放标签试验研究，纳入306名晚期结直肠癌患者，随机分成XELOX组和FOLFOX组XELOX组在第1，3，6治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷FOLFOX组在第1，4，8治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷治疗持续24周（XELOX8周期，FOLFOX12周期）或直至疾病进展Conroyetal,Quality-of-lifefindingsfromarandomisedphase-IIIstudyofXELOXvsFOLFOX-6inmetastaticcolorectalcancer;BritishJournalofCancer(2010)102,59–67p<0.001P=0.009化疗方便性P=0.003化疗满意度“ChemotherapyConvenienceandSatisfactionQuestionnaire”oftheFunctionalAssessmentofChronicIllnessTherapyMeasurementSystem(FACIT-CCSQ)第20页/共47页不可手术晚期/转移性肠癌的治疗目标生存时间与生活质量的双重获益第21页/共47页什么样的治疗模式能让不可切除的mCRC患者更长生存获益？第22页/共47页治疗模式

联合化疗至进展→氟尿嘧啶维持至进展当以氟尿嘧啶类为基础的联合化疗方案出现了严重的神经毒性后，应尽早考虑停止奥沙利铂的使用，并以其它疗效确切副反应小的药物进行维持，直至肿瘤进展。停用奥沙利铂使用氟尿嘧啶单药化疗至疾病进展，疗效相当，不良反应显著降低。与间歇治疗相比，维持治疗至疾病进展显著延长DDC、PFSdeGramont 5-FU/LVvs.FOLFOX4Douillard 5-FU/LVvs.FOLFIRISaltz 5-FU/LVvs.IFLN9741 IFLvs.IROXvs.FOLFOXTournigand FOLFOX6vs.FOLFIRINO16966

XELOX±Bev.Vs.FOLFOX±Bev.MACRO XELOX+Bev.→Bev.Vs.XELOX+Bev第23页/共47页维持治疗是不可手术晚期/转移性肠癌的理想治疗模式第24页/共47页维持治疗数据回顾OPTIMOX1：5-FU/LV维持治疗疗效不差于FOLFOX4持续治疗；OPTIMOX2：mFOLFOX7间断治疗疗效差于5-FU/LV维持治疗NO16966研究：贝伐珠单抗持续使用到进展患者生存好于非持续使用患者MACRO：贝伐珠单抗单药维持疗效不理想，比XELOX/贝伐持续治疗OS短3.2个月Stopandgo：贝伐珠单抗联合卡培他滨维持，PFS较XELOX/贝伐持续治疗组好DREAM：贝伐珠单抗联合厄洛替尼可能也是维持治疗的选择第25页/共47页维持治疗数据回顾CAIRO3：贝伐珠单抗联用卡培他滨维持优于不维持（PFS1）；贝伐珠单抗维持治疗优于间断治疗（PFS2，OS）SAKK41/06：贝伐珠单抗单药维持优于不维持贝伐珠单抗联合一个低毒化疗药物（卡培他滨或者5-FU）维持可能是较好的选择至少维持治疗到进展。第26页/共47页2014CRC主要内容贝伐珠单抗相关进展靶向药物头对头研究：CALGB80405大会报告和大会讨论数据,FIRE3数据更新贝伐珠单抗维持治疗研究：AIO0207,CAIRO3其他数据：WJOG4407G，TRIBE研究更新其他靶向药物新进展RAS基因对EGFR抑制剂疗效的研究：CRYSTAL,OPUSNEWEPOCKrasG13D突变患者疗效化疗药物新进展疾病领域相关研究第27页/共47页标准氟尿嘧啶类/奥沙利铂/贝伐珠单抗

一线治疗mCRC后评估贝伐珠单抗/

氟尿嘧啶类、贝伐珠单抗单药维持治疗或

无治疗的非劣效性III期研究：AIO0207

ArnoldD,etal.2014ASCOAbstract3503.第28页/共47页化疗联合贝伐珠单抗诱导治疗后比较

卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗与

观察治疗mCRC的III期研究－CAIRO3：

最终结果与亚组分析KoopmanM,etal.2014ASCOAbstract3504.第29页/共47页研究设计维持治疗卡培他滨625mg/m2bid,连续贝伐珠单抗7.5mg/kgiv,d1,q3w研究前诱导治疗：CAPOX-Bq3wx6卡培他滨1000mg/m2bid,op.d1-14奥沙利铂130mg/m2iv,d1贝伐珠单抗7.5mg/kgiv,d1观察R卡培他滨+贝伐珠单抗PD再使用CAPOX-BPDPFS1PFS2组织学确认的mCRC年龄≥18岁WHOPS0-16周期CAPOX-B一线治疗后SD/RR可进一步接受CAPOX-B治疗转移灶不可接受根治性切除(N=558)主要终点：PFS2KoopmanM,etal.2014ASCOAbstract3504.第30页/共47页CAIRO3：定义PFS1：从随机分组至观察组或维持治疗组出现首次进展的时间PFS2：从随机分组到再次CAPOX-B治疗进展时的时间PFS2被认为应当与因任何原因导致PFS1之后没有再次接受CAPOX-B治疗患者的PFS1相同TT2PD：至疾病二次进展的时间，从随机分组到包括PFS1之后给予CAPOX-B在内的任何治疗进展的时间KoopmanM,etal.2014ASCOAbstract3504.第31页/共47页CAIRO3：PFS1&PFS2的定义观察R卡培他滨+贝伐珠单抗PD再使用CAPOX-BPDPFS1PFS2组织学确认的mCRC年龄≥18岁WHOPS0-16周期CAPOX-B一线治疗后SD/RR可进一步接受CAPOX-B治疗转移灶不可接受根治性切除(N=558)PFS1PFS2TT2PDKoopmanM,etal.2014ASCOAbstract3504.第32页/共47页基线特征观察n=279维持n=278年龄(中位值，范围)(岁)64(31-81)63(26-81)性别(男性/女性)64/36%66/35%转移部位数(1/＞1/未知)40/54/6%42/54/4%原发肿瘤切除(是/否)62/38%56/44%疾病分期(同时性/异时性)*68/32%79/21%*有统计学显著性差异的协变量KoopmanM,etal.2014ASCOAbstract3504.第33页/共47页PFS1 0 6 12 18 24 30 36PFS1估计值1.00.80.60.40.20

279 84 18 10 7 6 5 时间(月)处危险： 278 173 96 53 36 18 104.18.5未包括随机前6周期Bev+希罗达诱导治疗(4-5个月)

观察维持分层HRp值中位PFS14.1m [95%CI:3.9-4.2]8.5m [95%CI:6.5-10.3]0.43 [95%CI:0.36-0.52]<0.0001校正HR0.39[95%CI:0.33-0.48]KoopmanM,etal.2014ASCOAbstract3504.第34页/共47页主要终点PFS2观察维持分层HRp值中位PFS28.5m [95%CI:7.4-10.4]11.7m [95%CI:10.1-13.3]0.67 [95%CI:0.56-0.81]<0.00018.511.7PFS2估计值1.00.80.60.40.20时间(月)处危险： 0 6 12 18 24 30 36未包括随机前6周期Bev+希罗达诱导治疗(4-5个月)对于PFS1后任何原因导致患者未再次接受贝伐珠单抗+XELOX治疗的患者，PFS2=PFS1

279 182 101 37 16 12 7 278 206 136 76 46 26 13 校正HR0.64[95%CI:0.53-0.76]KoopmanM,etal.2014ASCOAbstract3504.第35页/共47页PFS1后除外CAPOX-B的治疗KoopmanM,etal.2014ASCOAbstract3504.观察n=279维持n=278观察/维持治疗正在进行之中713再次使用CAPOX-B168132未再次使用CAPOX-B(%)100100CAP-B或5FU-B4912伊立替康1842抗EGFR06伊立替康+抗EGFR0˂1未进行全身治疗3034转移灶切除术34其他0˂1第36页/共47页TT2PDKoopmanM,etal.2014ASCOAbstract3504.观察N=279

11.1m[95%CI:10.3-12.6]0.00.20.40.60.81.0061218243036维持N=278

13.9m[95%CI:12.3-15.6]中位TT2PD分层HR0.68[95%CI:0.57-0.82]P值˂0.0001校正HR0.64[95%CI:0.53-0.77]*未包括随机分组前6周期CAPOX-B诱导治疗(4-5m)*TT2PD=至疾病二次进展的时间，从随机分组到包括PFS1之后给予CAPOX-B在内的任何治疗进展的时间TT2PD估计值时间(月)第37页/共47页OS18.121.6OS估计值1.00.80.60.40.20时间(月)处危险： 0 6 12 18 24 30 36 279 251 198 131 89 61 35 278 258 206 159 112 72 39 自随机前诱导治疗开始后的中位

观察 22.4m[95%CI20.8-24.9]

维持 25.9m[95%CI23.7-28.4]观察维持分层HRp值中位OS18.1m [95%CI:16.3-20.2]21.6m [95%CI:19.4-23.8]0.89 [95%CI:0.73-1.07]0.22校正HR0.83[95%CI:0.68-1.01]KoopmanM,etal.2014ASCOAbstract3504.第38页/共47页亚组与转归的交互作用无论何种治疗，PFS1,2,TT2PD各个亚组之间均没有显著的交互作用OS的显著性交互作用见于：异时性疾病，同时性有/无原发肿瘤切除WHOPS原发肿瘤部位OS与维持治疗的显著性交互作用见于随机前诱导治疗疗效为CR/PR同时性疾病且原发肿瘤切除KoopmanM,etal.2014ASCOAbstract3504.第39页/共47页诱导治疗疗效亚组与OSKoopmanM,etal.2014ASCOAbstract3504.CR/PRn=366SDn=191中位OS(月)观察N=184

18.8[95%CI:17.6-22.1]维持N=182

24.1[95%CI:22.4-27.5]

观察N=95

15.2[95%CI:13.1-18.8]

维持N=96

16.9[95%CI:14.2-19.3]未包括随机分组前6周期CAPOX-B诱导治疗(4-5m)Log-Rankp值˂0.00010.00.20.40.60.81.001224364860OS估计值时间(月)第40页/共47页异时性、同时性疾病原发肿瘤切除亚组的OSKoopmanM,etal.2014ASCOAbstract3504.24.8[95%CI:22.0-29.7]

21.4[95%CI:18.7-24.2]15.7[95%CI:13.2-17.6]0.00.20.40.60.81.001224364860OS估计值时间(月)p值˂0.0001未包括随机分组前6周期CAPOX-B诱导治疗(4-5m)中位OS(月)异时性疾病n=147

同时性疾病-原发肿瘤切除n=180

同时性疾病-无原发肿瘤切除n=230

第41页/共47页异时性、同时性疾病原发肿瘤切除亚组的OSK