专家会：平稳控释、准确达标

内容提要从短效硝苯地平到硝苯地平控释片123控释剂型的药代动力学优势拜新同®独特的GITS技术GITS技术带来更平稳和精准的降压效果4第一页，共42页。硝苯地平：第一代二氢吡啶类CCB硝苯地平是CCB类降压药物：1966年由德国拜耳制药公司研发，1975年首次上市用于治疗冠心病，1980年被批准用于治疗原发性高血压。CCB类药物抑制细胞外Ca2+内流，松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，使血压下降。杨世杰.药理学.人民卫生出版社.2005年.第1版：350.获1980年PrixGalien心血管领域金奖PrixGalien奖——医药界的诺贝尔奖第二页，共42页。短效CCB：增加冠心病患者死亡风险Circulation1995;92:1326-1331苏雪清.硝苯地平缓控释制剂研究进展[J].北方药学,2012,9(12):31-321995年9月，Furburger教授发表对16项硝苯地平用于冠心病随机二级预防试验的荟萃分析，对CCB的安全性提出质疑硝苯地平普通制剂的缺点：半衰期短，为3-4h，每天需多次服药才能维持治疗剂量生物利用度低、难以预测量效关系起效快从而容易引发反射性心动过速、头疼和心悸等副作用血药浓度波动大，不能平稳降压第三页，共42页。缓/控释制剂能克服短效药物的弊端人民卫生出版社.主编:陆彬.药物新剂型与新技术

第一代膏丹丸散第二代片剂/注射剂胶囊剂第三代缓/控释制剂第四代靶向给药口服与外用更多途径给药疗效仅与药物浓度有关而与给药时间无关，无需频繁给药以维持药物有效浓度药物浓集于靶器官，靶细胞，提高疗效，降低全身毒副作用第四页，共42页。缓/控释制剂尤其适用于心血管疾病缓/控释制剂心血管疾病靶向给药肿瘤不同给药系统适合不同疾病人民卫生出版社.主编:陆彬.药物新剂型与新技术

第五页，共42页。高血压指南推荐优先使用长效制剂2010年中国高血压指南优先应用长效制剂：尽可能使用1次/天给药而有持续24小时降压作用的长效药物，以有效控制夜间血压与晨峰血压，更有效预防心脑血管并发症发生。降压治疗药物应遵循以下4项原则，即小剂量开始，优先选择长效制剂，联合用药及个体化第六页，共42页。目前常用的缓/控释剂型工艺及特征骨架系统药物镶嵌在聚合物中，服用后，水进入骨架系统，药物溶解后通过骨架缓慢释放到介质中膜控系统药物被一层控释膜包裹，通过控释膜缓慢释放渗透泵单室渗透泵：一般用于易溶药物双室渗透泵：用于难溶药物释药动力均属简单扩散，释药速率受胃肠道PH值、食物及胃肠道生理环境影响双室渗透泵零级动力性释放最为显著，受胃肠道环境影响最小第七页，共42页。内容提要从短效硝苯地平到硝苯地平控释片123控释剂型的药代动力学优势拜新同®独特的GITS技术GITS技术带来更平稳和精准的降压效果4第八页，共42页。药物的消除速率是与血药浓度（NOT药量）成正比，即单位时间内消除恒定比例的药物t1/2（血药浓度降低一半所用时间）因此恒定的，与药物剂量或药物浓度无关停药5个t1/2的时间后，体内药物可基本消除干净——100%、50%、25%、12.5%、6.25%、3.125%(<5%)每个t1/2给药一次，经过5个t1/2后可达到稳态一级动力学过程药物按恒定比例消除168421024861012血浆药物浓度时间（h）t1/2t1/2t1/2一级消除动力学：t1/2=0.693/KeSlope（斜率）=-Ke/2.303杨宝峰．药理学

．人民卫生出版社

，2008年第7版

：第15页第九页，共42页。缓释制剂（sustained-releasepreparation）：用药后在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂；其药物释放主要是一级过程长半衰期药物本质上还是一个一级动力学过程，有明显的峰谷波动，即使经过5个t1/2后，也不是一个平稳的平台直线，而存在着浓度的波动缓释制剂及长半衰期药物按一级速率释放NifedipineSandozisanerodingmatrixtabletWonnemannetalIntJClinPharmTher2006;44(1):38-48第十页，共42页。指单位时间内药物按恒定的量进行消除，即单位时间消除的药量相等，与血药浓度无关；药量超过机体最大消除能力，药物按最大消除能力恒量消除t1/2（血药浓度下降一半的时间）就不是一个恒定的数值，随血药浓度高底而变化，也没有临床意义；零级动力学过程药物按恒定量消除1612841024861012血浆药物浓度时间（h）t1/2t1/2零级消除动力学t1/2=0.5xC0/k杨宝峰．药理学

．人民卫生出版社

，2008年第7版

：第15页第十一页，共42页。控释制剂（controlledreleasepreparations）系指药物能在预定的时间内自动以预定的速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围之内的制剂。其药物释放主要以零级或接近零级速率释放。控释制剂按零级动力学释放时间（h）247248血药浓度0中毒浓度最低有效浓度GITS30mgGITS60mg硝苯地平最低有效浓度（10-25ug/L）GITS30mg、60mg制剂的稳态浓度约为23.6、47.2ug/LClinPharmacokinet.1996;30(1):28-51.第十二页，共42页。控释技术保证药物恒速释放控释技术保证药物恒速释放，保持血药浓度平稳控释制剂缓释制剂ChinHospPharmJ.2005;25(6):558-9药物在体内先快后慢，非恒速释放达到有效治疗浓度时间稍长较快达到治疗血药浓度在达到有效血药浓度后能平稳维持血药浓度达峰值后即缓慢下降，16-18小时后血药浓度已低于有效浓度。第十三页，共42页。药物的药代动力学与疗效和安全性密切相关持续期持续期越长，疗效越持久血药浓度在MTC与MEC之间时，说明药物安全性良好,疗效和安全性得到平衡第十四页，共42页。控释片有效血药浓度持续期更长Therapywindow崔福德.药剂学.人民卫生出版社.2006年第5版：394蔡小惠.缓释控释制剂的释药系统及其指导原则.海南医学院学报.2001;7(1):57-60有效血药浓度持续期：控释片/缓释片>普通片剂有效血药浓度持续期长，可减少服药次数，提高患者依从性第十五页，共42页。Meredith&ElliottJournalofHypertension2004:1641-8控释片血药浓度更平稳，疗效更平稳硝苯地平缓释剂(20mg)硝苯地平控释剂(20mg)硝苯地平胶囊(20mg)20015010050

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24时间(h)血浆浓度(ng/ml)24小时血药浓度比较不同剂型硝苯地平第十六页，共42页。时间（小时）247248血药浓度0控释制剂长半衰期药物缓释制剂给药给药给药中毒浓度最低有效浓度控释片减少药物浓度波动，减少副作用多次给药的药-时曲线比较不同剂型长效CCB此图为示意图第十七页，共42页。硝苯地平控释片不受胃肠道因素影响药物平均释放率(mg/h)时间(小时)模拟胃环境模拟肠道环境012340612182430拜新同®不受胃肠道PH值影响和胃肠蠕动影响，仍然保持零级释放BrJClinPharmacol.2002June;53(6):582–588.TheAmericanJournalofMedicine.1987;83(S6B):3-9.药物浓度(ng/ml)时间(小时)拜新同®服药，餐前餐后都可以第十八页，共42页。内容提要从短效硝苯地平到硝苯地平控释片123控释剂型的药代动力学优势拜新同®独特的GITS技术GITS技术带来更平稳和精准的降压效果4第十九页，共42页。拜新同®

高科技控释技术GITS与经典药物硝苯地平的完美结合ClinPharmacokinet.1996;30(1):28-51.GITS（GastrointestinalTherapeuticSystem）是一种渗透片技术，即利用片剂半透膜包衣内外的渗透压控制药物释放的技术硝苯地平：第一代钙离子通道拮抗剂，1966年由德国拜耳制药公司研发；1980年荣获PrixGalien心血管领域金奖第二十页，共42页。渗透泵制剂的发展过程双室型渗透泵控释制剂的研究进展.沈阳药科大学学报。2000;17(2):147-1511955年Rose-Nelson型渗透泵工艺复杂，体积庞大一旦制成需，立即使用无法保存，不适宜人用盐室药室水室刚性半透膜弹性隔膜20世纪70年代初Higuchi-Leeper型渗透泵体积减小不透性外包膜改为半透膜为进一步简化奠定基础1974年初级单室型渗透泵饱和溶液释药孔包容药物半透膜水利用药物自身的渗透性及某些助渗剂的作用来为释药提供动力难溶性药物？第二十一页，共42页。带有可扩展渗透室的双室型渗透泵释药孔大小和位置包衣膜特性与厚度推动层理化特性双室渗透泵控释制剂的关键技术崔福德.药剂学.人民卫生出版社.2006年第5版：407潘振民.口服控释、缓释制剂类型及其比较.中国药业。1996;11:26-27第二十二页，共42页。渗透泵的释药机制口服渗透泵制剂的研究进展.中国临床保健杂志。2015;18(2):216-219dm/dt=A·Lp(σ△π－△P)·Cs/hdm/dt=释药速率，A=包衣膜膜表面积，Lp=包衣膜对水分的渗透系数，σ=包衣膜对药物的反射系数，△π=包衣膜内外渗透压差，△P=包衣膜内外静压差，Cs=片芯中药物溶解度，h=包衣膜厚度释药过程符合公式：当△π＞＞△P时，且包衣膜内外渗透压差足够大时，公式可简化为:dm/dt=A·K·△π·Cs/h通过包衣膜内外的渗透压差，将药液以零级释放推出释药孔，完成释药行为影响渗透泵制剂释药速率的因素：药物溶解度、渗透压、包衣膜、释药孔第二十三页，共42页。硝苯地平控释片为双室型渗透泵双室型渗透泵控释制剂的研究进展.沈阳药科大学学报。2000;17(2):147-151药室硝苯地平、羟丙甲基纤维素、聚氧乙烯、少量的氯化钠(助渗剂)渗透室聚氧乙烯与羟丙基甲基纤维素的混合物吸水膨胀水合凝胶层(助推层)，推动药物释放吸水形成混悬液由释药孔释药第二十四页，共42页。拜新同®的控释技术——媲美24h输液泵第二十五页，共42页。GITS口服后需要2个小时的水化，形成过饱和的硝苯地平混悬液库然后硝苯地平持续以零级速率释放到肠道，大约6h后开始达到一个平台期，此后是持续16-24h的恒速释放GrundyJS,FosterRT.ClinPharmacokinet.1996;30(1):28-51.硝苯地平GITS的释放过程第二十六页，共42页。控释药物都要考察吸收窗（absorptionwindow）。硝苯地平可以在整个消化道中吸收，不存在吸收窗拜新同释放和经胃肠道的吸收都是零级动力学过程硝苯地平吸收非常迅速，Tmax大约为0.5h；无论何种制剂，硝苯地平血浆消除t1/2

为1-2h（即如果不继续供应，经过5-10h，体内的硝苯地平就代谢完毕）硝苯地平GITS的药代动力学特点第二十七页，共42页。如果GITS是零级释放，则稳态后的血药浓度可以按下列公式估算：Css=K0×F/CL：按照GITS30mg、60mg和90mg制剂药物恒速释放速率分别为1.7、3.4和5.1mg/hF（生物利用度）为50%CL（清除率）大约36L/h则GITS30、60和90mg制剂的Css≈23.6、47.2和70.8μg/L浓度超过硝苯地平最低有效浓度（10-25ug/L）实际测得60mg的稳态浓度43.2据此，拜新同30mgbid与60mgqd达到的稳态血药浓度其实是一样的，bid用法依从性可能差些，经济上也不合算硝苯地平GITS的稳态浓度第二十八页，共42页。内容提要从短效硝苯地平到硝苯地平控释片123控释剂型的药代动力学优势拜新同®独特的GITS技术GITS技术带来更平稳和精准的降压效果4第二十九页，共42页。血压波动增加心血管事件风险与死亡率

因此，需要把患者血压控制平稳血压波动损伤血管，增加心脑血管事件风险与死亡率，是卒中患者的重要危险因素JournalofClinicalCardiology,2005.03.

60801001201401601808am1012141618202224246810am动态血压（mmHg）NOYES越来越多的证据表明，仅仅控制血压水平还不足以保护靶器官，还应该平稳降压、减少血压波动第三十页，共42页。硝苯地平控释片24小时平稳降压ZanchettiA,etal.Drugs1994;48(Suppl1):23-31.平均血压（mmHg）时间（h）研究入选126例轻中度高血压患者，随机分配到三个试验组：硝苯地平控释片30mg/d（n=42），硝苯地平控释片60mg/d（n=42），安慰剂（n=42），治疗4周后，动态监测（间隔15分钟）停药后24至36小时的血压变化。第三十一页，共42页。硝苯地平控释片T/P比率更接近于102040608010012030-45%56%56%91.1%86.3%收缩压舒张压收缩压舒张压收缩压舒张压卢寅辉.中国医药导报.2007,(4);34-36.；EuropeanJournalofClinicalPharmacologyVolume57,Number11/2002.1.；AmericanJournalofHypertension,Volume9,Number7,July1996,pp.633-643(11).FDA对T/P比的最低要求拜新同®

1氨氯地平2非洛地平缓释片3020406080100120020406080100120不同研究中，各种CCB的T/P比率T/P比率是指前一次用药末，下一用药前血压降低的谷值与峰值的比值从1994年起，T/P比率成为FDA评价降压药物疗效平稳性的金指标第三十二页，共42页。与其他长效制剂相比

硝苯地平控释片平滑指数高1.ChinJClinPharmacolTher2001;6(2).2.ModernJournalofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine2005Jul,14(13).3.ChineseJournalofMeddicinalGuide.2005Volume7.No.5(SerialNo.40).4.DrugsAging.2002;19(7):541-51.硝苯地平控释片1缬沙坦2氨氯地平3非洛地平43.743.771.221.151.120.920.80.701234收缩压舒张压012340123401234收缩压舒张压收缩压舒张压收缩压舒张压平滑指数**平滑指数越高,药物24小时降压效果越平稳各种常用降压药物的平滑指数SI比较第三十三页，共42页。CurrHypertensrep2012;14:219心脏大脑肾脏静止性脑梗塞卒中（缺血性和出血性）蛋白尿↑肾血管阻力↑微血管功能障碍颈动脉内中膜厚度↑血管硬化↑血管炎症↑脆性斑块↑心脏肥大舒张期功能障碍心肌缺血QTc分散和持续时间↑冠心病血小板凝聚↑凝血血管晨峰血压晨峰血压是引发心脑血管事件的重要环节第三十四页，共42页。i-TECHO试验证实:

硝苯地平控释片控制晨峰血压优于氨氯地平硝苯地平控释片组氨氯地平组*P<0.05Vs.氨氯地平**60801001201401601338113180收缩压舒张压JournalofHypertension2007,25:2352–2358血压（mmHg）第三十五页，共42页。清晨高血压改变量*p<0.05vs0周;#p<0.05vsVA组BP,血压;DBP,舒张压;SBP,收缩压;VA,缬沙坦+氨氯地平;VN,缬沙坦+硝苯地平.JClinMedRes2013;5:432–40.MONICA研究：长效硝苯地平联合治疗

控制晨峰血压优于氨氯地平联合治疗与基线相比，两组的清晨血压均有显著降低

(P<0.05)8周时，VN组的晨间舒张压明显低于VA组(P<0.05)硝苯地平+缬沙坦组氨氯地平+缬沙坦组180血压(mmHg)160140120100806040200时间(周)481216SBP*DBP**************#*一项纳入35名曾服用缬沙坦每天80mg或者氨氯地平每天5mg但血压未得到控制的高血压患者研究,病人随机接受单片复方制剂缬沙坦80mg/天和氨氯地平5mg/天（VA组；n=19）或晨间服用缬沙坦80mg/天和夜间服用硝苯地平控释片20mg/天（VN组；n=16）的联合治疗方法16周。如果八周内没有达到目标血压，那么患者服用的钙离子通道阻滞剂的剂量将加倍。第三十六页，共42页。1995年短效CCB安全性受到质疑Circulation1995;92:1326-13311995年9月，Furburger教授发表对16项硝苯地平用于冠心病随机二级预防试验的荟萃分析，对CCB的