新药临床研究的试验设计和数据分析

新药临床研究的试验设计和数据分析第1页/共118页概述GeneralDescription第2页/共118页个体差异:远远大于理化指标.种属,遗传,基因,环境,生理波动,病理影响药物(敏感性,耐受性,药代学),检测,时序资料:常是小样本,多指标,多组别,多对照对象:常经筛选,剔除,与自然总体不完全一致分组:不是同一总体的自然划分,是按专业要求分组分析:常用量效分析,时效分析,等级分析,联用分析设计:除随机,对照,常有均衡,盲法的要求.其中剂量,时间,等级,常是自行设定的.

医药研究特点及统计中应关注的要点第3页/共118页临床研究经常缺失的资料包括研究对象的纳入、排除标准随机化方法双盲方法知情同意情况样本量确定方法数据分析方法及描述等第4页/共118页如何分析资料？运用统计学结论以证实无效的假设应用统计学对研究的可信度进行评估给出统计学分析所用的确切检验避免非专业性地使用统计学专业术语指明所用的任何通用计算机程序采用文字、图、表并用的方式,图表有自明性涉及结果时应给出样本数、范围、均值、标准差、可信区间、自由度及F值等第5页/共118页

103例冠心病患者和100例正常对照的多项指标，资料格式如下：分组一般情况7项血脂指标基因型Example1:Statistics第6页/共118页常咯啉对电刺激家兔左心室致颤阈的影响，实验测得家兔静脉注射不同剂量的常咯啉与左心室致颤阈的关系如下，试分析。

DOSE（mg/kg）2468RESPONSE（V）7.8314.6718.8327.33Y=a+bX

以具体的参数表达量的差别以简洁的公示描述量的变化以统计的方法分析随机现象以数学的推导探测新的线索数据、建模、参数、模拟、决策…Example2:

ResearchFeatures第7页/共118页keka1,ka2lagT,lagT2双峰现象：C-T曲线自高峰下降后，又再上升形成第二高峰Cmax1Cmax2

约70-80%的药物有程度不同的双峰或多峰现象，但常被掩盖:数据波动、个体差异、给药途径、用药剂量及合并用药等Example3:DoublePeakC-TCurve第8页/共118页导言统计量IDefinition&BackgroundCentralTendency&Dispersion小结Conclusion统计表II与统计图IIIStat.Table&Graph第9页/共118页统计描述DescriptiveStatistics第10页/共118页统计量统计图与统计表

什么是统计描述（DescriptiveStatistics）

为数据画一个图（Graph）为数据制一个表（Table）为数据算一个特征性的数据(Statistic）ABCDEF450350250150500

例数有效无效有效率(%)A组100604060.0B组100802080.0简单明了描述数据、总结规律第11页/共118页

统计描述的作用？

简化：提取信息呈现：数据规律准备：数据分析第12页/共118页

两大类统计分析方法取样

(Samping)

推断(Inference)总体(Population)样本

(Sample)

描述性统计（DescriptiveStatistics）推断性统计（InferenticalStatistics）第13页/共118页统计表和统计图StatisticTable&Graph第14页/共118页

统计表(Stat.Table)■照葫芦画瓢

■细节决定成败

■简约而不简单第15页/共118页

统计表(Stat.Table)

病种疗效痊愈显效进步无效有效率急性扁桃体炎34304100%扁桃体周围炎531180%急慢性鼻窦炎4228102290.5%急慢性中耳炎2412101191.7%痊愈显效进步无效有效率(%)急性扁桃体炎3430400100.0扁桃体周围炎531104/5急慢性鼻窦炎4228102290.5急慢性中耳炎2412101191.7合计10573254393.3表结果表6-9某抗菌药物对耳鼻喉科感染性疾病的疗效

第16页/共118页

条图（BarChart）：药理学研究中最常用的图

直条的长短表示数值大小的对比关系。我们不断地对“Bar”的长短、高低进行比较，以深化对事物、药物的探索和了解……第17页/共118页第18页/共118页

线图(LineChart):常表示时-量，时效，量效关系HappyGraphGraphKilledHim线段的升降来表示指标的变化规律。时间－效果图/时效图（Time-EffectChart）：线图的一种，常用于药动学和药效学，表示药效（E）或药浓（C）随时间（T）变化的过程。第19页/共118页

散点图(Scatterplot):药学研究中非常重要的图

点的密集程度和趋势表示两种现象间的关系。第20页/共118页

简约而不简单：图表的自明性第21页/共118页

统计的力量：南丁格尔是统计学家？FlorenceNightingale

1820～1910MortalityratesintheBritishArmyHostpitalduringtheyearof1855oftheCrimeanwarWoundsOtherCausesPreventibleDiseases第22页/共118页

集中趋势：我们了解“平均”吗？

·

我们很熟悉“平均”，常计算某种平均值。

·

我们真的很了解“平均”吗？

并非只有一种平均值：平均值（Average）的多样性

当代美国的平均人是女人，平均每个女人有2.1个孩子，她们住在平均价值为$80,000的住房中。

集中趋势的三个经典统计量

第23页/共118页第24页/共118页第25页/共118页第26页/共118页第27页/共118页第28页/共118页

有时，平均值会让我们误入歧途，任何一种平均都会掩盖数据的极值500

离散趋势：有时我们关心数据的分散程度

A

乙班B从平衡的角度，我感到很舒适没有一种平均值，能表现这种重要的不同第29页/共118页

CentralTendency

(集中趋势)Whereisthepointthatbestrepresentsthedata?

DispersionTendency

(离散趋势)Howdothedatavary(variability变异,different

不同

)

Dispersion(v.Disperse)=Scatter,分散

Theextenttowhichthevaluesare

clustertogether(聚）

scatteredabout

（散）

离散趋势(DispersionTendency)第30页/共118页

全距(Range)：最大值－最小值两种测压法测得大鼠的血压（mmHg）间接法

117127141107110114115138127122

10711011411511712212712713814134mmHg(107~141)直接法

128135140138142144130136155140

12813013513613814014014214415527mmHg(128~155)MaxMin

Range大，数据较分散，精密度差第31页/共118页

四分位数间距(InterquartileRange):不要鱼头和鱼尾MinMaxLowQuartileUpperQuartileMedian25%25%25%25%箱图

Box-Whisker简单，但未充分利用每个数值的信息第32页/共118页第33页/共118页

标准差(StandardDeviation)：又是标准？又是差别？测大鼠血压：直接法(颈动脉)VS间接法(尾容积)方法本身决定精密度高第34页/共118页RightPatientRightDrugRightDose

RightTime

RightResponse

离散趋势对医药/药理学研究的意义？ClinicalPharmacology(5R)

药物反应个体差异临床个体化药物治疗

Dispersion=MeasuresofVari.

第35页/共118页

我们应该把科学研究的结果，及其数据的规律，象礼物(present)一样，呈现(present)出来。第36页/共118页如何处置“局外人”

(Outlier)？Out,liar!Yourtheoryiswrong！I‘mnotanoutlier;Ijusthaven’tfoundmydistributionyet………Outlier(特异数/离群值/异常值)第37页/共118页实验设计

ExperimentalDesign第38页/共118页

试验后再找统计学家分析数据，如同病人死后再找医生进行尸体解剖。－RonandA.Fisher（1890-1962）

任何一项科研工作，都应当从科研设计入手。科研设计在科研工作中的地位和作用，不仅象大海上的灯塔一样，起着导航作用，而且象一项周密的作战计划一样，指导着整个战役的方方面面。第39页/共118页历史上缺乏科学的实验设计，以致使无效的药物和疗法得到盲目推广而贻害人群。本世纪30-40年代，医学界曾经用金的化合物当作结核病的特效药，写了百余篇论文，并作为结论写入教科书。直到40年代末，由于采用随机对照的临床试验，才较迅速而客观地对其做出否定的评价。与此同时，运用科学的试验设计方法，只用几个月就肯定了链霉素、对氨柳酸和异烟肼对结核病的疗效，并证实联合使用其中两种比单用一种更好。第40页/共118页药理学研究实验设计的主要任务实验结果能够确切回答研究的问题从定量的角度，具体任务分清和排除各种变异的来源，正确评价药物效应有效地减弱或控制干扰因素，突出主要因素尽可能节约人力、物力和时间保证实验数据的精确性、重复性、可靠性和可比性取得尽可能多的信息，得到有代表性的充分数据尽量安排多剂量、多品种、多因素、多指标的实验设计第41页/共118页实验设计的主要内容第42页/共118页

所有影响实验结果的条件都称为影响因素，有客观与主观，主要与次要之分。研究者希望通过研究设计进行有计划的安排，从而能够科学地考察其作用大小的因素称为实验因素（如药物种类、剂量、浓度、作用时间等）对评价实验因素作用大小有一定干扰性且研究者并不想考察的因素称为区组因素或称重要的非实验因素（如动物的窝别、体重等）。其他未加控制的许多因素的综合作用统称为实验误差。最好通过预实验，初步筛选实验因素并确定取哪些水平较合适，以免实验设计过于复杂，实验难以完成。

实验因素第43页/共118页

影响因素

所有影响实验结果的条件，有客观与主观，主要与次要之分。

实验因素：研究者希望通过研究设计进行有计划的安排，从而能够科学地考察其作用大小的因素称为实验因素，如药物种类、剂量、浓度、作用时间等。

区组因素：又称重要的非实验因素，对评价实验因素作用大小有一定干扰性且研究者并不想考察的因素，如动物的窝别、体重等

实验误差：其他未加控制的许多因素的综合作用统称为～。

最好通过预实验，初步筛选实验因素并确定取哪些水平较合适，以免实验设计过于复杂，实验难以完成。第44页/共118页实验因素所作用的对象称为实验单位。若用肝细胞做实验，其表现形式叫样品（有时一个样本由若干个体的肝细胞混合而成）。此时一个样品就是一个实验单位。不同性质的实验研究需要选取不同种类的实验单位，一个完整的实验设计中所需实验单位的总数称为样本含量。最好根据特定的设计类型估计出较合适的样本含量。样本过大过小都有弊端。实验对象第45页/共118页实验因素取不同水平时在实验单位上所产生的反应称为实验效应。一般是通过某些观测指标数值的大小来体现。指标应具有特异性强、灵敏度高、准确可靠等特点。研究者应当对预研究的问题有较为全面的了解，在实验设计中千万不要遗漏了某些重要的实验因素和观测指标，以免实验研究的结果对事先提出的问题给出错误的回答。实验效应第46页/共118页

输入(input)

系统输出(output)因果

X自变量f(x)因变量YIndependentvariabledependentvariable

实验因素实验对象实验效应药物机体效应Variable列

Case行

Variable列………………………第47页/共118页

阴性对照组

空白对照

假处理对照

安慰剂对照

标准品对照

弱阳性对照

不同剂量

不同组合不同制剂

对照

阳性对照组

实验用药组第48页/共118页

实验因素

实验效应

（多个分类自变量为主）（一个定量应变量）

方差分析模型

·可控制其它因素的同时研究变量关系，分析效率高，适用范围广

·分析交互作用

SPSSOne-WayANOVAUnivariateMultivariateRepteatedMeasuresVarianceComponents

实验对象第49页/共118页公认难愈的疾病：如癌等，5-10例即可，特殊情况个案报告也有一定价值。危急严重的疾病：如休克，心力衰竭等。30－50例已可做出两组有效率的统计分析，计量资料每组10－30例经统计学分析P＜0.05，即有价值。一般慢性疾病：如哮喘、冠心病等。计数资料要100－500例。多指标的计量资料，并有安慰剂盲法作为对照组，每组30－50例而P＜0.05,也有价值。临床疗效比较的基本例数第50页/共118页

（1）应完成符合统计学要求的临床病例数；（2）多中心临床试验，每个中心病例数不少于20例；（3）中药新药Ⅱ期的新药组不少于100例，其中主要病种不少于60例；（4）特殊情况（如罕见病种等）可适当减少例数，但应申述理由并经批准。（5）第一类新药（化学药）中的避孕药，Ⅱ期应完成不少于100对６个月经周期的随机对照试验，Ⅲ期临床试验完成不少于1000对12个月经周期的开放试验，Ⅳ期临床试验应充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。

新药临床实验的样本例数：不少于规定的最低例数；符合统计学要求第51页/共118页

.

临床研究的设计(一)专业原则（统计前提）

1)医学伦理学:起步-发展-重视(一票否决)

2)研究基础:研究者手册,文献资料,毒性,疗效,ADR

3)目的明确:方案合理,疗效提高,提前,ADR减少

4)一致性检验:统一检验，量表评分，同一SOP

5)专业标准:诊断标准,纳入标准(是),排除标准(否)，

退出标准，剔除标准，中止标准，疗效标准

1为什么新药研究疗效很好,上市后并不好?

过去对中途退出者不予统计.实际上这些病人的退出的原因大多是疗效不好或反应较大.只将完成疗程的病例进行统计,就会夸大了疗效,减小了不良反应发生率.

第52页/共118页

PP分析,FAS分析及SS分析

1)合格病例分析(PerProtocol,PP)

对完成治疗方案,且依从性好的病例分析

分析不良反应时所有出现反应的病例应予统计

分析病菌敏感率时所有检测的菌株应予统计

2)全部病例分析(FullAnalysis,FAS)

意向性分析(IntentionToTreatment,ITT)

对意愿用药者的分析更接近于上市实际情况

包括合格病例及己接受治疗又退出的病例

退出病例的最后一次数据转接为最终数据

不包括剔除的病例(误纳,误诊,未用药,无记录)

3)安全集分析(SafetySet)只要用过一次药者均在内第53页/共118页

临床研究的全面记录

.

筛选人数(入选检查前的人数)255人

入选人数(入选检查后的人数)240人

剔除人数

误诊(肺癌)1人,误纳(70岁)1人

应排除(过敏体质)1人,未服药1人

未检测(药后无记录)1人

不应或无法统计5人

但其中2人己用药,1人有ADRSS分析237人

退出人数(dropout,中辍，脱落)

ITT分析235人

医师:依从差,转科,泄盲,ADR(该例中止)3人

病人:自感效差或难受.经济,失访17

人

合格病例数人数

PP分析215人

试验全面中止出现严重ADR,无效,申办人中止,SFDA中止第54页/共118页

设计的基本原则重复原则.

1)符合统计学要求,不少于最低例数.2)前者是便于药效对比,后者是便于安全评价.3)IIa临床剂量探索,也应有统计学要求.

否则无法对IIb提出可靠信息.4)多病种临床研究,主要病种不少于60对.

划分不宜过细.同系统或同有效率者可合并.5)中期不揭盲分析发现例数不足,可由负责人提出增加病例.但在方案中应事先规定.第55页/共118页

新药研究对重复的要求

药品注册管理办法有重复例数的规定

1）例数应符合统计学要求(α=0.05β=0.2)

非劣性试验：N=12.365×P(1-P)/δ2(计数）

N=12.365×(S/δ）2（计量）

等效性试验：N=17.127×P(1-P)/δ2(计数）

N=17.127×(S/δ）2（计量）

2）同时不得少于规定的最低例数

例数应足以（90%概率）发现1%及0.1%的不良反应

每中心试验组例数符合统计学分析要求第56页/共118页

非劣

等效

S/δ非劣等效S/δ非劣等效P0.10.150.20.120.150.182.049633.515119290%7749349863442.155693.616020385%109704913989622.260763.716921580%1378861174112782.365833.817922775%16110372204131912.471903.918823970%180115802291471022.57798

4.019825165%195125872481591102.6841064.221827760%206132922621671162.7901144.423930455%213136942701731202.897

1234.626233250%215137952731741212.91041324.828536245%213136942701731203.0111

1415.030939240%206132922621671163.11191515.233442435%195125872481591103.21271615.436145830%180115802291471023.31351715.638849225%16110372204131913.41431815.841652820%1378861174112783.51511926.044556515%10970491398962α=0.05,β=0.20,把握度=80%α=0.05,β=0.20,把握度=80%α=0.05β=0.20,把握度=80%S=标准差,δ=等效(非劣)标准由统计学要求算出的例数计量(均数)计数(有效率)第57页/共118页由安全性考虑的最低例数的规定

至少发现1例的概率↘不良反应的真正人群发生率

0.1%0.2%0.5%1%2%5%

样

本

数

N

605.83%11.32%25.97%45.28%70.24%95.39%807.69%14.80%33.04%55.25%80.14%98.35%1009.52%18.14%39.42%63.40%86.74%99.41%12011.31%21.36%45.20%70.06%91.15%99.79%13212.37%23.22%48.40%73.46%93.05%99.89%14413.42%25.05%51.41%76.48%94.55%99.94%15614.45%26.82%54.25%79.15%95.72%99.97%20018.14%32.99%63.30%86.60%98.24%>99.99%24021.35%38.15%69.97%91.04%99.22%>99.99%40032.98%55.10%86.53%98.20%99.97%>99.99%240090.94%99.18%>99.99%>99.99%>99.99%>99.99%第58页/共118页

对照原则

1)对照药是对比的基础.2)对照药应是”公认有效,类同可比”有困难时,应向专家及SFDA咨询.3)注意对照药的适应症,剂量.应符合说明书.4)新药组与对照组应有良好的可比性.

如个别指标可比性不合格,应作合理解释.5)允许新药作可变剂量设计,对照药符合说明书要求时也用可变剂量,否则用固定剂量.6)写明:差异性检验,等效性检验,非劣性检验.第59页/共118页

新药研究对对照的要求

1)对照组的选择

同类,同型,同用法,理由,咨询

公认有效,类同可比

安慰剂为对照有利于更好的判定药效,减少主观偏因

参比剂为被选的典型药,曾和安慰剂对照,确有疗效

改变剂型者以原剂型为对照

说明选择理由,确切疗效,同批号,需经药检所检验

2)比例

II期临床:

规定为1:1对照

III期临床:

可用2:1或3:1,不用开放组

IV期临床:一般不用对照.

第60页/共118页

随机原则

1)随机是使干扰因素受到随机安排,可减少偏倚..2)随机号确定后,接序用药,不可打乱.3)分段随机现允许不等长分段或变段长分段.4)中心进度不一时,允许由负责人进行”整段调济”.但在方案中应事先说明.5)大随机设计无分段安排,统计及临床总结时应考虑季节气候的影响.第61页/共118页

新药研究对随机的要求

随机数字表

应报告:随机分组表、种子数(可重现性).

部分病例进行特殊检查时,应报告随机抽样方法.

2)分层分段均衡随机

主要因素分层均衡.次要因素分段随机

以主要因素(医院,病种)进行分层,不宜过多

以入院顺序每4-10人进行分段,可减少

季节,气温,湿度,病原攻击力变动引起的干扰3)对应均衡随机

按病种一一对应,随机分配到各组.

适用于抗癌辅助药,病种多且影响疗效者第62页/共118页

盲法

1)设盲工作

由申办者在统计学家指导下进行

非盲设计说明理由,仍应仿盲操作

2)盲态检查

色,香,味,形,包装,五人查不出

剂型不同用双模拟法,胶囊技术,封套方式

随机编码.按码用药,注意日期顺序.

3)解盲要正式记录日期,地点,参加人,

宣布人,监督人

一级(代码)解盲编码→AB,进行统计分析

二级(全部)解盲AB→药名,进行临床总结

4)分装药盒不写药名或A,B.只有编号及姓名.药盒中应急信函,有实际药名及抢救汇报措施第63页/共118页

临床研究的设计类型

常用多中心,随机,双盲,平行设计

1平行设计同步进行,说明分层分段情况及理由

非盲设计说明不设盲的理由

开放设计(无对照设计)IV期可不设对照

II,III期不用开放组,2:1.3:1也比开放组好

如不设对照应说明理由

合格病人--随机入组--平行同步进行---统计分析

A组-----处理1(对照药)---结果1

B组-----处理2(对照药)---结果2第64页/共118页

2交叉设计

AOB,BOA,说明清洗期长短及依据

病人-随机入组----交叉同步进行-----统计分析

AOB组--处理A结果A清洗期处理B结果B

BOA组--处理B结果B清洗期处理A结果A

3多交叉设计

AOBOC两新药两方案阴阳两对照

ABCCBAABCDABDCACDBACBDADBCADCB

BCAACBBDACBCADCBADCDABDCABDBAC

CABBACCADBDACBDABCBADCBACDCABD

DCBACDBABDCADBCACBDABCDA

三交叉用6种方案，四交叉用24种方案第65页/共118页

4配对设计用于同一病人自身两处用药

因不能作安全性评价,故少用

5对应设计按病种一一对应,说明对应条件,理由

对应是增加可比性,仍作两组分析

与配对设计不同,不用配对统计分析

6阶段设计(成组序贯试验)

研究分阶段进行,进行期中统计分析

如:100对--100对--120对，分三阶段进行

应按统计原则制定具体计划,不可中途改变

确定无效可终止研究

确定有效,仍应完成安全性评价的例数

第66页/共118页

7可变剂量设计将可变剂量作为一个整体方案

如初始量一片,如无效,第二周起,用二片

更符合个体化用药的原则,及实际用药情况

8加药设计与有效药物联用分析药效及ADR

病人--随机入组--平行同步进行---统计分析

A组---试验药+某有效药---结果1

B组---对照药+某有效药---结果2

固定性加药:两组均加基础药物或有效药物.

一般要更多例数才能达到同样显著水平.

临时性加药:由医生酌情加某有效药物

应事先规定药物名称,剂量,情况

可将加药剂量作为一个疗效指标第67页/共118页

9撤药设计

分析是治标性疗效,还是治本性疗效

病人--随机入组--平行同步进行------统计分析

用药期撤药期

A组---试验药,结果1---安慰剂,结果1c

B组---对照药,结果2---安慰剂,结果2c

10.分支交叉设计及补偿

A组B组

新药100人安慰剂100人

新药安慰剂新药安慰剂

20人80人80人20人

200人中用新药者180人占90%,

完全用安慰剂者20人占10%，可作补偿处理第68页/共118页

临床研究的疗效指标

1主要疗效指标

1)应是公认的,客观的,有据的,定量的指标.2)必要时,可用有信度效度的量表法代替简单的评分法

3)应作与基线有关的变化值,变化率对比分析或作协方差分析.以反映药物引起的变化程度.4)应注意开始起效时间和完全起效时间.5)根据主要指标作痊愈(临控),显效,进步的结论第69页/共118页

次要疗效指标

1)次要疗效指标应分别评价.2)次要指标应尽量用定量数据或量表法.如用评分法应注意划分规则,权重及可溯源性.3)各次要指标间常有关连重叠,因此次要指标的总评价意义不大.4)近年重视病人对病情或药效的主观评价,“病人自记卡”有书面记录和可溯源性,

为了加强资料的一致性,医师应帮助病人填写开始病情程度,并说明增减规定.5)生活质量的改善第70页/共118页

综合疗效指标

1)现认为综合指标由于分级标准不一或不合理,

只有参考意义.2)综合指标中主要指标与次要指标或症候指标在权重上应有较大差别.

指导原则中综合指标的判断应与时俱进.3)以四级划分(痊愈[临控],显效,进步,无效)为宜.

以(痊愈[临控]+显效)/总数计算有效率.

三级划分(显效,有效,无效),有效率会假性拔高.

评分增加10-50%,只是进步,算不上有效.第71页/共118页数据统计分析

Statistics&DataAnalysis第72页/共118页药效基本相等的统计判断--等效性检验

1)是医药专业(等效概念)与统计学结合的典范

2)已被FDA,SFDA列为新药等效性判断的规定方法

3)双向单侧t检验,要求两个方向均有统计意义(P<0.05)参比组均数R低限L高限H试验组均数TT±STL±SLH±SH低方向有统计意义(P<0.05)高方向有统计意义(P<0.05)第73页/共118页

.

.

统计方法的选用因数据特点而采用较特殊的方法应说明理由

并列出文献来源期统计方法种类甚多,也在不断发展宜采用经典的统计方法注意软件的合法性统计方法的计算并不复杂,但应注意选用得当

统计方法用选错误时,使用任何优秀软件

也难以得到正确的统计结果.

第74页/共118页

1基本方法

T检验,卡方检验,Ridit检验

(W-M-W秩和检验,等级检验),方差分析

2常用方法

1)计量资料

方差不齐Cohran-Cox法,Satterthwaite法

时序资料对应点t检验,AUC,Tmax,Cmax,治疗窗分析

正态检验

Shapiro-WilkW法,D法

期中检查重复显著性检验

多中心研究一致性检验,方差分析,中心间差异

2)计数资料

多中心研究

CMH-Q检验,卡值检验

3)等级资料

Ridit,CMH第75页/共118页

计数数据卡方法应注意的问题

常用卡方2×2检验（四格表法）使用前应注意：

1)%的数据并非一定是计数数据(归档数据)

用药前后变化率,每例一个数据,是计量数据

2)总例数<30例时

Yates连续性校正卡方检验

3)四格表某格例数<5例时

Fisher确切概率检验

4)基线效应问题

变化率,变化值,增分率减分率变化等级（降1，2...数）

5)变化情况问题四种情况:正正,正异,异异,异正

复常率,转阴率=异正/(异正+异异)

转异率,反跳率=正异/(正正+正异)第76页/共118页

阴转率分析之例

错误表(甲表)A组B组

正异正异

用药前20804060

用药后30705050

异常者均减少10%(10例),两组相近,不知阴转率.

正确表1先正正正异异正异异合计阴转率

A组101020

6010020/80=25.0%

B组202030

3010030/60=50.0%

正确表2A组后正后异合计B组后正后异合计

前正101020前正202040

前异20

60

80

前异30

30

60

合计3070100合计5050100

结论:A组不如B组,错误表只看外框,未看内涵第77页/共118页

1)离群数据按专业决定取舍.并非一定舍去

2)方差不齐用校正的t值法(t’值法)

3)不定值数据用非参(秩和,序值,W-M-W法)

4)偏态数据最好用数据转换(对数或倒数)

也可用非参(秩和,序值,W-M-W法)

5)时间资料如有偏态,按上述偏态数据处理

6)前后型资料有疗前及疗后的对应资料.

用变化率或变化值.因每例有一个数据,

可计算均数及标准差,也是计量资料.计量数据t检验的注意事项

第78页/共118页

离群值处理之例

正规用Grubbs法.简法用2.5×SD

如70717275757676787917.

M±2.5×SD=68.9±2.5×16.5

=[22.7→115.1]

17在M±2.5×SD之外,可舍.

注意77787878787878787971.

M±2.5×SD=77.3±2.5×2.26

=[71.6→83.0]

71在M±2.5×SD之外,从专业看不舍第79页/共118页例数用药前用药后前后差值前后对比A药组65.17±2.043.83±1.601.33±0.82t=4.00，P<0.05B药组63.33±1.631.50±0.841.83±2.33t=1.94，P>0.05两药对比t=1.72t=3.16t=0.50P>0.05P<0.05P>0.05两组用药前对比应无显著意义，否则说明两组开始就不一致，失去了可比性两组用药后对比价值不大，本例虽有显著意义，但由于干扰因素多，这是假象，不能由此作出B药作用强于A药的结论。结论而这正是初学者易犯的错误。两组差值对比，即增减值的对比，是重要的。本例差异无显著意义，说明实验不能说明B药的降低值大于A药。这可能是例数太少或实验波动太大，应予解决并再做实验。各组前后对比只说明组内情况，不涉及两药作用谁强谁弱的问题。t检验注意事项实例第80页/共118页

方差不齐之例

正规用方差齐性检验,

简法按(n1≥10,n2≥10)表

两SD相差一倍以上肯定方差不齐.用t’检验.

如A组78.2±4.8B组66.7±2.1

4.8与2.1差一倍以上,肯定方差不齐

不定值之例

如>80u,<16sec,>4h等,无法算均数

用非参数统计法秩和检验,序值法,W-M-W法.

或作数据转换.X=1/Xo,X=log(Xo)

注意:Xo不得小于0,必要时可在数据上都加Xmin/10第81页/共118页

偏态检查之例

正规用D检验或W检验

简法根据卡方检验原理,设n为每组例数

当均数两侧例数之差(D)大于2×n时

D>2×n.肯定偏态.不宜用t检验,改用非参数统计

n=60例时,

如D>16,肯定偏态（2×60=15.5=16）

故一侧≥39例时,则D=39-21=18,肯定偏态

n=100例时,如D>20,肯定偏态(2×100=20)

故一侧≥61例时,则D=61-39=22,肯定偏态第82页/共118页

均数大于标准差的情况

不宜用均数,宜用非参分析,或作数据转换.90o(0h)0o(6h)270o(12h)180o(18h)20h±31h±3正态差值偏态多零离群值角度数据第83页/共118页

时间性资料之例

起效时间,持续时间等常有偏态或不定值

如入睡时间

10’15’18’25’27’32’360’

69.6’±128.3’

标准差大于均数,偏态

用倒数转换

0.10.0670.0560.040.0370.0310.003

0.0477±0.0306

调和均数为21’,正态均数69.6调和均数21第84页/共118页

前后型资料之例

有疗前及疗后的对应数据.用变化值或变化率

进行组间t检验.一般不用实测值.

组n疗前疗后疗后疗后

别实测值实测值变化值变化率%

甲2585±1981±16-4.0±6.9-5.6±6.5

乙2573±2875±212.0±9.11.9±8.9

t值1.77(-)

1.14(-)

2.63(+)

3.40(*)

说明三者不同,变化率较好,也较合理组内前后对比可说明各组用药后果.也应附上.第85页/共118页时序性资料(动态数据)

1生理波动(生物振荡现象与生物反馈调节)

PKPK降压降压物理学直线.生物学直线.数据参差波动.是正常现象.较可信.数据非常典型.较少见.应核查.第86页/共118页

2时序资料之例

有疗前及疗后多时段的数据.用变化值或变化率

用t检验分析:各时段数据,峰值,峰时,AUC

组别疗前疗后1d疗后2d疗后3d疗后5d疗后7d

甲28±544±757±754±546±635±7

乙27±667±543±738±431±528±6

t检验(-)

(*)(+)

(*)(+)(-)

说明三者不同,变化值考虑了基线效应,较好.变化率还考虑了与基线的比例关系,更好.第87页/共118页

3时序资料的类型分析方法:1)各对应时间点的两两t检验

2)方差分析:AUC.Cmax,Tmax3)各疗效水平的治疗窗分析第88页/共118页

时序资料的治疗窗分析时间AUC变化率

369121518高效治疗窗中效治疗窗A药B药第89页/共118页

等级资料

1等级划分以4级较为合适

痊愈(临控),显效,进步,无效

完全缓解,部分缓解,稳定,无效恶化

总有效率=（痊愈/临控+显效）/总观察数

2资料类型

双向无序、单向有序、双向有序卡方

3分析方法

简单等级计分常有偏态,应注意

如:00000001120.4±0.7

等级资料应作等级序值法或Ridit法，CMH法第90页/共118页推算点>低限取低限值推算点<低限取推算点不计该点不妥相当于取均数平台假象用均数出现平台假象离群值可不计未测出之点可测出之点最低检出限LLOQ滞后现象尾点反跳推算点第91页/共118页

多中心资料及跨年度资料

1)多中性资料有地域,气温,饮食,体质,生活习惯等因素

跨年度资料有气温,病原体毒力,人群免疫力等因素

故疗效总有差别,不会完全一致

2)考虑中心效应是正确合理的方法,统计效率较高.

简单合并资料,院(年)间变异将混入组间变异

使统计结果误差增大,反而不好

3.统计方法

(1)计量资料(均数标准差):方差分析

(2)计数资料(有效率):CMH(Q)检验,加权卡值检验第92页/共118页

1多中心计数资料之例(CMH法)中A+A-B+B-总例数CMH检验有效率统计心abcdnUVA%B%卡方值一4924671042.41352.074596.186.92.84-二4734381012.44552.474894.084.32.44-三426419981.34693.207487.582.00.57-四448398990.40403.379184.683.00.05-

总和

6.610011.1358简单合并,将各批视为一批,未考虑批间效应,不妥.如19024161394148.566913.398690.584.13.79-

u=(ad-bc)/n

U=Σu=6.6100v=(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)/n2/(n-1)V=Σv=11.1358

Q=U2/V=6.61002/11.1358=3.9235 >3.841第93页/共118页2多中心计量资料方差分析

医院例数A药B药t值统计

简甲838±335±32.00P>0.05(-)

单乙645±443±40.87P>0.05(-)

合丙834±331±32.00P>0.05(-)

并合计2238.45±5.4535.73±5.81.61P>0.05(-)

变异来源自由度离均平方和均方F值F0.05

方总变异431411.64

差院间变异2915.64305.2128.7(+)3.24

分组间变异181.8281.827.7(+)4.09

析残差39463.1810.62

(P<0.05,+)

说明:方差分析好,数据简单合并,既不合理,又不敏感

第94页/共118页药效的剂量依赖性分析1分析方法

1)量效曲线数学模型的全面分析包括:E0无效量,ED50半效量,Emax饱和效量等

2)回归分析包括直线回归,曲线回归.分析直线性

3)相关分析应取散点相关分析,P(r)<0.05,分析相关性

4)二级梯分析大中剂量间P<0.05,中小剂量间P<0.05,有依赖性第95页/共118页量效曲线分析--量反应S型曲线

1)药物剂量应取等比系列.1,10,100;1,3,10,1,2,5,10,1,2,4,82)量效关系是S型曲线,随剂量范围形态不同分析量效关系时,应取中段近似直线的区段.上扬曲线(取点不当)近似直线(二级梯度分析)趋平曲线(取点不当)第96页/共118页

回归分析与相关分析实验A实验B回归:X增1单位时Y增多少,与钭率有关,与SD无关用均数点计算与用散点计算结果相同相关:X与Y相互关系密切度,与钭率无关,与SD有关用均数点计算与用散点计算结果不同分析第97页/共118页散点相关分析1.在理化学指标方面(如标准曲线),常以各点均数作相关分析,一般认为可用r>0.99或r>0.999

作为确定有量效关系的依据.2.在生物学指标方面(如不同剂量组的药效强度),

用均数计算则是错误的(因未考虑SD).

应作散点相关分析,并作相关系数显著性检验,

计算公式如下:r=CORREL(剂量的数据区,药效的数据区)tr=r*SQRT((n-2)/(1-r^2))P=Tdist(tr,n-2,2)第98页/共118页

点集中,SD小点分散,SD大XlogXMySDy均数散点MySDy均数散点钭率大101697.94r0.9960.9896955.1r0.9960.823301.481297.94tr11.2617.7612937.5tr11.263.84100221910.8P0.0560.000121959.0P0.0560.006b150.4150.4b150.4150.4钭率小101232.65r0.9960.9892318.4r0.9960.823301.48432.65tr11.2617.764312.5tr11.263.841002733.60P0.0560.00017319.7P0.0560.006b50.1250.12b50.1250.12散点相关分析之例钭率不同时(上下比较)

回归的钭率b值不同相关的r,,tr,,P均相同

分散度不同时

(左右比较)

用均数点计算:r,tr,P,b均相同用散点计算:r,tr,P差别明显但钭率b值相同说明:无论钭率大小,

量效关系是否显著,

均宜用散点相关分析第99页/共118页临床研究的四种假设检验

P>0.05是“差别无统计意义”,并非两组药效相同

下面四种假设检验均要求P<0.05,才能作出统计结论

1)显著性检验(双侧)T>R或R>T

比较新药与对照药(或安慰剂)的差异,孰优孰劣

结论:P<0.05差别有显著意义,P>0.05无统计学意义

2)等效性检验(双向单侧)R+δ>T>R-δ

根据等效标准,判断新药是否与对照药临床等效

结论:P<0.05等效(合格),P>0.05无统计意义(不合格)

.

3)非劣性检验(单向单侧)T>R-δ

也即等效性检验的低方向分析

结论:P<0.05不劣于对照药(合格),P>0.05无统计意义

4)优效性检验(单向单侧)少用

T>R+δ第100页/共118页95+5四种假设检验的图示差异性检验RT1T280±760±590±8非劣-δRH等效+δRLR80±770±790±7+10-1086+574+676+7

优效(阳性药)R+δR80±790±7+10

优效(安慰剂)AA+Δ33+320±425±4+5第101页/共118页等效性检验公式

1)等效性检验的双向单侧t检验

-δL

≤

(μT-μＲ)≤δH

公式为：低方向tL=[(μT-μR)-(-δL)]/Se

高方向tH=[δH-(μT-μR)

]/Se

2)逻辑分析及数学转换

令μT

=

T,μR

=

R;RL

=

R-δL,

RH=

R+δH

则(μT-μR)-(-δL)=T-R+δL=T-(R-δL)=T-RL

δH-(μT-μR)=δH-T+R

=

(R+δH)-

T=RH-T

也即低方向tL=(T-RL)/Se=(试验组均数-低限)/标准误

高方向tL=(RH-T)/Se=(高限-试验组均数)/标准误

3)等效性检验的95%可信区限

L95%

=