新生儿高胆红素血症诊治进展

新生儿高胆红素血症诊治进展第1页/共46页概述※定义

◆新生儿黄疸(neonataljaundice)TSB＞5-7mg/dl(85～119μmol/L）

成人＞2mg/dl（34μmol/L）◆新生儿高胆红素血症

(hyperbilirubinemia)※分类

◆生理性黄疸◆病理性黄疸第2页/共46页※发生率◆生理性：

足月儿：50%~60%,

早产儿：＞80%

◆病理性：占住院新生儿的0~51%

相差悬殊的原因与地区、医院的性质、诊断条件、诊断标准有关第3页/共46页

1975~1989年不同医院高胆住院率医院性质医院数收治高胆人数占住院新生儿%

教学医院385913.3~46.4

综合医院715669.1~35.7

儿童医院3212215.4~19.8

县级医院2150~4.5第4页/共46页

1990~1994年不同医院高胆住院率医院性质医院数收治高胆人数占住院新生儿%

教学医院4126330.5~41.7

综合医院6169620.2~41.6

儿童医院317947~43.7

县级医院11238.9第5页/共46页※预后◆大部分预后良好◆若黄疸严重,可发生胆红素脑病◆一旦发生胆红素脑病,病死率及致残率均较高

第6页/共46页◆资料显示(1987～1995年报16个医院)：发生胆红素脑病113例/4093例高胆,占

3%(0.4%～26.5%),病死率为39%◆另有资料报道：50%～75%胆红素脑病患儿死于急性期,幸存者75%～90%留有严重的神经系统后遗症◆高胆防治的重要性！！第7页/共46页黄疸的诊断和鉴别诊断◆确定有无黄疸◆区别生理性或病理性黄疸◆寻找病理性黄疸病因：根据黄疸出现时间、进展情况、胆红素的性质、临床症状结合病史及实验室检查进行鉴别第8页/共46页※黄疸出现时间◆生后24小时内：母婴血型不合溶血病、红细胞G6PD缺陷症等◆2~3天：生理性黄疸、ABO溶血、红细胞G6PD缺陷症、存在使生理性黄疸加重的因素◆第一周末：感染、母乳性黄疸等◆1周以后：感染性疾病、母乳性黄疸、胆道闭锁等第9页/共46页※黄疸进展情况◆进展迅速：溶血病、败血症、G-6PD缺乏等◆进展较慢而时轻时重：新生儿肝炎◆进展缓慢而进行性加深：胆道闭锁第10页/共46页※胆红素的性质◆未结合胆红素增高为主：溶血性、早期感染、母乳性◆结合胆红素增高为主：梗阻性◆两者均增高：肝炎、晚期感染第11页/共46页※临床特点★生理性黄疸◆原因：由于新生儿胆红素代谢特点所引起○胆红素生成过多○联结（与白蛋白）的胆红素量少○肝细胞处理胆红素能力差：Y蛋白含量极微，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UDPGT）含量低→生成结合胆红素的量少○肠肝循环的特点（β-葡萄糖醛酸苷酶，肠道菌）第12页/共46页◆临床特点：①一般情况良好；②黄疸出现（2-3天）、高峰（4-5天）、消退时间（5-7天）；③每日TSB浓度升高＜85μmol/L；④TSB足月儿＜221μmol/L（12.9mg/dl），早产儿＜221μmol/L（12.9mg/dl）◆黄疸程度：有个体差异,可因种族、地区、遗传、家族、喂养方式而异,如东方人、美国印第安人、希腊人较白种人高；母乳喂养者较人工喂养者高；高原地区较平原地区高第13页/共46页△生理性黄疸血胆红素诊断标准为国外教科书资料△国内大量资料显示血胆红素水平高于国外水平△有资料证实足月儿如按239µmol/L(14mg/dl)标准，38.8%超过此值，找不到任何致病原因△需进行大样本的前瞻性研究,制定适合我国的诊断标准△结合病因和临床表现诊断第14页/共46页★病理性黄疸◆生后24小时内出现黄疸◆血清胆红素足月儿＞221μmol/L（12.9mg/dl）早产儿＞257μmol/L（15mg/dl），或每天上升超过85μmol/L（5mg/dl）◆黄疸持续时间足月儿＞2周，早产儿＞4周◆黄疸退而复现◆血清结合胆红素＞34μmol/L（2mg/dl）第15页/共46页★病理性黄疸病因

◆胆红素生成过多

红细胞增多症

血管外溶血（头颅血肿、颅内出血、肺出血）

同族免疫性贫血（ABO、Rh血型不合）

感染

肠肝循环增加

红细胞内在异常（血红蛋白病、红细胞膜病、红细胞酶病）

低血糖：高血糖素和儿茶酚胺增加→血红素加氧酶（HO）↑→胆红素合成↑第16页/共46页◆胆红素的清除减少

缺氧

遗传性高未结合胆红素血症（Crigler-Najjar

综合征）：先天性UDPGT缺乏，分三型

家族性暂时性新生儿黄疸（Lucey-Driscoll综合征）：妊后期孕激素→UDPGT活性↓

Gilbert综合征：AD遗传，肝细胞摄取胆红素功能障碍

药物：与胆红素竞争Y、Z蛋白结合

其他：先天甲低、21-三体综合征第17页/共46页◆胆汁排泄障碍

胆管闭锁：先天性胆管闭锁和先天性胆总管囊肿

新生儿肝炎

先天性代谢缺陷病：α1-抗胰蛋白酶缺乏症、半乳糖血症、糖原累积症Ⅳ型、尼曼皮克病、戈谢病、酪氨酸血症

Dubin-Johnson综合征：肝细胞分泌和排泄结合胆红素障碍第18页/共46页溶血性黄疸★新生儿溶血病◆ABO血型不合溶血病:多为母O型.婴儿A或B型,约40%～50%发生于第一胎◆Rh血型不合溶血病:多为RhD溶血，其次为RhE溶血。一般不发生于第一胎（输过Rh阳性血、流产史、孕妇的母亲Rh阳性等可第一胎）◆其他血型不合（如MN血型不合）罕见第19页/共46页◆临床表现

黄疸：Rh溶血病24小时内出现，进展迅速；ABO溶血病2-3天；未结合胆红素为主

贫血

肝脾大：Rh溶血病多见，ABO溶血病较少

胆红素脑病▲胆红素进入血脑屛障的机制△过去认为未结合胆红素为脂溶性分子，对脑细胞（富含脑磷脂）有亲和力，能自由通过血脑屏障，引起胆红素脑病第20页/共46页△现认为完整的血脑屏障有栅栏作用，可限制胆红素进入中枢，保护脑组织如血脑屏障功能不成熟或受某些因素影响通透性↑→血脑屏障开放→胆红素通过量↑→沉着于基底核等部位▲听觉异常（听觉诱发电位改变）常是出现较早较为灵敏的指标第21页/共46页▲胆红素脑病的诱发因素△早期新生儿→血脑屏障通透性较大△早产儿→血脑屏障功能不成熟、血清白蛋白含量低△高渗、低氧、高碳酸血症→BBB功能受损，

酸中毒、感染、低蛋白血症、饥饿、低血糖、某些药物→减少胆红素与白蛋白联结，影响血脑屏障功能第22页/共46页▲胆红素脑病表现△警告期：嗜睡、肌张力低下、吸吮无力△痉挛期：发热、肌张力增高、哭声高尖、角弓反张△恢复期：通常一周后，肌张力增高逐渐恢复，代之于肌张力低下△后遗症期---核黄疸四联症：①手足徐动症；②眼球运动障碍；③听觉障碍；④牙釉质发育不良。（其他：脑性瘫痪，智力低下，惊厥，流涎等）第23页/共46页◆实验室检查：

溶血的检查

母婴血型鉴定

血清特异性血型抗体检查▲抗人球蛋白试验▲抗体释放试验▲游离抗体测定第24页/共46页★红细胞G6PD缺乏症◆性联不完全显性遗传病◆诱发溶血因素：感染、缺氧、药物等◆黄疸出现时间：多于2～4天◆实验检查

红细胞G6PD活性测定（G6PD/6PGD）

MHb、荧光斑点试验、NBT法

变性珠蛋白小体生成试验第25页/共46页感染性黄疸★新生儿败血症◆细菌毒素破坏红细胞导致溶血◆抑制肝细胞内参与胆红素代谢的酶活力◆早期发病---未结合胆红素升高为主◆后期发病---未结合和结合胆红素均升高◆感染的临床表现和实验证据第26页/共46页★新生儿肝炎◆病原体：以乙肝病毒、巨细胞病毒较常见◆临床表现：起病慢，黄疸于生后1～3周出现，时轻时重，大便色浅，尿深黄，肝脾大◆实验室检查：未结合和结合胆红素均升高，谷丙转氨酶升高，甲胎蛋白增高，血清学检查，病毒分离第27页/共46页梗阻性黄疸★先天性胆道闭锁◆先天性畸形学说；感染学说◆临床表现：生后2～3周出现黄疸，逐渐加深，皮肤呈黄绿色，排灰白色大便，尿深黄，肝脾明显增大，营养和发育障碍◆实验室检查：结合胆红素↑，碱性磷酸酶↑，低密度脂蛋白X阳性，肝胆B超、同位素胆道扫描、胆道造影第28页/共46页★母乳性黄疸

有报告发生率高达30%，分为早发型和晚发型，后者是真正的母乳性黄胆◆早发型（又称母乳喂养性黄胆）

母乳喂养不足，肠肝循环增加→TBS↑

生后3～4天出现

早期开奶和增加喂奶有助预防第29页/共46页◆晚发型

发生机制：母乳内的β-葡萄糖醛酸苷酶（β-GD）活性很高，使胆红素在肠道重吸收增加

临床表现：黄疸于生后4～7天出现，2～3周达高峰，6～12周消退，一般情况良好。

诊断：IBIL升高。停哺母乳3～5天，如胆红素下降50%可诊断第30页/共46页治疗★一般处理◆胆红素监测

目测：观察黄疸的色泽▲桔黄色或金黄色→高未结合胆红素血症▲灰黄色或黄绿色→高结合胆红素血症▲观察黄疸分布部位---粗略估计黄疸程度第31页/共46页

皮肤黄疸部位与血清胆红素水平的关系黄疸部位血清胆红素µmol/L(mg/dl)X±SD范围头颈部

100.9±5.173.5~135.1(5.9±0.3)(4.3~7.9)

躯干上半部152.2±29.192.3~208.6(8.9±1.7)(5.4~12.2)

躯干下半部201.8±30.8138.5~282.2

及大腿(11.8±0.8)(8.1~16.5)上肢及膝关256.5±29.1189.8~312.9节以下(15.0±1.7)(11.1~18.3)

手、足心＞265.5(15)第32页/共46页◆保暖◆喂养◆纠正缺氧◆纠正酸中毒◆药物使用注意★高胆红素血症干预指标第33页/共46页

足月新生儿高胆红素血症治疗推荐干预指标时龄总血清胆红素水平［μmol/L(mg/dl)］

(h)考虑光疗光疗光疗失败换血换血+光疗

<24≥102.6≥153.9(9)≥205.2(12)≥256.5(15)25~48≥153.9≥205.2(12)≥290.7(17)≥242.0(20)49~72≥205.2≥256.5(15)≥342.0(20)≥427.5(25)>72≥256.5≥290.7(17)≥376.2(22)≥427.5(25)第34页/共46页

早产儿高胆红素血症治疗推荐干预方案

孕周/出生体重总血清胆红素水平［μmol/L(mg/dl)］

(周)/(克)24小时48小时>72小时光疗换血光疗换血光疗换血

<28/<1000≥85.5≥119.7≥119.7≥153.9≥119.7(7)≥171.0(5)(7)(7)(9)(7)(10)28~31/≥102.6≥153.9≥153.9≥222.3≥153.9≥256.51000-1500(6)(9)(9)(13)(9)(15)32~34/≥102.6≥171.0≥171.0≥256.5≥205.2≥290.71500-2000(6)(10)(10)(15)(12)(17)35~36/≥119.7≥188.1≥205.2≥290.7≥239.4≥307.82000-2500(7)(11)(12)(17)(14)(18)36/>2500≥136.8≥238.0≥223.3≥307.8≥256.5≥342.0(8)(14)(13)(18)(15)(20)第35页/共46页★光疗◆指征：高未结合胆红素血症◆光疗时间：24~48小时，~72小时◆注意事项：①维持正常体温：②保护眼睛；③适当增加液体；④监测胆红素；⑤适当补充核黄素，可有轻泻、皮疹、低钙血症等副作用；⑥如结合胆红素明显增高时可出现青铜症；⑦有报道：光疗可使体细胞受损，DNA被破坏；可使染色体断裂；过氧化物产生↑；必需脂肪酸降解↑；可影响垂体-生殖腺功能。第36页/共46页★药物治疗◆白蛋白或血浆◆酶诱导剂：苯巴比妥，尼可刹米◆肾上腺皮质激素◆微生态调节剂◆纠正酸中毒◆大剂量丙种球蛋白（治疗新生儿溶血病）第37页/共46页◆金属卟啉

锡-原卟啉（Snpp)：是一种血红素加氧酶抑制剂，使血红素转变成胆氯素的过程被抑制，从而减少胆红素的形成。▲其血浆半衰期为3.7小时，抑制血红素加氧酶的活性可维持7天，从胆汁排泄，毒性低，有的病例可引起皮肤对光过敏的副作用。▲给予Snpp0.75µmol/kg3次可降低血清胆红素达20%。第38页/共46页

锡-中卟啉（Smmp):作用同Snpp，其疗效更强，毒性更低。

锌-原卟啉(Zpp):▲有人试用锌、镁、铬原卟啉，对光敏感性减低。▲Zpp是Hb合成时形成的一种微量正常代谢产物,临床上常用作评价铁的营养状况和辅助诊断铅中毒。第39页/共46页▲新近研究表明，Zpp还可以通过抑制血红素氧化酶的活性，参与Hb的分解代谢，在控制新生儿