IgG4相关性疾病药物治疗进展

IgG4相关性疾病药物治疗进展摘要IgG4相关性疾病(immunoglobulin-G4relateddisease,IgG4-RD)是一种由免疫系统介导、可累及全身多器官的慢性系统性炎症伴纤维化的罕见疾病。IgG4-RD的发病机制中固有免疫和适应性免疫共同参与，目前该病的治疗药物有糖皮质激素、传统免疫抑制剂(IMs)及生物制剂等。IgG4-RD对激素及传统免疫抑制剂反应良好，对于传统治疗效果不佳、难治性、复发性的患者，作用于不同靶点的生物制剂有一定的临床应用前景。本文综述IgG4-RD的治疗药物进展和趋势,以期为IgG4-RD的治疗药物选择提供参考。关键词IgG4相关性疾病；治疗；药物；激素；免疫抑制剂；B细胞清除IgG4相关性疾病(immunoglobulin-G4relateddisease,IgG4-RD)是一种由免疫介导的慢性系统性炎症伴纤维化的疾病，临床表现为受累器官肿大及血清IgG4水平明显升高，病理则以IgG4阳性浆细胞和大量淋巴细胞浸润、席纹状纤维化为特征性表现［1］。IgG4-RD患病率约10.1/10万，大部分确诊年龄为50〜70岁，最常见于中老年男性，头颈部受累的男女比例为1.6：1,其他器官受累的男女比例为4：1［2］。IgG4-RD可累及包括胰腺、泪腺、甲状腺、胆管、肝脏、肾脏、腹膜等在内的多种器官。IgG4-RD一经确诊，需根据器官受累XmAb5871是一种新型双特异性抗体，可同时靶向CD19和抑制B细胞活性的FcYRHb。当XmAb5871与B细胞表面的CD19结合,其Fc段自动结合同一B细胞上的抑制性受体FcYRIIb,从而抑制B细胞受体(BCR)介导的B细胞激活和增殖。一项H期单臂开放标签研究(：NCT0272547)纳入20例活动性IgG4-RD患者，疾病改善定义为治疗169d后反应指数(RD与基线相比下降》2分，80%患者实现疾病改善，报告出现2例不良反应，包括1例肺炎和1例慢性淋巴细胞白血病合并慢性炎症性脱髓鞘多发性神经病。伊奈利珠单抗是一种人源化的抗CD19的IgG1k单抗，通过ADCC和抗体介导的细胞吞噬作用(antibody-dependentcell-mediatedphagocytosis,ADCP)来清除表达CD19的B细胞［21］。一项IH期多中心随机双盲安慰剂对照研究(：NCT04540497)目前正在招募患者，以探索伊奈利珠单抗对IgG4-RD患者的疗效和安全性。3.1.3B淋巴细胞活化因子抑制剂(BAFFi)BAFF(也称BLyS和TNFSF13B)是一种B细胞存活因子，贝利尤单抗(belimumab)是针对可溶性BAFF的特异性全人源IgG1入单克隆抗体，可阻断可溶性BAFF与B细胞上的受体结合，抑制B细胞存活及分化为浆细胞，目前仅有个案IgG4-RD应用贝利尤单抗治疗取得良好疗效，但这些个案均合并有系统性红斑狼疮［16］。一项贝利尤单抗治疗IgG4-RD的前瞻性开放标签的IV期临床试验(clinicaltrial：NCT04660565)正在进行。3.1.4布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂(Bruton'styro-sinkinaseinhibitor,BTKi)BTK是在B细胞发育过程中免疫球蛋白重链重排后形成的前B细胞受体传递信号所必需的信号分子，是B细胞受体和Fc受体信号传导的关键介质，BTK信号激活B细胞增殖、分化、趋化、转运和黏附所需的通路。BTKi可能可用于IgG4-RD治疗［2,22］。2种BTK抑制剂利扎鲁替尼(rilzabrutinib,PRN1008)和泽布替尼(zanubrutinib)目前正在开放标签的Hb期随机临床试验中进行评估(clinicaltrials,gov：NCT04520451和NCT04602598)。具体而言，NCT04520451将旨在比较口服利扎鲁替尼加糖皮质激素与单独使用糖皮质激素的效果，而NCT04602598将评估泽布替尼在有症状的局限性颌下腺和/或泪腺受累患者中的疗效。1.5靶向泛素-蛋白酶体途径硼替佐米(borte-zomib)是一种蛋白酶体抑制剂，已广泛应用于多发性骨髓瘤的治疗。浆细胞因大量产生抗体的功能，对泛素-蛋白酶体途径的抑制高度敏感，而应用硼替佐米抑制蛋白酶体后，会导致错误折叠蛋白质的积累，浆细胞死亡，从而抑制自身抗体产生。因此，硼替佐米可能可应用于IgG4-RD治疗。个案报道提示其在复发难治IgG4-RD肺脏受累合并眶周炎性假瘤患者中治疗有效［2］。来那度胺(lenalidomide)抑制蛋白质泛素化并抑制T细胞产生IL-2,也已用于多发性骨髓瘤的治疗。国外一项I期临床试验(：ChineseJournalofNewDrugs2022,31(23)NCT02705638)评估利妥昔单抗和来那度胺联合标准治疗后仍持续或复发性IgG4-RD患者的效果，结果尚未公布。靶向T淋巴细胞T淋巴细胞包括辅助性T细胞2(Th2)、调节性T细胞(Treg)和滤泡辅助性T淋巴细胞(Tfh)在IgG4-RD发病中起重要作用。IgG4-RD外周血及受累组织浸润的淋巴细胞中存在表达SLAMF7的CD+4细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxicTlymphocyte,CTL)激活，通过分泌颗粒酶B、穿孔素和各种炎性细胞因子诱导细胞凋亡，引起组织损伤，导致组织纤维化和炎症。因此，靶向T细胞也可能是IgG4-RD中有前景的治疗策略。.1T细胞共刺激调节剂阿巴西普(abata-cept)是生物合成的细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)IgG融合蛋白，通过竞争性结合抗原递呈细胞表面的CD80/86,干扰与T细胞间的抗原递呈，阻断T细胞活化所需的第二信号，抑制T细胞激活。在一项前瞻性单臂单中心的临床试验中，10例活动性IgG-RD患者应用阿巴西普(125mg皮下注射，每周1次)治疗，在24周时，50%有治疗反应，其中3例达完全缓解，1例出现II度血小板减少，基线的未分化记忆B细胞比例升高与阿巴西普的治疗反应具有相关性［17］。2.2SLAMF7单克隆抗体埃罗妥珠单抗(elo-tuzumab)是一种人源化IgG1单克隆抗体，靶向SLAMF7,通过激活自然杀伤(NK)细胞和ADCC,杀伤对应细胞。鉴于活化B细胞、浆母细胞、NK和CD+4CTL的表面均表达SLAMF7,埃罗妥珠单抗是一种有吸引力的IgG4-RD治疗方法。近期报道埃罗妥珠单抗在1例多种方案治疗无效的难治性IgG4相关硬化性肠系膜炎患者中治疗有效［18］。一项由美国国立卫生研究院资助的评估埃罗妥珠单抗在IgG4-RD中应用的H期临床试验(：NCT04918147)已启动。3靶向细胞因子.1IL-4受体a单克隆抗体度普利尤单抗(dupilumab)是全人源抗IL-4受体a单克隆抗体,可阻断IL-4和IL-13信号传导，控制2型免疫反应炎症，目前已获准用于难治性的特应性皮炎和哮喘的治疗。有个案报道度普利尤单抗成功治疗同时合并哮喘、鼻窦炎或皮炎等过敏表现的IgG4-RD患者［19］o以600mg的初始剂量皮下给药，每2周注射300mg,可观察到与IgG4-RD疾病活动相关的Tfh2细胞和浆细胞的减少，并降低血清IgG4o但1例IgG4相关性泪腺炎和涎腺炎患者，与其他几例联用激素土免疫抑制剂不同，该例患者单独使用度普利尤单抗治疗未显示出临床和放射学改善［23］o度普利尤单抗治疗IgG4-RD的有效性仍需进一步评估。3.3.2IL-5单克隆抗体美泊利珠单抗(mepolizumab)是一种全人源化IL-5单克隆抗体,与嗜酸性粒细胞表面受体结合，降低嗜酸性粒细胞水平，减少嗜酸性粒细胞所介导的炎症。IgG4-RD患者产生IL-5的记忆Th2细胞增加，且组织中IL-5高度表达，IgG4-RD病理表现之一为嗜酸性粒细胞浸润，外周血嗜酸性粒细胞增多也与较高的疾病活动和复发率相关。据报道患有重叠IgG4-RD和嗜酸性粒细胞增多综合征的患者尝试使用美泊利珠单抗，可改善嗜酸性粒细胞相关器官损伤，但无法控制非嗜酸性粒细胞相关的IgG4-RD表现(肺结节、淋巴结、胆管炎)[24]o其他生物制剂有些生物制剂可能对IgG4-RD治疗有潜在益处，但有待进一步的研究和验证，包括：①ICOSL抑制剂普瑞鲁单抗(prezalumab,AMG-557)是抗ICOSL全人IgG2a抗体，阻断ICOS信号抑制Tfh细胞的产生。②TNF-a抑制剂少数病例报道成功治疗激素难治性IgG4相关眶周病变[25],但尚未得到广泛临床应用。③抑制Janus激酶的小分子靶向药物JAK抑制剂已被用于治疗不同的自身免疫疾病、纤维化性疾病，可能有助于控制IgG4-RD患者的组织炎症和预防纤维化等[26]。4结语综上所述，IgG4-RD作为一种可累及多器官的系统性炎症及纤维化性疾病，目前治疗的手段尚有限。糖皮质激素仍被推荐为该病的一线治疗，传统的免疫抑制剂与激素联合应用可提高疗效并减少复发,生物制剂可用于难治性或复发性IgG4-RD的治疗。利妥昔单抗是目前唯一有充分研究证实单独给药也可发挥疗效的生物制剂，近年来临床试验和初步研究提示越来越多的生物制剂可能具有治疗lgG4-RD的前景，但有待高质量循证医学证据以进一步证实。通过发病机制寻找有效药物，给予患者个体化的精准治疗是该领域的发展方向。类型、严重程度以及相应病理机制选择合适的治疗和随访策略。早期规范治疗可避免重要器官不可逆的损伤，减少并发症。随着不同领域对IgG4-RD认识的不断深入，许多具有里程碑意义的国际指南与共识相继产生：包括2015年《关于IgG4-RD管理和治疗国际指南声明》、2019年《美国风湿病学会(ACR)/欧洲抗风湿病联盟(EULAR)IgG4-RD分类标准和器官特异性诊治指南》，以及2021年制定的《IgG4相关性疾病诊治中国专家共识》［1］,为临床医生提供了疾病诊断和治疗的指导，有助于为IgG4-RD患者制定个性化的随访和治疗策略。本文旨在对IgG4-RD的药物治疗进展和趋势进行综述，为IgG4-RD治疗药物选择提供参考。糖皮质激素(glucocorticoid,GC)糖皮质激素是IgG4-RD治疗的基石，是IgG4-RD公认的一线治疗药物，可用于活动期诱导缓解和缓解期维持治疗预防疾病复发［1］。对于IgG4-RD诱导缓解的治疗，推荐剂量是以中等剂量糖皮质激素起始，相当于泼尼松30〜40mg,d-1或0.6mg,kg-1,d-l［1-3］,持续2〜4周，评估病情控制后规律减量，每「2周减5mg,3〜6个月逐渐减量至W10mg-d-1,以最小有效剂量维持治疗，后续随访根据病情和复发风险再考虑逐渐减停或长期维持治疗［1］。在上述原则下,激素的具体剂量还需根据患者的年龄、体重、受累器官、病情严重程度及合并症等进行适当调整，基线时病情较重的患者可适当增加激素起始剂量。激素治疗2〜4周后，应通过症状、体征、血清学及影像学等检查评估病情是否改善。绝大多数IgG4-RD患者激素治疗起效迅速、治疗反应好。据报道，95%以上的IgG4-RD患者对激素治疗有效［3］。但治疗反应还取决于病程、受累器官类型及个体差异，对激素有治疗反应可作为IgG4-RD诊断的支持。如缺乏对激素的反应，应质疑IgG4-RD的诊断，并高度警惕如肿瘤等模拟IgG4-RD的其他疾病，重新审视诊断的准确性，避免误诊。对激素治疗无客观反应在2019年IgG4-RD的ACR/Eular分类标准中是作为诊断的排除标准。单用激素治疗的复发率为14.6%〜30%,而激素停药后复发率可高达34%［3］。大多数复发的患者可通过再次使用激素诱导缓解，有效率达95%〜97.1%［4］o众多研究表明，经诱导缓解后，小剂量激素维持治疗可降低复发率，维持治疗时间推荐「3年［1,3］o长期服用激素需警惕感染、肥胖、血糖升高、血压升高、骨质疏松、白内障等激素相关不良反应。鉴于IgG4-RD人群中老年患者居多，长期应用糖皮质激素的不良反应将更为突出，故在拟定治疗策略时，需注意在维持疾病稳定的前提下，尽量减少糖皮质激素用量及时间。如患者出现明显的激素不良反应、单用激素不能充分控制病情、疾病持续激素不能递减或疾病反复等情况，推荐联合使用免疫抑制剂和生物制剂等［1］。免疫抑制剂(immunosuppressiveagents,IMs)免疫抑制剂也称传统合成的改善病情抗风湿病药(conventionalsyntheticdiseasemodifyinganti-rheumaticdrugs,cDMARDs),包括吗替麦考酚酯、硫哇喋吟、甲氨蝶吟、来氟米特、环磷酰胺、环抱素、他克莫司、艾拉莫德、沙利度胺等。在IgG4-RD治疗过程中联合IMs治疗可提高疗效，IMs可于初始治疗时与激素联用，或在激素减量过程中合用，有助于激素减量。一项包含1169例患者的15项研究荟萃分析提出，接受激素联合IMs治疗的IgG4-RD患者的缓解率高于单用激素［OR=3.36,95%CI(1.44,7.83)］、单用IMs［OR=55.31,95%CI(13.73,222.73)］,激素联合IMs治疗与单独使用激素相比复发率较低［0R=0.39,95%CI(0.20,0.80)］,安全性也具有可比性［5］。.1吗替麦考酚酯(mycophenolatemofetil,MMF)MMF在肝脏迅速水解为具有活性的霉酚酸(MPA),选择性抑制次黄喋吟单核甘酸脱氢酶，阻断鸟喋吟核甘酸的从头合成，抑制主要依赖嘿吟从头合成途径增殖的淋巴细胞，对非淋巴组织器官毒性较小。有专家推荐MMF可在IgG4-RD累及肾脏、胰腺、胆管及硬脑膜等重要脏器时使用［1-2］o一项开放标签的前瞻性随机临床试验将新诊断为IgG4-RD的69例患者随机分为两组，第1组单用激素(0.6〜0.8mg-kg-1-d-1),第2组接受激素联合MMF(1〜1.5g-d-1),两组激素均逐渐减停，与单用GC相比，GC联合MMF组1年缓解率显著增加(76.47%vs51.42%),而复发率显著降低(H.76%vs34.29%)。因此,激素联合MMF治疗比单一激素治疗更有效，并且复发后再次激素联合MMF仍可能具有与初始治疗同样的效果［6］。.2硫嗖嘿吟(azathioprine,AZA)AZA通过谷胱甘肽转移酶转化为活性代谢产物6-疏基喋吟(6-MP)o6-MP是次黄喋吟和鸟喋吟类似物，干扰喋吟核甘酸的生物合成，从而抑制DNA和RNA的合成，抑制T淋巴细胞、B淋巴细胞增殖；并且可在CD+4T细胞内激活线粒体凋亡途径，导致活化T细胞凋亡,从而减轻炎症反应。尽管AZA可引起罕见的急性胰腺炎药物并发症,但国际经验偏向在肝胆胰受累的患者应用AZA［2］O一项荟萃分析纳入4504例自身免疫性胰腺炎(AIP)患者，其中346例使用AZA,使用AZA治疗的难治性IgG4-AIP患者无复发率为80.8%,接受AZA的患者复发风险的优势比为0.52(P=0.15),虽然无统计学意义，但提示AZA可能可以用于维持治疗，后续需要高质量随机对照临床试验(RCT)等证实［7］。但AZA治疗期间应密切监测可能发生的骨髓抑制和肝功能异常等不良反应，一旦发生立即停药。2.3甲氨蝶吟(methotrexate,MTX)MTX是叶酸还原酶抑制剂，通过高亲和力竞争性结合二氢叶酸还原酶，阻止二氢叶酸转化为四氢叶酸，干扰DNA的合成，抑制淋巴细胞增殖。MTX也抑制胸腺核甘酸合成酶，抑制胸腺喀咤脱氧核甘酸合成，干扰T淋巴细胞增殖活化，减少成纤维细胞因子的产生，并有下调炎症的作用。目前MTX常用于病情较轻的IgG4-RD患者，如淋巴结、泪腺、颌下腺等浅表器官受累，或用于重要器官受累诱导缓解后的降阶梯维持治疗相关研究报道甲氨蝶吟可诱导缓解治疗IgG4相关I型AIP,在初始及首疗程激素治疗后复发患者中使用都能达到临床和影像学的缓解，降低血清IgG4、浆母细胞及浆细胞水平［8］。MTX的主要不良反应有肝损伤、骨髓抑制、脱发、胃肠道反应、口腔黏膜糜烂等。2.4来氟米特(leflunomide,LEF)LEF是具有抗增殖活性的异嘎类衍生物，可逆性抑制二氢乳清酸脱氢酶，抑制嗜味核甘酸的从头合成途径，从而抑制淋巴细胞的增殖;有效抑制细胞免疫反应，并阻止炎性渗出，减轻炎症反应。我国的一项随机非盲对照临床试验对比评估LEF(20mg-d-1)联合激素和激素单药治疗IgG4-RD的有效性及安全性[9],纳入66例活动性IgG4-RD患者，随机分成两组，每组33例，联合治疗组和激素单药治疗组的疾病复发分别为6例(18.2%)和14例(42.4%,P=0.032)。联合治疗的复发率、复发时间、达到完全缓解时间、持续缓解时间均明显优于GCs单药组，累积激素量更小，初步证实LEF联合GCs治疗IgG4-RD的有效性及安全性。LEF的主要不良反应为腹泻、肝功能损伤、瘙痒、皮疹、高血压、白细胞下降、脱发等。2.5环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)CTX为烷化剂类抗肿瘤药，也是细胞毒性免疫抑制药物，属非特异性细胞周期药物，是目前应用的各种免疫抑制剂中作用最强的药物之一。CTX可抑制DNA的合成，抑制细胞免疫和体液免疫，使淋巴细胞数目下降和抗体产生减少。对于IgG4-RD的治疗，CTX多用于腹膜后纤维化、AIP、肺脏、肾脏或中枢神经系统等重要脏器受累的患者，主要不良反应包括骨髓抑制、出血性膀胱炎、性腺抑制、肝功能损伤等。我国的一项前瞻性队列研究纳入102例2gG4-RD患者[10],CTX联合激素治疗与单用激素比较，疾病缓解率分别为44/50(88.0%)和31/52(59.6%),1年累计复发率分别为12.0%和38.5%。2.6钙调磷酸酶抑制剂制alcineurininhibitor,CNI)2.6.1环抱素A(cyclosporinA,CsA)可与亲环抱素形成复合物，再与依赖钙/钙结合蛋白的钙调磷酸酶作用，抑制NF-AT的去磷酸化，使其不能进入核内，减少IL-2的产生，抑制效应T细胞激活及增殖。目前CsA用于IgG4-RD治疗仅有个案报道［11］。CsA的主要不良反应包括肝肾损伤、高血压、继发感染、多毛、齿龈增生等。6.2他克莫司(tacrolimus,FK506)他克莫司与CsA同属CNIo一项回顾性研究报道了他克莫司在5例复发性IgG4-RD患者中的有效性，治疗期间没有增加激素剂量［12］。Tian等［15］报道1例IgA肾病合并IgG4相关肾小管间质肾炎患者，接受激素、来氟米特联合他克莫司诱导缓解后，使用他克莫司长期维持治疗，暂停他克莫司后蛋白尿再次出现，在恢复他克莫司治疗后再次缓解，也初步证实他克莫司的疗效。7艾拉莫德(iguratimod)艾拉莫德可以抑制NF-kB的活性，进而抑制炎性细胞因子的生成，可抑制T细胞介导的细胞免疫，抑制B细胞产生免疫球蛋白和自身抗体，但不影响B细胞的激活和增殖。由于IgG4-RD患者的B淋巴细胞和浆母细胞比例显著增加，血清免疫球蛋白IgG和IgG4明显升高，为艾拉莫德治疗IgG4-RD提供理论依据。有研究显示艾拉莫德对于IgG4-RD有一定疗效，可改善临床症状，降低血清免疫球蛋白和IgG4水平［13］。2.8沙利度胺(thalidomide)沙利度胺促进mRNA降解，激活单核细胞和巨噬细胞，抑制肿瘤坏死因子-a(TNF-a)产生，稳定溶酶体膜，抑制中性粒细胞趋化，产生抗炎作用。Karim等［14］报道沙利度胺成功治疗皮肤受累的IgG4-RD患者，目前国内有一项激素联合沙利度胺治疗IgG4-RD的随机双盲对照研究正在招募患者。3生物制剂(biologies)生物制剂又称生物合成的bDMARDs,用于传统治疗失败、存在激素抵抗或不耐受、激素减量过程中复发、难治或重症患者的治疗。随着精准医学的发展，生物靶向治疗在IgG4-RD中的应用也正在被广泛研究，目前有应用前景的生物靶向治疗包括：B细胞清除治疗［抗CD20单抗、抗CD19单抗、B淋巴细胞活化因子(BAFF)抑制剂、Janus酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、硼替佐米］、靶向T淋巴细胞［阿巴西普、信号淋巴细胞激活分子家族成员7(SLAMF7)单克隆抗体、可诱导共刺激分子配体(IC0SL)抑制剂］、靶向细胞因子(IL